從黏膜免疫角度論IgA腎病中醫(yī)病因病機及治療進展

曾勤，徐建龍，梁瑩，余仁歡

(1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腎病科，北京 100091； 2.中國中醫(yī)科學院研究生院，北京 100007)

IgA腎病是一種以特異性免疫復合物——低糖基化IgA1聚合體沉積于腎小球系膜區(qū)為病理特征的原發(fā)性腎小球疾病，居全球原發(fā)性腎小球疾病首位，在我國占原發(fā)性腎小球疾病的45%～50%[1]。IgA腎病患者主要表現(xiàn)為血尿，或伴有不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，大部分患者預后良好，但仍有30%～40%的患者在起病后20～30年進展至終末期腎病，是導致終末期腎病的主要原因之一[2]。目前尚無IgA腎病的特異性治療方法，2021年腎臟疾病改善全球預后指南指出，IgA腎病仍以控制血壓和維持腎功能為目的進行管理，必要時可考慮使用糖皮質激素或免疫抑制劑治療[3]。此外，IgA腎病的病理機制亦未完全明確，可能與黏膜免疫相關。在中醫(yī)學，IgA腎病無特定中醫(yī)病名，多歸屬于“尿血”“水腫”“腰痛”“腎風”“虛勞”等范疇。多數(shù)學者認為，IgA腎病的核心病機為正虛邪實，但具體病因病機又可從虛實、風濕、伏邪、三焦/少陽不利等立論[4-6]。近年來，越來越多的學者將IgA腎病的中醫(yī)病因病機與現(xiàn)代醫(yī)學的黏膜免疫相聯(lián)系，為IgA腎病的中醫(yī)病因病機認識和臨床診療提供了新思路。現(xiàn)從黏膜免疫角度對IgA腎病的中醫(yī)病因病機及治療進展予以綜述。

1 IgA腎病的黏膜免疫機制

1.1黏膜感染 IgA腎病患者常伴有呼吸道、胃腸道及泌尿道黏膜感染癥狀，并常因上述黏膜感染誘發(fā)或加重腎病，導致反復的肉眼血尿。一項納入122例IgA腎病患者的研究顯示，91.8%的患者存在黏膜受累癥狀，其中慢性咽炎占62.3%，慢性腸炎占35.2%，慢性扁桃體炎占32.8%，大部分患者存在3種及以上黏膜受累癥狀[7]。另一項納入108例腎病患者的研究顯示，只有4.63%的患者無明顯黏膜感染癥狀，18%的女性有反復尿路感染癥狀[8]，提示黏膜感染在很大程度上參與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展，與IgA腎病發(fā)病機制的細胞分子學研究一致[9]。目前四重打擊學說致IgA腎病發(fā)病的觀點獲得學術界廣泛認可，四重打擊包括低糖基化IgA1的產(chǎn)生、抗低糖基化IgA1的免疫反應、IgA1相關的免疫復合物產(chǎn)生和沉積、免疫復合物介導組織損傷[9]，其中低糖基化IgA1通常是抗原刺激黏膜后由黏膜細胞產(chǎn)生[10]。各種病原微生物(細菌、病毒、弓形蟲等)是常見的黏膜抗原，其可侵襲任何部位的黏膜，如接觸呼吸道黏膜表面的病原微生物可被黏膜上皮細胞所攝取，通過抗原呈遞細胞及膜細胞將抗原轉運至T、B淋巴細胞，從而引發(fā)免疫應答，最終形成免疫復合物介導組織損傷[11]。

1.2黏膜免疫系統(tǒng)功能失調(diào) 黏膜免疫系統(tǒng)通過分泌分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，SIgA)等抗體維持黏膜穩(wěn)態(tài)，通過區(qū)分無害與有害抗原以決定免疫耐受還是免疫反應，黏膜免疫功能失調(diào)可表現(xiàn)為黏膜免疫耐受缺陷和黏膜免疫功能低下兩方面。臨床可見部分IgA腎病患者對消化道抗原耐受性降低，因食物過敏或食物不耐受導致血尿或蛋白尿反復發(fā)作和加重。研究發(fā)現(xiàn)，部分IgA腎病患者對谷蛋白和大豆蛋白存在高免疫應答反應，導致產(chǎn)生更多的IgA沉積物，提示腸道黏膜免疫耐受缺陷[12]。徐萬紋和陳星華[13]研究發(fā)現(xiàn)，反復尿路感染患者尿液SIgA水平較低，這可能與患者尿路感染后泌尿道黏膜不能增加SIgA的分泌有關。SIgA水平較低導致尿路感染反復發(fā)作，遷延不愈，提示泌尿道黏膜免疫功能低下。

IgA腎病患者黏膜免疫功能失調(diào)與遺傳基因易感性、黏膜共生菌群失調(diào)有關[14-16]。Kiryluk等[14]組織的多國多中心全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)并驗證了15個與IgA腎病有關的易感基因位點，這些易感基因位點涉及IgA腎病致病的關鍵環(huán)節(jié)(維持腸道黏膜屏障完整性、刺激黏膜產(chǎn)生IgA、核因子κB信號轉導、細胞內(nèi)病原體防御、補體激活等)。此外，共生菌的存在維持著黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，其可增加黏膜系統(tǒng)分泌SIgA，從而提高機體免疫力[14]。在缺乏腸道菌群刺激的情況下，腸內(nèi)免疫系統(tǒng)處于未完善、未成熟狀態(tài)[15]，腸道菌群可誘導腸黏膜相關淋巴組織發(fā)育，并與腸道菌群代謝產(chǎn)物一起對B淋巴細胞反應進行調(diào)節(jié)，若腸道菌群紊亂則導致腸黏膜通透性增加，最終加重腸黏膜免疫屏障的損害[16]。

2 從黏膜免疫角度論IgA腎病的中醫(yī)病因病機

2.1邪實致病，多從風與濕熱論 IgA腎病的復發(fā)與黏膜反復感染相關，與中醫(yī)風邪、濕熱為病的特征相一致，均遷延難愈，病勢纏綿。病原微生物感染導致呼吸道、胃腸道及泌尿道等黏膜炎癥，其中呼吸道炎癥多表現(xiàn)為反復咽干、咽痛、咽癢、咳嗽，泌尿道炎癥多表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，胃腸道炎癥多表現(xiàn)為腹瀉、便秘、大便不爽等，與中醫(yī)風邪、濕熱等病邪侵襲咽喉、肺、脾胃、腸及膀胱等所致癥狀一致。

2.1.1風邪致病 《諸病源候論·血病諸候》云：“風邪入于少陰，則尿血”[17]。風為百病之長，常兼夾寒、熱、濕、毒等致病，臨床IgA腎病以風邪夾濕或夾熱侵襲人體多見，由皮毛腠理或口鼻而入，侵及肺衛(wèi)、咽喉，竄經(jīng)絡而傷腎。循經(jīng)傳里，客于腎絡，迫于膀胱，故外感后常引發(fā)IgA腎病的急性期或發(fā)作期。黃賽花等[18]通過比較IgA腎病患者與健康對照組人群的血清學指標發(fā)現(xiàn)，外感風熱型IgA腎病患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及腫瘤壞死因子-α水平等升高最為顯著，故認為外感風熱毒邪與黏膜免疫功能紊亂關系最為密切。有學者認為，外風侵襲是IgA腎病發(fā)病的始動因素，風邪與濕邪相搏貫穿IgA腎病病變始終，風濕合邪，上則咽喉、肺衛(wèi)受感，下則累及脾胃、膀胱等病位[19]。王永鈞[20]提出“風濕致腎病”理論，善行數(shù)變的風邪與纏綿難愈的濕邪膠著，使IgA腎病患者病程遷延且不斷進展。劉童童等[4]從仝小林教授的臟腑風濕理論探討IgA腎病的中醫(yī)治療，認為外感風寒濕邪侵襲是IgA腎病發(fā)病的重要誘因，尤其急性發(fā)作期病機以邪實為主，風寒濕邪內(nèi)伏，久郁不出，故伏留于腎絡，每遇外感則發(fā)病，與現(xiàn)代醫(yī)學研究的慢性鼻咽炎、慢性結腸炎、反復尿路感染等黏膜慢性感染灶導致IgA腎病反復發(fā)病、較難治愈相似，故將這些黏膜慢性感染灶歸屬于中醫(yī)“伏邪”范疇。趙潔等[5]也認為，IgA腎病前驅期常有反復的黏膜感染癥狀，與伏邪致病一致，伏邪可由風邪兼夾其他邪氣潛伏所致，是邪伏于少陰，病發(fā)于少陽。

2.1.2濕熱致病 感染是引起IgA腎病加重和復發(fā)的主要原因，眾多中醫(yī)名家認為濕熱是導致IgA腎病發(fā)病、進展及復發(fā)的主要原因[21-22]，認為現(xiàn)代醫(yī)學中的感染與中醫(yī)學中的濕熱病機相同，只是中西醫(yī)的理論認識有所不同，并提出了“濕熱不除，蛋白難消”的觀點[23]。濕熱作為病邪，既可外感，亦可內(nèi)生，濕熱交蒸，彌漫三焦，臨床上焦?jié)駸岢１憩F(xiàn)為急慢性扁桃體炎、上呼吸道感染等，中焦?jié)駸岢１憩F(xiàn)為急慢性胃腸炎，下焦?jié)駸岢１憩F(xiàn)為尿路感染、婦科炎癥等，因此濕熱與感染是中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學對同一類疾病本質的不同表述。白雅雯等[24]在關于濕熱與IgA腎病黏膜免疫缺陷相關性的研究中發(fā)現(xiàn)，IgA腎病黏膜免疫缺陷與濕熱有重要關聯(lián)，濕熱可能是IgA腎病黏膜抗原的重要來源，通過一系列免疫應答過程，最終導致腎損害，運用清熱利濕法可治療IgA腎病，且效果良好，該研究認為清熱利濕法通過調(diào)節(jié)人體黏膜免疫系統(tǒng)治療IgA腎病。蔣春波等[25]以“SIgA”和“歸巢機制”為基點探討?zhàn)つっ庖吲c“腎虛膀胱熱”理論的相關性，認為“腎虛膀胱熱”從免疫角度可解讀為黏膜免疫功能下降，病原微生物入侵而致病，其中腎虛對應黏膜免疫功能下調(diào)，濕熱對應病原微生物。陳香美等[26]對1 016例IgA腎病患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，31.6%的患者兼夾濕熱證，可見濕熱是IgA腎病發(fā)病的重要因素之一。

2.2正虛致病，常因肺脾腎虧虛 《素問》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”[27]，正虛則易感外邪，現(xiàn)代醫(yī)學的遺傳基因易感性與此類似。遺傳基因與中醫(yī)學體質均受先天因素(遺傳因素)和后天因素(包括環(huán)境、飲食等)影響。IgA腎病患者常見的虛損體質類型有氣虛質、陰虛質和陽虛質[28]。中醫(yī)體質與黏膜炎癥類型相關，如氣虛質、陽虛質常見上呼吸道炎癥，陰虛質常見慢性胃炎[29]。與平和質患者相比，虛損體質患者肺、脾、腎等臟腑功能更低下[28]，如肺氣不足，則衛(wèi)外不固，易感風邪；脾氣不足，則運化不利，易傷飲食，變生濕熱；腎氣不充，則氣化不利，水濕內(nèi)停。陳柏君等[30]認為，肺主氣與黏膜免疫功能相關，黏膜免疫系統(tǒng)分泌的SIgA是肺主衛(wèi)氣的重要物質基礎之一。肺氣虛時黏膜免疫功能下降，且隨著肺氣虛程度的加重，免疫功能下降程度也隨之加重。此外，當脾胃虛弱時腸道菌群會出現(xiàn)紊亂，導致腸黏膜免疫功能受損。因此，將肺、脾等臟腑虧虛與黏膜免疫功能失調(diào)相關聯(lián)已成為目前研究的熱點。

3 從黏膜免疫角度論IgA腎病的中醫(yī)治療

IgA腎病患者黏膜損傷好發(fā)于上呼吸道黏膜和胃腸道黏膜，黏膜感染后常出現(xiàn)肉眼血尿，因此有學者將IgA腎病血尿稱為“感染同步性血尿”。針對IgA腎病伴有咽炎者，有學者推薦采用扁桃體摘除術治療，但臨床療效和遠期受益結論不一致[31]，因此2020年腎臟疾病改善全球預后指南臨床實踐指南并未推薦。究其原因可能為扁桃體摘除只解決了扁桃體炎癥，而咽部局部的慢性炎癥和黏膜功能失調(diào)并未完全解除。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病與炎性腸病的臨床過程和致病機制具有相關性，IgA腎病可能是活動性炎性腸病潛在的腎外表現(xiàn)[32]。接受回腸末端靶向釋放布地奈德治療IgA腎病患者的尿蛋白明顯減少，表明布地奈德可能成為治療IgA腎病的首個針對腸黏膜免疫的特異性藥物，目前布地奈德治療IgA腎病正處在臨床試驗Ⅱb期[33]。目前IgA腎病的治療面臨缺乏有效調(diào)節(jié)黏膜免疫的特異性藥物的難題，黏膜感染與黏膜免疫功能失調(diào)相互依存，可歸屬于中醫(yī)虛實夾雜之證，可以扶正祛邪作為IgA腎病的治療原則，并結合黏膜感染的好發(fā)病位，遵循中醫(yī)咽腎、脾腎相關理論，從咽論治、從脾胃論治IgA腎病，對控制黏膜感染、改善黏膜免疫功能大有裨益。

3.1從咽論治 《靈樞·經(jīng)脈》云：“腎足少陰之脈，……其直者，從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本……是主腎所生病者，口熱舌干，咽腫上氣，嗌干及痛”[34]。咽喉屬腎絡肺，為外邪出入之門戶，風邪常兼夾寒、濕、熱、毒之邪侵襲咽喉，循經(jīng)傳變至腎，導致腎臟功能失調(diào)。從咽論治是以切斷IgA腎病的傳變路徑為切入點。王宏安等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，從咽論治IgA腎病符合現(xiàn)代醫(yī)學黏膜免疫理論。

沈惠風等[36]自擬的牛蒲湯(牛蒡子、蒲公英、桔梗、甘草、仙鶴草、白茅根)具有解毒消腫、涼血止血之效，可有效治療IgA腎病熱結咽喉證。占永立等[37]自擬益氣清解方(生黃芪、白術、防風、金銀花、連翹、蛇莓、白花蛇舌草、茯苓、澤瀉、益母草、白茅根、穿山龍)從咽(肺)論治IgA腎病，形成了益肺固表、清熱解毒的治療思路。王新慧等[38]根據(jù)余仁歡教授提出的內(nèi)外同治的中醫(yī)綜合治療思路，將滋腎利咽法與咽部啄治法相結合，以益氣養(yǎng)陰利咽方(生黃芪、黃精、金銀花、蘇葉、蟬蛻等)益氣祛風解毒，以傳統(tǒng)中醫(yī)咽部啄治法控制或減少咽部炎癥，扶正祛邪，標本兼顧，咽腎同治。其中，益氣養(yǎng)陰利咽方能有效減輕咽部炎癥，調(diào)節(jié)外周血T、B淋巴細胞亞群水平，減少蛋白尿[39]。此外，臨床治療IgA腎病有效的中藥方劑還包括銀翹散、養(yǎng)陰清肺湯及其他自擬方等。綜上可知，從咽論治IgA腎病以疏風散邪、清熱解毒、養(yǎng)陰利咽等治法為主，療效顯著。

3.2從脾胃論治 脾胃與腎的關系自古便有論述，如《素問》曰：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也”“腎者，胃之關也，關門不利，故聚水而從其類也”[27]，脾胃與腎在生理上相互依存，病理上相互影響，從脾胃論治IgA腎病體現(xiàn)了“補后天以養(yǎng)先天”的思想。中醫(yī)學的脾胃功能涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學腸道的功能[40]，胃腸道黏膜異?？杀憩F(xiàn)為脾胃虛弱、肝脾不和、肝郁脾虛、脾虛兼濕熱等證，對癥治療以恢復脾胃功能可以增強胃腸道黏膜免疫功能，改善IgA腎病患者體質。

有學者認為，從脾胃論治IgA腎病可分為脾腎氣虛型和中焦?jié)駸嵝?，治療可選擇實脾飲以健脾溫陽、行氣利水和葛根芩連湯以清里疏表[41]。盧嫣等[42]的研究證實，黏膜方(柴胡、黃芩、知母、連翹、玄參等)有減少IgA腎病小鼠尿蛋白的作用。屈歡歡等[43]采用健脾祛濕和絡方(黃芪、粉防己、白術、茯苓、連翹等)治療IgA腎病脾虛兼濕熱證，結果顯示該方可健脾益氣、祛風和絡，有效減少蛋白尿。此外，臨床研究證實參苓白術散[44-45]、半夏瀉心湯[46]和痛瀉要方[47]等經(jīng)典名方可改善腸道菌群平衡，調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群狀態(tài)，從而完善腸黏膜免疫功能。綜上可知，從脾胃論治IgA腎病以健運脾胃、清熱除濕、行氣消痞等治法為主，是臨床眾多專家所認可的有效治療思路，這也提示從腸-腎-軸探討從脾胃論治IgA腎病起效機制的合理性和重要性。

4 小 結

黏膜感染和黏膜免疫功能失調(diào)是IgA腎病的誘發(fā)因素，但尚未形成針對誘發(fā)因素的特效療法。目前，中醫(yī)對IgA腎病黏膜免疫的認識尚淺，大多基于宏觀角度和感性層面，將黏膜感染對應風邪、濕熱致病，黏膜免疫功能失調(diào)對應肺脾腎虧虛，未來可以開展更多的基礎研究以提供具體物質(如SIgA)作為連接橋梁闡釋黏膜免疫與正虛邪實的關系。從咽論治、從脾胃論治對提高IgA腎病的臨床療效大有裨益，但未來應繼續(xù)提供其臨床運用的更多循證依據(jù)，深入研究其起效機制。