免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)：臨床表現(xiàn)與發(fā)生機(jī)制

[摘要]"免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過靶向調(diào)節(jié)激活患者自身T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，其在多種類型惡性腫瘤治療中效果顯著。然而，這種激活也可能失控，進(jìn)而使機(jī)體的正常組織和器官受到攻擊，引發(fā)不同程度的免疫相關(guān)疾病和/或其他并發(fā)癥，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)。本文探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與發(fā)生機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]"免疫相關(guān)不良事件；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；腫瘤；免疫治療

[中圖分類號(hào)]"R730.51""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.16.027

傳統(tǒng)腫瘤治療方法包括外科手術(shù)切除、化學(xué)治療和放射治療等。上述治療方法雖可在一定程度上控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與擴(kuò)散，但也存在不足。如化學(xué)治療和放射治療可對(duì)健康組織和細(xì)胞造成損傷；手術(shù)若無(wú)法完全切除腫瘤組織，則有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。免疫系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境之間存在復(fù)雜的相互影響。腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，被稱作免疫逃逸機(jī)制。免疫治療是以調(diào)動(dòng)或改善免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)來(lái)識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的治療手段。近年來(lái)，免疫治療已成為一種重要的惡性腫瘤治療模式，其中最重要的免疫治療發(fā)展方向之一即免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）。ICI并非靶向腫瘤細(xì)胞，而是靶向T細(xì)胞相關(guān)因子以激活T細(xì)胞，進(jìn)而識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，臨床應(yīng)用效果優(yōu)異[1]。

ICI包括程序性死亡受體1（programmed"death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed"death-"ligand"1，PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic"T"lymphocyte-associated"antigen-4，CTLA-4）抑制劑，其通過阻斷腫瘤細(xì)胞利用某些分子信號(hào)逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視策略增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的自我防御能力，最終達(dá)到治療腫瘤的目的[2-4]。ICI已成為高風(fēng)險(xiǎn)、晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的一線治療選擇[5]。對(duì)某些高表達(dá)PD-L1的非小細(xì)胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制劑已成為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇[6]。

ICI可過度激活免疫反應(yīng)攻擊正常組織，使患者出現(xiàn)一系列與自身免疫性疾病相似的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和治療效果的免疫相關(guān)不良事件（immune-related"adverse"event，irAE）。irAE可表現(xiàn)為輕微癥狀（如皮疹、輕度胃腸道癥狀）和嚴(yán)重病變（如間質(zhì)性肺炎、肝炎、心肌炎、嚴(yán)重結(jié)腸炎）。irAE的發(fā)生時(shí)間各不相同，從開始使用ICI的幾周至數(shù)月，甚至發(fā)生在治療完成后。預(yù)防和管理irAE的關(guān)鍵在于早期識(shí)別和干預(yù)。

1""ICI相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

1.1""皮膚

皮膚毒性反應(yīng)是最常見的ICI相關(guān)不良反應(yīng)。超過1/3的患者接受ICI治療后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)。該不良反應(yīng)可出現(xiàn)在機(jī)體任何部位，主要表現(xiàn)為丘疹性斑塊伴瘙癢、蕁麻疹樣反應(yīng)等，多數(shù)患者的癥狀表現(xiàn)為輕中度；其他皮膚不良反應(yīng)包括白癜風(fēng)樣病變、自身免疫性皮膚病、肉芽腫和口腔黏膜變化等[7-8]。聯(lián)合使用CTLA-4和PD-1抑制劑可導(dǎo)致更頻繁、更嚴(yán)重的皮膚irAE[9]。盡管大多數(shù)皮膚irAE是自限性的，但重度患者可能出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥，危及生命[10]。

1.2""胃腸道

胃腸道不良反應(yīng)是第2大常見ICI相關(guān)不良反應(yīng)類型。20%～30%的患者在ICI治療后出現(xiàn)腹瀉，不超過5%的患者發(fā)展為結(jié)腸炎[11]。CTLA-4抑制劑相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生率顯著高于PD-1/PD-L1抑制劑[12]。胃腸道不良反應(yīng)的臨床癥狀包括腹瀉、腹痛、便血、發(fā)熱、嘔吐、惡心和食欲不振等，嚴(yán)重者可并發(fā)腸穿孔[13-14]。胃腸道irAE可顯著影響患者生活質(zhì)量，且患者病情惡化速度非?？?，需及時(shí)干預(yù)。

1.3""肺部

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（immune"checkpoint"inhibitor-related"pneumonitis，CIP）表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、胸悶、發(fā)熱等，部分患者可無(wú)明顯癥狀[15]。CIP的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，常見磨玻璃影、隱源性機(jī)化性肺炎和間質(zhì)性肺炎等[16]。診斷CIP時(shí)需排除感染、腫瘤復(fù)發(fā)等可能性，其管理通常包括暫停ICI治療和使用類固醇?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)CIP長(zhǎng)期預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，未來(lái)需加強(qiáng)該方面的探索。

1.4""肝臟

肝臟相關(guān)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝酶水平升高，患者可能出現(xiàn)疲乏、腹痛、惡心等癥狀，嚴(yán)重者可能發(fā)展為肝衰竭[17]。肝臟相關(guān)不良反應(yīng)的影像學(xué)檢查可見肝臟輕微腫大、門靜脈周圍水腫和淋巴結(jié)腫大[18]。盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)肝臟irAE的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征進(jìn)行詳細(xì)描述，但其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。此外，關(guān)于肝臟irAE的管理策略，文獻(xiàn)推薦的治療方案存在一定差異，需進(jìn)一步優(yōu)化。

1.5""內(nèi)分泌系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE可影響甲狀腺、垂體、胰腺和腎上腺等器官，導(dǎo)致甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體炎和糖尿病等內(nèi)分泌疾病[19]。

1.6""神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)irAE罕見但多樣，可對(duì)中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)造成影響，臨床表現(xiàn)包括但不限于周圍神經(jīng)病變、肌無(wú)力、肌炎、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、吉蘭-巴雷綜合征、自主神經(jīng)病變等，癥狀可能從麻木、肌無(wú)力到行為改變和癲癇發(fā)作等[20-21]。

1.7""心血管系統(tǒng)

心血管系統(tǒng)irAE較罕見，但常較為嚴(yán)重甚至致命，因?yàn)檫@些不良事件在臨床上可無(wú)預(yù)警出現(xiàn)，包括心肌炎、心包炎、心力衰竭和血栓栓塞等[22-23]。當(dāng)發(fā)生心血管系統(tǒng)irAE時(shí)需緊急干預(yù)，包括具體的心血管治療、停用ICI及高劑量類固醇管理。

2""ICI相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，既能啟動(dòng)免疫反應(yīng)抵御感染和腫瘤，又能通過“免疫檢查點(diǎn)”避免過度激活。免疫檢查點(diǎn)是一種抑制性信號(hào)通路，通過限制免疫細(xì)胞維持自我耐受及避免自身免疫反應(yīng)，但一些腫瘤細(xì)胞卻利用這些檢查點(diǎn)信號(hào)逃避免疫監(jiān)視和攻擊。ICI通過阻斷抑制性信號(hào)恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，但也可能打破免疫穩(wěn)態(tài)，影響免疫治療應(yīng)答及導(dǎo)致irAE發(fā)生。

2.1""T細(xì)胞異常活化

T細(xì)胞的激活需要額外的共刺激信號(hào)，由T細(xì)胞表面的CD28與抗原呈遞細(xì)胞上的B7分子（CD80和CD86）結(jié)合而激發(fā)。CTLA-4與免疫應(yīng)答中的共刺激分子CD28爭(zhēng)奪B7配體（CD80和CD86），抑制T細(xì)胞的活化和增殖[24]。PD-1及其配體PD-L1是CD28和B7家族成員，其在T細(xì)胞周圍組織反應(yīng)階段起作用。當(dāng)T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面或其他細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合時(shí)，可抑制T細(xì)胞活化和增殖，避免過度免疫應(yīng)答和自身免疫病的發(fā)生[25-26]。ICI通過阻斷CTLA-4、PD-1或PD-L1，去除這一“剎車機(jī)制”，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)[27]。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑通過阻斷抑制T細(xì)胞活性相關(guān)信號(hào)通路顯著增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的能力，但這種增強(qiáng)有可能超出控制，不局限于腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)而泛化到全身，使免疫耐受失衡，導(dǎo)致類似自身免疫反應(yīng)的不良反應(yīng)。

T細(xì)胞異常活化是ICI治療irAE發(fā)生的核心驅(qū)動(dòng)因素。T細(xì)胞有不同亞型，包括輔助性T細(xì)胞（helper"T"cell，Th細(xì)胞）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）等。在健康免疫系統(tǒng)中，這些T細(xì)胞亞型之間保持平衡，從而確保有效的防御機(jī)制，且防止過激反應(yīng)對(duì)宿主組織的損傷。Th17是一種可分泌細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17的促炎性T細(xì)胞，IL-17可增強(qiáng)免疫反應(yīng)，對(duì)抗病原體和腫瘤細(xì)胞[28]。Treg細(xì)胞通過接觸抑制、產(chǎn)生抑制類細(xì)胞因子抑制其他免疫細(xì)胞的活性，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抑制環(huán)境。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)Ikaros家族蛋白可介導(dǎo)Th17細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化[29]。但該機(jī)制僅在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中被證實(shí)，是否適用于irAE仍需驗(yàn)證。ICI可通過抑制Treg細(xì)胞功能強(qiáng)化Th17細(xì)胞活化，打破免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致自身免疫攻擊，但二者的因果關(guān)系尚未明確[30]。

2.2""細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類小分子蛋白，其通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)，如腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、IL-6、和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）[31]。在ICI治療中，T細(xì)胞活化并釋放大量細(xì)胞因子用于細(xì)胞通訊，使其他免疫細(xì)胞進(jìn)入激活狀態(tài)。大量TNF-α、IL-6、IFN-γ和其他細(xì)胞因子被迅速釋放到血液中，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，甚至引起細(xì)胞因子風(fēng)暴[32]。IL-6在細(xì)胞因子風(fēng)暴中起核心作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增加血管通透性；TNF-α則誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化和組織損傷[33]。IFN-γ通過激活巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子，形成正反饋循環(huán)，加劇炎癥反應(yīng)[34]。巨噬細(xì)胞通過釋放IL-1β和IL-6等細(xì)胞因子，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)[35]。這種過度免疫反應(yīng)可導(dǎo)致血管通透性增加、組織水腫和多器官損傷[36]。細(xì)胞因子風(fēng)暴還可通過正反饋循環(huán)持續(xù)激活更多的免疫細(xì)胞，破壞免疫耐受，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的攻擊進(jìn)一步加劇[37]。但目前研究通常聚焦于單一細(xì)胞因子的作用，忽略了細(xì)胞因子之間的相互作用和協(xié)同效應(yīng)。

2.3""腸道菌群

腸道菌群的平衡狀態(tài)對(duì)維持宿主免疫穩(wěn)態(tài)和免疫耐受有重要作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群組成可影響ICI療效和irAE進(jìn)展，菌群失調(diào)則與irAE風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[38]。

腸道微生物代謝產(chǎn)物是介導(dǎo)菌群免疫的核心媒介，短鏈脂肪酸（short"chain"fatty"acid，SCFA）如丁酸、乙酸和丙酸等不僅為腸上皮細(xì)胞提供能量、促進(jìn)黏膜修復(fù)，還影響全身免疫應(yīng)答[38-39]。Zhang等[39]在非小細(xì)胞肺癌患者中觀察到SCFA水平與外周血Treg細(xì)胞呈正相關(guān)，靶向調(diào)節(jié)腸道菌群已被視為增強(qiáng)ICI療效、減少irAE發(fā)生的潛在策略。Liu等[40]研究證實(shí)在肺癌患者治療中，補(bǔ)充益生菌或糞便微生物移植可幫助重塑腸道菌群代謝譜，降低irAE的發(fā)生率。

3""總結(jié)與展望

irAE作為免疫療法的常見伴隨現(xiàn)象，其復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)和潛在的危害備受學(xué)者關(guān)注。深入了解irAE的臨床表現(xiàn)、探索irAE的分子機(jī)制、揭示新的生物標(biāo)志物、幫助預(yù)測(cè)和早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者具有重要意義。未來(lái)研究需關(guān)注新型免疫治療藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)及不同藥物聯(lián)合治療時(shí)irAE的特點(diǎn)及應(yīng)對(duì)策略，制定更加精準(zhǔn)的治療方案和免疫調(diào)節(jié)策略，這將有助于降低irAE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，優(yōu)化患者的治療體驗(yàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–09）

（修回日期：2025–04–23）