布地奈德防治支氣管肺發(fā)育不良的研究進(jìn)展

[摘要]"支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary"dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒的主要并發(fā)癥，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期預(yù)后和死亡率。早產(chǎn)兒BPD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一是肺部炎癥和氧化應(yīng)激的增加。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、減輕肺水腫和支氣管痙攣等作用，廣泛用于BPD治療。與全身性應(yīng)用皮質(zhì)類固醇相比，氣道給予糖皮質(zhì)激素可使藥物直接進(jìn)入肺部，形成局部靶向治療，減少全身不良反應(yīng)。布地奈德是目前應(yīng)用最廣泛的氣道給藥糖皮質(zhì)激素。本文綜述布地奈德防治BPD的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"霧化吸入；布地奈德；支氣管肺發(fā)育不良；早產(chǎn)兒；氣管內(nèi)滴注

[中圖分類號(hào)]"R977.1；R722；R563""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.16.026

支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary"dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒慢性肺部疾病的主要病因。隨著早產(chǎn)兒救治技術(shù)和護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步及機(jī)械通氣和肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary"surfactant，PS）的廣泛應(yīng)用，早產(chǎn)兒存活率顯著提高。存活早產(chǎn)兒的出生體質(zhì)量和胎齡越來越小，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率也在不斷上升[1]。產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素和氣管內(nèi)滴注PS可改變BPD表現(xiàn)形式，進(jìn)而影響晚期早產(chǎn)兒肺氣腫、纖維化疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐苑闻葑儽?、肺血管調(diào)節(jié)障礙伴功能障礙為特征的疾病，主要影響胎齡lt;28周的早產(chǎn)兒[2-3]。多種因素導(dǎo)致胎齡lt;28周的早產(chǎn)兒呼吸不穩(wěn)定，早期需要氧氣和呼吸機(jī)支持，還可能出現(xiàn)繼發(fā)性PS缺乏、低氧血癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺部感染和/或肺損傷等情況，這些變化可導(dǎo)致早產(chǎn)兒成年后氣流阻塞，成為慢性阻塞性肺疾病的早期起源之一[4-5]。

越來越多的證據(jù)表明肺部炎癥是BPD發(fā)病機(jī)制的核心[6]。在胎齡lt;28周的早產(chǎn)兒中，出生后使用全身糖皮質(zhì)激素（氫化可的松、地塞米松等）可減輕肺部炎癥和氣道水腫，減少肺纖維化，進(jìn)而達(dá)到治療BPD的目的。然而，由于擔(dān)心對(duì)早產(chǎn)兒后期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響及用藥后出現(xiàn)高血糖、高血壓、肥厚性心肌病、生長遲緩、胃腸道出血等不良后果，靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的時(shí)機(jī)和劑量仍存在爭(zhēng)議[7-8]。氣道直接給予糖皮質(zhì)激素可改善肺部炎癥，同時(shí)避免全身性不良反應(yīng)。研究報(bào)道氣道局部使用糖皮質(zhì)激素可降低BPD發(fā)生率，特別是早產(chǎn)兒出生早期PS聯(lián)合布地奈德氣管內(nèi)滴注，療效更為明顯。

1""霧化吸入布地奈德預(yù)防BPD

布地奈德是目前應(yīng)用最為廣泛的吸入型糖皮質(zhì)激素，可直達(dá)支氣管與肺泡。布地奈德可促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10的分泌，減少炎癥介質(zhì)IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）等的合成和分泌，緩解氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，發(fā)揮快速抗炎作用；通過調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)早產(chǎn)兒免疫平衡，促進(jìn)肺泡發(fā)育和功能改善，松弛支氣管平滑肌，改善通氣。據(jù)報(bào)道，英國22%的新生兒重癥監(jiān)護(hù)室考慮使用吸入性皮質(zhì)類固醇治療不斷發(fā)展的BPD，這一比例與國際趨勢(shì)相比偏低；在美國，高達(dá)80%的早產(chǎn)兒使用吸入性皮質(zhì)類固醇；德國46%的新生兒科醫(yī)生會(huì)開具吸入性皮質(zhì)類固醇治療BPD[9-11]。

1.1""早期霧化吸入布地奈德

一項(xiàng)Meta分析顯示，早期（出生后lt;2周）吸入布地奈德液可顯著降低極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)[12]。一項(xiàng)針對(duì)早期（出生后24h內(nèi)）吸入性布地奈德的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共招募9個(gè)國家40個(gè)試驗(yàn)中心的863例BPD早產(chǎn)兒，與安慰劑相比，早期吸入布地奈德可顯著降低糾正胎齡36周時(shí)的BPD發(fā)生率。但令人意外的是，在糾正月齡18～22個(gè)月時(shí)，布地奈德治療早產(chǎn)兒的高死亡率被證實(shí)。在這些高危早產(chǎn)兒中，神經(jīng)發(fā)育障礙（包括認(rèn)知遲緩、腦癱、聽力障礙和失明）的發(fā)生率并無顯著差異[13-14]。分析認(rèn)為極早產(chǎn)兒早期吸入布地奈德的BPD發(fā)生率低于安慰劑組，但這一優(yōu)勢(shì)可能是以死亡率增加為代價(jià)而獲得的。李盼盼等[15]開展的關(guān)于出生3d內(nèi)早產(chǎn)兒早期霧化隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，早期霧化吸入布地奈德可降低早產(chǎn)兒BPD和中重度BPD的發(fā)病率，且無近期不良反應(yīng)，不影響死亡率。

早期應(yīng)用布地奈德防治早產(chǎn)兒BPD的優(yōu)勢(shì)：可在肺部炎癥反應(yīng)的起始階段進(jìn)行積極干預(yù)，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低炎癥對(duì)肺組織的損傷，為肺組織的正常發(fā)育創(chuàng)造有利條件，改善肺功能，降低BPD的發(fā)生率，減輕BPD的嚴(yán)重程度。

1.2""晚期霧化吸入布地奈德

黃智峰等[16]開展的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，出生后早期霧化吸入布地奈德可降低高危早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率，縮短用氧時(shí)間，晚期霧化吸入則效果不佳。另一項(xiàng)布地奈德霧化吸入研究證實(shí)早期應(yīng)用效果明顯；晚期吸入布地奈德治療BPD，由于肺部經(jīng)受較長時(shí)間的炎癥損傷，肺泡和肺微血管的結(jié)構(gòu)和功能在一定程度上遭到破壞，此時(shí)給予布地奈德雖可在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)，但已受損的肺組織難以完全恢復(fù)正常，肺部發(fā)育也受到不可逆影響，治療效果明顯降低[17]。

2""布地奈德聯(lián)合PS氣管內(nèi)給藥

布地奈德除具有抗炎作用外，還被證明可增加表面活性物質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄和PS合成。越來越多的證據(jù)表明使用PS作為介質(zhì)，將布地奈德直接輸送到氣道對(duì)預(yù)防BPD可產(chǎn)生積極影響。

在265例接受氣管插管連接呼吸機(jī)治療的極低出生體質(zhì)量患兒中，給予氣管內(nèi)滴注藥物治療，干預(yù)組（布地奈德+PS）比對(duì)照組（PS）的BPD風(fēng)險(xiǎn)降低43%，BPD或死亡的綜合結(jié)果也有所降低[18]。在出生后4h內(nèi)需接受機(jī)械通氣的新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal"respiratory"distress"syndrome，NRDS）患兒中，每8h氣管內(nèi)給予布地奈德+PS混合液，直到吸入氧濃度降至0.4以下或拔管，與單獨(dú)應(yīng)用PS相比，BPD發(fā)生率降低[19]。

Dolma等[20]對(duì)胎齡lt;28周的極早產(chǎn)兒開展回顧性研究，納入出生3d內(nèi)因NRDS接受PS治療的嬰兒，對(duì)照組為前6年出生僅接受PS治療的嬰兒，干預(yù)組為后5年出生的嬰兒，接受布地奈德+PS氣管內(nèi)滴注治療，主要結(jié)局為根據(jù)Jensen等[21]2019年定義的2級(jí)或3級(jí)BPD，或在36周修正胎齡前死亡的復(fù)合結(jié)局。上述研究結(jié)果提示布地奈德+PS氣管內(nèi)滴注可降低體質(zhì)量≥750g嬰兒的BPD或死亡率；然而，在出生體質(zhì)量lt;750g的嬰兒亞組中，主要和次要結(jié)局在兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，部分因素可能會(huì)影響研究結(jié)果。首先，使用的PS為貝拉康坦，而非豬肺磷脂注射液。與豬源性PS相比，牛源性PS可能與早產(chǎn)兒更差預(yù)后相關(guān)。但這種影響并不能完全歸因于PS類型。

布地奈德氣管內(nèi)滴注的優(yōu)點(diǎn)是劑量易控制，PS作為載體，可在降低肺泡表面張力的同時(shí)形成表面張力梯度，促進(jìn)布地奈德更迅速且廣泛、均勻地到達(dá)氣管末端甚至外周肺泡表面。同時(shí)，PS可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的溶解度并促進(jìn)其吸收，糖皮質(zhì)激素還可促進(jìn)PS合成及表面活性蛋白SP-A和SP-B的基因轉(zhuǎn)錄，因而療效更佳；但其缺點(diǎn)是需要?dú)夤懿骞?，?duì)氣道黏膜造成損傷，破壞氣道防御屏障，使病原菌更易侵入呼吸道，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[22-24]。霧化吸入布地奈德的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，可連續(xù)多日反復(fù)使用；但因藥物顆粒大小不均勻、早產(chǎn)兒呼吸周期短和潮氣量小的特點(diǎn)，吸入劑量不易控制，導(dǎo)致霧化吸入布地奈德后藥物沉積于肺部。

3""布地奈德聯(lián)合其他用藥及醫(yī)院的醫(yī)療護(hù)理水平

布地奈德聯(lián)合咖啡因、維生素A/D、阿奇霉素、氣管擴(kuò)張劑和全身糖皮質(zhì)激素（嚴(yán)重BPD時(shí)短期使用）等藥物及限制液量、保證熱卡等可用于早產(chǎn)兒BPD的預(yù)防和治療，在增強(qiáng)療效的同時(shí)，減少不良反應(yīng)[25-28]。此外，不同醫(yī)院的醫(yī)療護(hù)理水平不同，擁有先進(jìn)醫(yī)療設(shè)備（早產(chǎn)兒專用呼吸機(jī)、肺部超聲）、經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)，可更準(zhǔn)確地評(píng)估、監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒的病情變化，并實(shí)施準(zhǔn)確、有效的治療[29-30]。專業(yè)并有責(zé)任心的優(yōu)秀護(hù)理人員可給予早產(chǎn)兒充分的關(guān)愛和照顧，通過密切觀察早產(chǎn)兒的生命體征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況，并協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行治療，促進(jìn)患兒早期康復(fù)[31-33]。經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生可綜合考慮各種因素，權(quán)衡利弊，根據(jù)早產(chǎn)兒的個(gè)體差異制定個(gè)體化治療方案，選擇最合適的布地奈德治療方法和時(shí)機(jī)，醫(yī)護(hù)合作良好有助于患兒早期恢復(fù)[34-36]。

4""未來挑戰(zhàn)

早期布地奈德氣道內(nèi)給藥（氣道內(nèi)滴注和霧化吸入）對(duì)存在BPD極高風(fēng)險(xiǎn)的重癥NRDS早產(chǎn)兒預(yù)防BPD效果明確，但安全問題及不良反應(yīng)報(bào)告卻十分有限。人們對(duì)布地奈德氣道內(nèi)滴注后聯(lián)合后續(xù)霧化吸入的可行性、效果及不良反應(yīng)，對(duì)不同給藥方法的具體適用情況及早期給藥的具體時(shí)間范圍尚未達(dá)成共識(shí)。此外，新生兒布地奈德氣道內(nèi)治療研究還存在一些挑戰(zhàn)，包括布地奈德的輸送和外周呼吸道沉積的不確定性，吸入范圍內(nèi)的顆粒數(shù)量、輸送技術(shù)等影響藥物輸送和沉積，布地奈德聯(lián)用PS劑量、給藥次數(shù)及微創(chuàng)滴注技術(shù)與氣管插管滴注后拔管的效果比較等。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] JOBE"A"H，"BANCALARI"E."An"all-inclusive"perspective"on"bronchopulmonary"dysplasia[J]."J"Pediatr，"2021，"234："257–259.

[2] MCGOLDRICK"E，"STEWART"F，"PARKER"R，"et"al."Antenatal"corticosteroids"for"accelerating"fetal"lung"maturation"for"women"at"risk"of"preterm"birth[J]."Cochrane"Database"Syst"Rev，"2020，"12（12）："CD004454.

[3] POLIN"R"A，"CARLO"W"A，"Committee"on"Fetus"and"Newborn."Surfactant"replacement"therapy"for"preterm"and"term"neonates"with"respiratory"distress[J]."Pediatrics，"2014，"133（1）："156–163.

[4] BANCALARI"E"H，"JOBE"A"H."The"respiratory"course"of"extremely"preterm"infants："A"dilemma"for"diagnosis"and"terminology[J]."J"Pediatr，"2012，"161（4）："585–588.

[5] MARTINEZ"F"D."Early-life"origins"of"chronic"obstructive"pulmonary"disease[J]."N"Engl"J"Med，"2016，"375（9）："871–878.

[6] PIERCE"M"R，"BANCALARI"E."The"role"of"inflammation"in"the"pathogenesis"of"bronchopulmonary"dysplasia[J]."Pediatr"Pulmonol，"1995，"19（6）："371–378.

[7] DOYLE"L"W，"EHRENKRANZ"R"A，"HALLIDAY"H"L."Late"（gt;7days）"postnatal"corticosteroids"for"chronic"lung"disease"in"preterm"infants[J]."Cochrane"Database"Syst"Rev，"2014（5）："CD001145.

[8] DOYLE"L"W，"EHRENKRANZ"R"A，"HALLIDAY"H"L."Early"（lt;8days）"postnatal"corticosteroids"for"preventing"chronic"lung"disease"in"preterm"infants[J]."Cochrane"Database"Syst"Rev，"2014（5）："CD001146.

[9] JOB"S，"CLARKE"P."Current"UK"practices"in"steroid"treatment"of"chronic"lung"disease[J]."Arch"Dis"Child"Fetal"Neonatal"Ed，"2015，"100（4）："F371.

[10] PORTER"K"B，"GARNER"S"S."Survey"of"the"use"of"corticosteroids"among"neonatal"intensive"care"units"for"the"prevention"or"treatment"of"bronchopulmonary"dysplasia[J].""J"Pediatr"Pharmacol"Ther，"2005，"10（2）："90–99.

[11] MAAS"C，"POETS"C"F，"BASSLER"D."Survey"of"practices"regarding"utilization"of"inhaled"steroids"in"223"German"neonatal"units[J]."Neonatology，"2010，"98（4）："404–408.

[12] SHAH"V"S，"OHLSSON"A，"HALLIDAY"H"L，"et"al."Early"administration"of"inhaled"corticosteroids"for"preventing"chronic"lung"disease"in"very"low"birth"weight"preterm"neonates[J]."Cochrane"Database"Syst"Rev，"2017，"1（1）："CD001969.

[13] BASSLER"D，"SHINWELL"E"S，"HALLMAN"M，"et"al."Long-term"effects"of"inhaled"budesonide"for"broncho-"pulmonary"dysplasia[J]."N"Engl"J"Med，"2018，"378（2）："148–157.

[14] BASSLER"D，"PLAVKA"R，"SHINWELL"E"S，"et"al."Early"inhaled"budesonide"for"the"prevention"of"broncho-"pulmonary"dysplasia[J]."N"Engl"J"Med，"2015，"373（16）："1497–1506.

[15] 李盼盼，"趙武，"席康明，"等."早期霧化吸入布地奈德混懸液預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的療效和安全性分析[J]."蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，"2021，"46（6）："755–760.

[16] 黃智峰，"李歡，"黃鵬，"等."早期霧化吸入布地奈德預(yù)防極低出生體質(zhì)量?jī)褐夤芊伟l(fā)育不良[J]."中華實(shí)用兒科臨床雜志，"2018，"33（2）："117–119.

[17] 董夢(mèng)園."霧化吸入布地奈德預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床研究[D]."鄭州："鄭州大學(xué)，"2022.

[18] YEH"T"F，"CHEN"C"M，"WU"S"Y，"et"al."Intratracheal"administration"of"budesonide/surfactant"to"prevent"broncho-"pulmonary"dysplasia[J]."Am"J"Respir"Crit"Care"Med，"2016，"193（1）："86–95.

[19] YEH"T"F，"LIN"H"C，"CHANG"C"H，"et"al."Early"intratracheal"instillation"of"budesonide"using"surfactant"as"a"vehicle"to"prevent"chronic"lung"disease"in"preterm"infants："A"pilot"study[J]."Pediatrics，"2008，"121（5）："e1310–e1318.

[20] DOLMA"K，"ZAYEK"M，"GURUNG"A，"et"al."Intratracheal"instillation"of"budesonide-surfactant"for"prevention"of"bronchopulmonary"dysplasia"in"extremely"premature"infants[J]."Am"J"Perinatol，"2024，"41（S1）："e3065–e3073.

[21] JENSEN"E"A，"DYSART"K，"GANTZ"M"G，"et"al."The"diagnosis"of"bronchopulmonary"dysplasia"in"very"preterm"infants."An"evidence-based"approach[J]."Am"J"Respir"Crit"Care"Med，"2019，"200（6）："751–759.

[22] HIDALGO"A，"SALOMONE"F，"FRESNO"N，"et"al."Efficient"interfacially"driven"vehiculization"of"corticosteroids"by"pulmonary"surfactant[J]."Langmuir，"2017，"33（32）："7929–7939.

[23] WIEDMANN"T"S，"BHATIA"R，"WATTENBERG"L"W."Drug"solubilization"in"lung"surfactant[J]."J"Control"Release，"2000，"65（1-2）："43–47.

[24] YU"Z"W，"ZHANG"J"H."Effect"of"inhaled"budesonide"on"surfactant"protein"expression"in"asthmatic"mice[J]."Allergy"Asthma"Proc，"2008，"29（5）："486–492.

[25] 吉唯奇，"王艷艷，"張世芳."霧化吸入布地奈德聯(lián)合地塞米松靜脈注射治療早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的療效觀察[J]."實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，"2024，"28（14）："101–104.

[26] 黃荷，"付道勇，"溫雪風(fēng)，"等."維生素D聯(lián)合布地奈德預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良效果及對(duì)肺功能的影響[J]."中國當(dāng)代醫(yī)藥，"2024，"31（10）："88–91.