T細胞與PD-L1在晚期非小細胞肺癌中的作用

[摘要]"目的"探究調(diào)節(jié)性T細胞和外泌體程序性死亡受體配體1（programmed"death-ligand"1，PD-L1）在晚期非小細胞肺癌（non-small"cell"lung"carcinoma，NSCLC）免疫治療中的作用。方法"選取2022年3月至2024年6月于中國人民武裝警察部隊海警總隊醫(yī)院就診的60例晚期NSCLC患者納入肺癌組，其中鱗癌患者30例，非鱗癌患者30例，選取同時間段的健康體檢者60例作為對照組。鱗癌組患者采用信迪利單抗+紫杉醇+順鉑治療，非鱗癌組患者采用信迪利單抗+培美曲塞+卡鉑治療，評估兩組患者的療效和血液指標結(jié)果。結(jié)果"肺癌組患者的紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白細胞計數(shù)、血小板、CD3+"、CD4+、CD4/CD8和PD-L1均顯著低于對照組（Plt;0.05）。鱗癌組患者的緩解率顯著高于非鱗癌組（Plt;0.05）。治療后，鱗癌組患者的白細胞計數(shù)、CD8+、外泌體PD-L1均顯著低于非鱗癌組，紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板、CD3+、CD4+、CD4/CD8均顯著高于非鱗癌組（Plt;0.05）。結(jié)論"肺癌不同亞型之間的免疫應答存在差異，應根據(jù)病理類型制定有針對性的治療方案。

[關鍵詞]"調(diào)節(jié)性T細胞；程序性死亡受體配體1；非小細胞肺癌

[中圖分類號]"R446.63""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.16.006

The"role"of"T"cells"and"PD-L1"in"advanced"non-small"cell"lung"carcinoma

ZHANG"Nan1，"WANG"Qingxin2，"ZHANG"Qin3

1.Department"of"Oncology，"China"Coast"Guard"Hospital"of"the"People’s"Armed"Police"Force，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China;""2.Department"of"Orthopedics，"China"Coast"Guard"Hospital"of"the"People’s"Armed"Police"Force，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China;"3.Department"of"Oncology，"Jiaxing"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"role"of"regulatory"T"cells"and"exosome"programmed"death-ligand"1"（PD-L1）"in"the"immunotherapy"of"advanced"non-small"cell"lung"carcinoma"（NSCLC）."Methods"Sixty"patients"with"advanced"NSCLC"who"visited"China"Coast"Guard"Hospital"of"the"People’s"Armed"Police"Force"from"March"2022"to"June"2024"were"selected"and"included"in"lung"carcinoma"group."Among"them，"there"were"30"patients"squamous"cell"carcinoma"and"30"patients"with"non-squamous"cell"carcinoma."Sixty"healthy"individuals"undergoing"physical"examinations"during"the"same"period"were"selected"as"control"group."Patients"in"squamous"cell"carcinoma"group"were"treated"with"sintilimab"+"paclitaxel"+"cisplatin，"while"patients"in"non-squamous"cell"carcinoma"group"were"treated"with"sintilimab"+"pemetrexed"+"carboplatin."Therapeutic"effects"and"blood"index"results"of"two"groups"of"patients"were"evaluated."Results"The"red"blood"cell"count，"hemoglobin，"white"blood"cell"count，"platelets，"CD3+，"CD4+，"CD4/CD8"and"PD-L1"of"patients"in"lung"carcinoma"group"were"significantly"lower"than"those"in"control"group"（Plt;0.05）."The"remission"rate"of"patients"in"squamous"cell"carcinoma"group"was"significantly"higher"than"that"in"non-squamous"cell"carcinoma"group"（Plt;0.05）."After"treatment，white"blood"cell"count，"CD8+，"and"exosome"PD-L1"of"patients"in"squamous"cell"carcinoma"group"were"significantly"lower"than"those"in"non-squamous"cell"carcinoma"group，"while"red"blood"cell"count，"hemoglobin，"platelets，"CD3+，"CD4+，"and"CD4/CD8"were"significantly"higher"than"those"in"non-squamous"cell"carcinoma"group"（Plt;0.05）."Conclusion"There"are"differences"in"immune"responses"among"different"subtypes"of"lung"carcinoma，"and"targeted"treatment"plans"should"be"formulated"based"on"pathological"types.

[Key"words]"Regulatory"T"cell;"Programmed"death-ligand"1;"Non-small"cell"lung"carcinoma

非小細胞肺癌（non-small"cell"lung"carcinoma，NSCLC）是肺癌的主要類型，晚期預后差[1]。免疫治療，特別是程序性死亡受體1（programmed"death-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed"death-ligand"1，PD-L1）抑制劑，是晚期NSCLC治療的重要手段。調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory"T"cell，Treg細胞）具有免疫抑制功能，外泌體在腫瘤發(fā)展中亦具有重要作用[2]。本研究擬探討晚期肺癌免疫治療后Treg細胞和外泌體PD-L1的變化。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2022年3月至2024年6月于中國人民武裝警察部隊海警總隊醫(yī)院就診的60例晚期NSCLC患者納入肺癌組。納入標準：①晚期NSCLC患者，年齡≥18歲，TNM分期為Ⅳ期，無常見突變，未接受全身治療；②已接受根治性治療及術后輔助治療者，治療已結(jié)束超過6個月，且不良反應已恢復；③需有可測量或評價的病灶及影像學資料；④情況良好，美國東部腫瘤協(xié)作組評分0或1分，預計生存至少12周，無心、肝、腎功能障礙；⑤接受姑息性放療的無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦膜轉(zhuǎn)移患者，放療結(jié)束至少3周，不良反應需≤1度。排除標準：①有腦或腦膜轉(zhuǎn)移癥狀；②近5年其他惡性腫瘤病史；③骨髓造血功能受損或有免疫治療禁忌證；④過敏體質(zhì)或多藥物過敏；⑤治療依從性差。選取同時間段健康體檢者60例作為對照組。納入標準：傾向性評分較高，一般情況良好，無心、肝、腎功能障礙等嚴重疾病。排除標準：有腫瘤、自身免疫病病史，長期激素、免疫抑制劑等藥物服用史。本研究經(jīng)中國人民武裝警察部隊海警總隊醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（倫理審批號：海倫【2022001】）

1.2""方法

肺癌組中鱗癌患者30例，非鱗癌患者30例。鱗癌組患者采用信迪利單抗[批準文號：國藥準字S20180016，生產(chǎn)單位：信達生物制藥（蘇州）有限公司，規(guī)格：100mg（10ml）/瓶]200mg靜脈滴注（每3周1次）+紫杉醇（批準文號：國藥準字H20203702，生產(chǎn)單位：四川匯宇制藥股份有限公司，規(guī)格：5ml∶30mg）175mg/m2靜脈滴注（每3周1次）+順鉑（批準文號：國藥準字H20040813，生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格：6ml∶30mg）75mg/m2靜脈滴注（每3周1次）治療。非鱗癌組患者采用信迪利單抗200mg靜脈滴注（每3周1次）+培美曲塞（批準文號：國藥準字H20205050，生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，規(guī)格：100mg）500mg/m2靜脈滴注（每3周1次）+卡鉑（批準文號：國藥準字H20066752，生產(chǎn)單位：仁合熙德隆藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50mg）AUC=5靜脈滴注（每3周1次）治療。兩組治療均以21d為1個周期，每完成2個周期（即用藥6周）后通過CT影像學評估療效，并采集外周血進行指標分析。對照組僅于首次體檢時采集外周血樣本。

1.3""觀察指標

①臨床資料：包括性別、年齡、吸煙史等。""②治療前后外周血指標：包括血常規(guī)、淋巴細胞亞群及外泌體PD-L1。③治療效果評估：每治療2個周期后采用影像學檢查評估肺癌組患者的治療效果，包括完全緩解（complete"response，CR）、部分緩解（partial"response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable"disease，SD）和疾病進展（progressive"disease，PD）。緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4""統(tǒng)計學方法

采用SPSS"22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（"）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組研究對象的臨床資料比較

兩組研究對象的性別、年齡和吸煙史比較差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2""兩組研究對象的外周血指標比較

肺癌組患者的紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白細胞計數(shù)、血小板、CD3+"、CD4+、CD4/CD8和PD-L1均顯著低于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.3""鱗癌組和非鱗癌組患者的治療效果比較

治療后，鱗癌組患者的緩解率顯著高于肺鱗癌組（Plt;0.05），見表3。

2.4""鱗癌組和非鱗癌組患者治療前后外周血指標比較

治療前，鱗癌組患者的紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板均顯著高于非鱗癌組（Plt;0.05）；治療后，鱗癌組患者的白細胞計數(shù)、血小板、CD3+、CD4+、CD4/CD8、外泌體PD-L1均顯著升高（Plt;0.05），非鱗癌組患者的白細胞計數(shù)、CD8+、外泌體PD-L1均顯著升高（Plt;0.05），血小板、CD3+、CD4+均顯著降低（Plt;0.05）；鱗癌組患者的白細胞計數(shù)、CD8+、外泌體PD-L1均顯著低于非鱗癌組，紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板、CD3+、CD4+、CD4/CD8均顯著高于非鱗癌組（Plt;0.05），見表4。

3""討論

肺癌治療前需對患者的身體狀況進行評估，包括貧血、炎癥、免疫功能等，以便有針對性地制定治療方案[3-4]。本研究結(jié)果顯示，肺癌組患者的紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白細胞計數(shù)、血小板、CD3+、CD4+、CD4/CD8和PD-L1水平均顯著低于對照組。表明肺癌患者常伴有貧血、炎癥和免疫功能改變。貧血主要由腫瘤細胞的消耗和骨髓功能受抑制所致，而炎癥則與腫瘤引起的慢性反應有關。淋巴細胞亞群的改變揭示腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制作用，CD3+和CD4+"T細胞數(shù)量減少暗示腫瘤細胞可能逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。此外，外泌體中PD-L1水平變化表明腫瘤可能通過PD-L1途徑抑制免疫反應。這些發(fā)現(xiàn)為評估肺癌患者的病情和制定治療方案提供重要的參考依據(jù)[5-6]。

影像學檢查可精確觀察肺部腫瘤，對比治療前后影像結(jié)果，可掌握腫瘤變化，為療效評估提供科學依據(jù)[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)鱗癌組患者的緩解率顯著高于非鱗癌組，表明鱗癌組患者的療效顯著優(yōu)于非鱗癌組。紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)用可顯著提升鱗狀細胞癌的治療效果，有效抑制癌細胞的生長與擴散。紫杉醇通過干擾微管的平衡和抑制有絲分裂發(fā)揮作用，而鉑類藥物則通過引起DNA損傷和復制障礙誘導癌細胞凋亡。二者聯(lián)用不僅增強療效，還可減少耐藥性的發(fā)生，提高患者的生存率和生活質(zhì)量[9]。

肺癌治療中，血液指標可成為評估療效與預后的關鍵[10]。紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平升高提示治療有效；白細胞計數(shù)降低示療效不佳。血小板偏高與腫瘤侵襲性相關，偏低則可增加出血風險。CD3+、CD4+、CD8+"T細胞及CD4/CD8比值和外泌體PD-L1可評估免疫功能[11-13]。治療后，鱗癌組患者的白細胞計數(shù)、CD8+、外泌體PD-L1均顯著低于非鱗癌組，紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板、CD3+、CD4+、CD4/CD8顯著高于非鱗癌組，表明不同病理類型肺癌患者對治療方案的反應差異顯著。鱗癌組經(jīng)PD-1抑制劑聯(lián)合紫杉醇、鉑類藥物治療后，血液學指標全面改善，免疫功能提升；非鱗癌組則白細胞升高，血小板降低，免疫細胞比例改變，外泌體PD-L1升幅更大，提示腫瘤免疫抑制強、療效差。

本研究發(fā)現(xiàn)，對鱗癌患者而言，化療方案主要以紫杉類藥物為主，紫杉醇可促進抗原提呈并誘導具有免疫原性的凋亡細胞，發(fā)揮更好的全身性T細胞活化作用，同時，PD-1抑制劑也能有效刺激T細胞增殖，進而達到強效的免疫激活狀態(tài)。而對非鱗癌患者來說，多首選培美曲塞為主的含鉑雙藥化療方案進行治療，培美曲塞可特異性地抑制腫瘤細胞內(nèi)的胸苷酸合酶活性，且相較于其他化療藥物所致的骨髓抑制程度更高，在一定程度上導致免疫抑制。此外，由于缺乏明確的驅(qū)動基因或有多個共存的驅(qū)動基因所造成的復雜遺傳背景，使得部分非鱗癌患者表現(xiàn)出典型的免疫逃避表型，如CD8+功能性消耗及更高的PD-L1表達水平。以上因素共同造成二者間免疫應答能力的差異，鱗癌組表現(xiàn)出較為理想的免疫應答能力和預后，這與其較高的突變負荷和豐富的淋巴細胞浸潤有關，而非鱗癌組則表現(xiàn)為較低的突變負荷，其中，表皮生長因子和間變性淋巴瘤激酶的常見突變使肺腺癌存在明顯的免疫抑制微環(huán)境。對非鱗癌患者而言，雖然化療仍是主流治療方式之一，但單靠傳統(tǒng)的化療難以取得令人滿意的治療效果，可考慮加入一些其他的治療手段，如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抑制劑、白細胞介素-2等細胞因子或其他免疫檢查點抑制劑等。

綜上，肺癌不同亞型之間的免疫應答存在差異，應根據(jù)病理類型制定有針對性的治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–09）

（修回日期：2025–05–20）