免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期結(jié)直腸癌治療中的研究進(jìn)展

Research Progress of Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer/YIN Jianjian， ZHAO Huarong.//Medical Innovation of China， 2025， 22（10）： 165-169

[Abstract]Colorectal cancer is the most common malignant tumor of the digestive system，the incidence of malignant tumors inthe worldranks thethird，thedeathrate isthesecond， andmostofthediscovery islate，causing agreatthreat tothe life and health ofpatients.The emergenceof immunecheckpoint inhibitorshas brought anew opportunity for systemic treatment of patients withadvanced colorectal cancer， showing a good application prospect， and hasbecome anew therapeuticstrategy.This article aims toreview theresearch status andprogressof immune checkpoint inhibitors in the treatment of advanced colorectal cancer.

[Key words] Immunotherapy Colorectal cancer Immune checkpoint inhibitor：

First-author's address： Department 1， Cancer Center， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Iedical University， Urumqi 830ooo， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.10.039

作為消化系統(tǒng)中常見(jiàn)癌種，結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）發(fā)病率和死亡率近年來(lái)均呈上升趨勢(shì)，根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)位居惡性腫瘤第三位，死亡率高居第二位。在我國(guó)，隨著人們飲食習(xí)慣、生活方式的改變及環(huán)境因素的變化，CRC的發(fā)病率可能仍會(huì)持續(xù)走高，且有年輕化的趨勢(shì)[2-3]。由于早期CRC無(wú)明顯特異性癥狀，很大一部分患者在確診時(shí)已經(jīng)屬于中晚期，而這類患者中多數(shù)常因出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能選擇化療、靶向、免疫治療等手段的綜合治療5。近年來(lái)，有關(guān)免疫治療的基礎(chǔ)及臨床研究已展現(xiàn)出許多成果，為晚期CRC的全身系統(tǒng)治療帶來(lái)了新的契機(jī)，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，其中運(yùn)用最廣泛、療效最突出的就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）治療，已經(jīng)獲批被用于包括CRC在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤的臨床治療。ICIs表現(xiàn)出的良好的抗腫瘤效果，正在變革著晚期CRC的治療策略，展現(xiàn)出更加廣闊的研究和臨床應(yīng)用前景。本文就近年來(lái)ICIs在晚期CRC治療中的研究進(jìn)展做一綜述，旨在為晚期CRC治療的臨床實(shí)踐提供相應(yīng)的理論基礎(chǔ)及一定的指導(dǎo)意義。

1 CRC發(fā)病與治療

CRC通常起源于結(jié)直腸黏膜上皮， 90% 以上的病理類型為腺癌，其發(fā)病原因尚不明確，可能與飲食、環(huán)境、遺傳、輻射、精神及腸道一些良性腫瘤、息肉、炎癥等因素有所關(guān)聯(lián)8，相關(guān)研究表明：保持健康生活方式，針對(duì)不同年齡、性別和遺傳因素的人群進(jìn)行定期健康體檢和腫瘤篩查，積極處理癌前病變等措施可有效降低CRC的發(fā)病率和死亡率CRC起病隱匿，疾病進(jìn)展較為緩慢，早期病變局限于黏膜下層或固有基層，患者常因無(wú)特異性癥狀而未及時(shí)就診，隨著病情進(jìn)展逐漸會(huì)出現(xiàn)排便習(xí)慣改變、腹痛或腹部不適、腹部腫塊甚至一些全身癥狀，如消瘦、乏力、貧血、低熱等，具有較高的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，約1/3的患者在初診時(shí)就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其以肝、肺轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，具有發(fā)病率高、早期癥狀隱匿、治療難度高、預(yù)后差、病死率高、危害性大等特點(diǎn)[，成為亟待解決的世界公共衛(wèi)生難題。

現(xiàn)階段，手術(shù)、放療、化療、免疫、靶向治療等多學(xué)科治療模式在CRC的治療中應(yīng)用廣泛。其中，早期CRC的臨床治療首選根治性手術(shù)，通過(guò)手術(shù)切除腫瘤原發(fā)病灶能夠迅速有效地控制患者病情進(jìn)展，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者總生存期（OS）率。有研究表明，早期CRC患者經(jīng)根治性手術(shù)治療后5年0S率甚至高達(dá) 90% 以上2]。對(duì)于局部進(jìn)展期CRC（Ⅱ期、Ⅲ期），常選擇術(shù)前行放療聯(lián)合化療，縮小或消滅腫瘤周圍反應(yīng)區(qū)后再給予患者行全直腸系膜切除術(shù)的治療手段[13]。而對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期CRC患者，往往只能選擇作用于全身的綜合治療手段，目前CRC的化療通常是以氟尿嘧啶類、鉑類和蔥環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的常規(guī)化療方案，此方案雖可提高腫瘤治療的療效，但預(yù)后欠佳4。隨著靶向治療的臨床研究進(jìn)展及全身系統(tǒng)化治療方案的優(yōu)化，晚期CRC患者的中位生存時(shí)間得到了顯著的延長(zhǎng)，部分患者的中位生存時(shí)間可接近30個(gè)月[5，但是部分患者在經(jīng)過(guò)多周期的化療及靶向治療后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，缺乏有效的后續(xù)治療手段，使得晚期CRC患者難以得到進(jìn)一步的生存獲益。免疫治療的出現(xiàn)，使晚期CRC患者看到了新的希望，與傳統(tǒng)化療不同，免疫治療主要依靠激活或調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)重新發(fā)揮作用，達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的，并以其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副反應(yīng)低等特點(diǎn)在臨床研究中占有廣闊的前景[。

2 免疫治療發(fā)展概況

“免疫”從字面意思拆開(kāi)解釋，就是“免除疾病”，即能抵抗多種疾病的發(fā)生。免疫系統(tǒng)可以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保證機(jī)體內(nèi)細(xì)胞、組織和器官的正常生理活動(dòng)，是人體天然的自我保護(hù)屏障，其在預(yù)防和監(jiān)測(cè)惡性腫瘤的發(fā)生方面同樣發(fā)揮了重要作用，免疫系統(tǒng)能夠隨時(shí)根據(jù)由細(xì)胞激活引起的腫瘤特異性抗原或分子來(lái)發(fā)現(xiàn)和清除腫瘤細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程被稱為腫瘤的免疫監(jiān)視，在維持機(jī)體自身穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了重要作用[7]

腫瘤免疫治療，主要是通過(guò)主動(dòng)或者被動(dòng)方式使機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，恢復(fù)或增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)活性，以達(dá)到其抑制或殺傷腫瘤目的的治療方法，已發(fā)展成為繼手術(shù)、放療和化療之后惡性腫瘤的第四大治療方法，是近年來(lái)應(yīng)用基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐的最前沿領(lǐng)域[19]。早在20世紀(jì)初，德國(guó)免疫學(xué)家PaulEhrlich便首次提出荷瘤小鼠的免疫系統(tǒng)具有識(shí)別并殺傷腫瘤的功能[2%。接著在1975年，Burent正式提出了機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視理論。到2002年，Schreiber等提出了“腫瘤免疫編輯”理論，這一理論包括了免疫系統(tǒng)在整個(gè)疾病進(jìn)展過(guò)程中潛在的機(jī)體保護(hù)和雕刻腫瘤功能，并將其分為免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3個(gè)階段2。隨著腫瘤免疫理論研究的不斷深入，免疫治療取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，當(dāng)前腫瘤的免疫治療主要包括腫瘤疫苗、過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法及ICIs等。在晚期CRC的免疫治療方面，相較于腫瘤疫苗的進(jìn)展緩慢，過(guò)繼細(xì)胞療法中如CAR-T細(xì)胞療法仍處于臨床試驗(yàn)中，需要進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證其結(jié)果，ICIs已正式應(yīng)用于晚期CRC的臨床治療，2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診療指南已將ICIs中帕博利珠單抗納為姑息治療組一線方案[22]。

3ICIs在晚期CRC中的研究進(jìn)展

近年來(lái)，ICIs在晚期CRC患者中獲得了顯著的臨床療效。目前研究較為成熟的免疫檢查點(diǎn)包括程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmedcell death1，PD-1），程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）等。PD-1和PD-L1都是表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的免疫蛋白，二者相互結(jié)合通過(guò)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而介導(dǎo)免疫抑制，降低T細(xì)胞的免疫作用，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的凋亡[23]。CTLA-4 也是一種在活化T細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜受體，其胞內(nèi)有一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序，因此它可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD80或CD86，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能從而削弱免疫功能[24]。

錯(cuò)配修復(fù)（mismatchrepair，MMR）是重要的DNA修復(fù)機(jī)制，在維持DNA保真度方面起著關(guān)鍵作用[25]。通過(guò)使用免疫組化定量錯(cuò)配修復(fù)蛋白MLH1、MSH2、MSH6或PMS2、CRC可分為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷型（deficientmismatchrepair，dMMR）和錯(cuò)配修復(fù)功能完整型（proficientmismatch repair，pMMR）[26]。同時(shí)，MMR 狀態(tài)的變化可導(dǎo)致微衛(wèi)星長(zhǎng)度的變化，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI），MSI多由 MMR蛋白表達(dá)缺失導(dǎo)致的MMR功能缺陷所致，可以通過(guò)PCR或二代測(cè)序檢測(cè)MMR蛋白缺失來(lái)反映MSI狀態(tài)，其可分為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）型、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-low，MSI-L）型和微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）型[27]。值得注意的是，不同錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)，其治療效果也是相差很大。

3.1在未檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)時(shí)的探索

截止到2021年8月1日，一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照的2期研究將218例對(duì)象是組織學(xué)確診、不可切除、以前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性CRC和器官功能正常的患者隨機(jī)分配為對(duì)照組73例、阿替利珠單抗組145例并接受治療[28，對(duì)照組接受一線FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療，阿替利珠單抗組在接受相同的方案基礎(chǔ)上加阿替利珠單抗。在中位隨訪時(shí)間為19.9個(gè)月的隨訪時(shí)間里，阿替利珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為13.1個(gè)月，對(duì)照組為11.5個(gè)月。在安全性方面，最常見(jiàn)的3、4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少[阿替利珠單抗組142例患者中59例（ 42% ），對(duì)照組72例患者中26例（ 36% ）]腹瀉[（21例（ 15% ）vs9例（ 13% ）]和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱[14例（ 10% ）vs7例（ 10% ）]，阿替利珠單抗組有39例（ 27% ）患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件，對(duì)照組有19例（ 26% ）患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。此研究結(jié)果表明，在一線FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗改善了既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性CRC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，在療效和安全性上是可以通過(guò)評(píng)價(jià)的。

3.2在 dMMR/MSI-H CRC中ICIs的探索

在全部晚期CRC中，dMMR/MSI-HCRC僅僅約占 ，但因其突變率高，腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生大量腫瘤抗原，能引起更強(qiáng)的微環(huán)境免疫浸潤(rùn)，而免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況與免疫治療的效果具有正向相關(guān)性[，故其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)更加敏感]

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-016用于評(píng)估帕博利珠單抗單藥治療晚期CRC的臨床活性，其研究結(jié)果中dMMR/MSI-HCRC的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）和無(wú)進(jìn)展生存（progression freesurvival，PFS）率分別為 40% （10例患者中4例）和 78% （9例患者中7例）[32]，雖然其樣本數(shù)較少，證據(jù)等級(jí)不夠充分，但仍說(shuō)明了博利珠單抗在dMMR/MSI-HCRC中的益處，在晚期CRC患者的免疫治療探索上留下了濃墨重彩的一筆。接著，KEYNOTE-164評(píng)估了帕博利珠單抗在既往已經(jīng)接受過(guò)治療的晚期dMMR/MSI-HCRC中的抗腫瘤活性，其ORR達(dá)到了 33% ，與治療相關(guān)的3、4級(jí)不良事件發(fā)生率為 ，說(shuō)明了帕博利珠單抗在晚期dMMR/MSI-HCRC中具有可控的療效與安全性，標(biāo)志著dMMR/MSI-HCRC徹底進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。更令人振奮的是一項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期研究KEYNOTE-177試驗(yàn)，旨在評(píng)估帕博利珠單抗單藥方案與標(biāo)準(zhǔn)方案治療既往未經(jīng)治療的晚期dMMR/MSI-HCRC患者，主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是ORR。帕博利珠單抗組的PFS和ORR分別為16.5個(gè)月和 43.8% ，而聯(lián)合化療和貝伐珠單抗/西妥昔單抗組分別為8.2個(gè)月和 33.1% 。在安全性方面，帕博利珠單抗組在3級(jí)或更高級(jí)別的患者中顯示出較少的治療相關(guān)不良事件4。此外，CheckMate-142研究聯(lián)合運(yùn)用PD-1抑制劑納武利尤單抗及低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗雙免疫治療在dMMR/MSI-HCRC中的有效性與安全性，結(jié)果顯示在中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月的時(shí)間里，其ORR 和疾病控制率（disease controlrate，DCR）分別為 69% 和 84% ， 22% 的患者發(fā)生3、4級(jí)治療相關(guān)不良事件35，證明納武利尤單抗加用低劑量伊匹木單抗顯示出穩(wěn)健和持久的臨床獲益。經(jīng)過(guò)不懈的探索，2023年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南已推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為dMMR/MSI-H晚期CRC的姑息一線治療方案。

3.3在pMMR/MSSCRC中ICIs的探索

pMMR/MSSCRC約占全部晚期CRC的 95% ，因其腫瘤突變負(fù)荷低、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)缺乏，一直被認(rèn)為是免疫治療的“冷腫瘤”36。KEYNOTE-016研究表明ICIs單藥免疫在pMMR/MSS晚期CRC的后線治療中無(wú)效，人們對(duì)于pMMR/MSSCRC 的探索只能寄希望于聯(lián)合用藥。REGONIVO研究首次在pMMR/MSS晚期CRC的患者中使用納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈菲尼治療，其中位PFS為7.9個(gè)月，1年OS為 68% ，ORR為 33.3% ，常見(jiàn)的 ？3 級(jí)治療相關(guān)不良事件為皮疹和蛋白尿，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)3。同時(shí)，在一項(xiàng)共納人了來(lái)自39個(gè)隊(duì)列的

1723例轉(zhuǎn)移性CRC患者的研究中，在抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物加化療中加人ICIs對(duì)pMMR/MSS晚期CRC顯示出優(yōu)異的療效，其中ORR為 42.4% 、DCR為 92.0% 、12個(gè)月0S率為71.4% 、6個(gè)月PFS為 55.2% ，并且沒(méi)有觀察到額外的嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件[39]。以上兩項(xiàng)研究說(shuō)明基于ICIs的聯(lián)合治療，特別是在一線抗VEGF藥物聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加人ICIs，在pMMR/MSS晚期CRC中具有良好的療效和可控的毒性。此外，一些臨床試驗(yàn)如ICIs聯(lián)合放療[、雙ICIs聯(lián)合治療、替莫唑胺啟動(dòng)治療后加用ICIs等[42]在pMMR/MSS晚期CRC中展現(xiàn)出較為可觀的臨床獲益和可耐受的安全性，開(kāi)拓了pMMR/MSSCRC治療研究探索的思路，但仍需要更多、更可靠試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。目前針對(duì)pMMR/MSSCRC的一系列ICIs聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待能早日取得突破性進(jìn)展。

4結(jié)語(yǔ)與展望

CRC的發(fā)病率和死亡率逐年上升，給世界人民的健康帶來(lái)了巨大威脅。隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展，晚期CRC患者的預(yù)后有了明顯的改善，尤其是ICIs的出現(xiàn)，更是給晚期CRC患者帶來(lái)了新的福音。對(duì)于dMMR/MSI-H晚期CRC患者，ICIs發(fā)揮了良好的抗腫瘤作用，展現(xiàn)出穩(wěn)健的臨床獲益，且治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低，目前已被列人指南推薦。然而對(duì)于占比更多的pMMR/MSS晚期CRC患者，ICIs尚未帶來(lái)確切的臨床獲益。既往相關(guān)研究已表明單一ICIs對(duì)pMMR/MSS型晚期CRC治療基本無(wú)效，故當(dāng)前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究多采用ICIs聯(lián)合治療策略，雖取得了一些療效，但也伴隨著許多問(wèn)題和限制，最終療效和安全性尚未有統(tǒng)一定論，未來(lái)此領(lǐng)域的研究仍是基礎(chǔ)和臨床工作者研究的重點(diǎn)。期待在不久的將來(lái)，ICIs聯(lián)合治療的研究能夠取得突破性進(jìn)展，為晚期CRC患者的臨床治療帶來(lái)科學(xué)指導(dǎo)，幫助更多的CRC患者解除病痛。

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（收稿日期：2024-11-21）（本文編輯：馬嬌）