靶向成纖維細胞激活蛋白新型顯像劑的研究進展

【摘要】 基于較高的靶本比（TBR），靶向成纖維細胞激活蛋白（FAP）新型顯像劑在多種腫瘤中表現(xiàn)出較好的顯像效果。近年來，隨著研究的深入，F(xiàn)AP的抑制劑（FAPI）在腫瘤顯像與治療中顯示出了巨大的應(yīng)用前景，其可以作為主流代謝顯像劑氟-18標記氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）的補充，為未來腫瘤代謝和腫瘤間質(zhì)可視化的更高效結(jié)合提供了可能，有助于更準確地指導(dǎo)臨床診斷與治療。文章主要綜述了FAP新型顯像劑在多種腫瘤中的應(yīng)用情況，將其與現(xiàn)有的放射診斷手段進行了比較，重點總結(jié)了特異性靶向FAPI的示蹤劑在腫瘤及非特異性組織中的臨床應(yīng)用進展及未來潛力。

【關(guān)鍵詞】 成纖維細胞激活蛋白；放射性同位素；靶向制劑； 腫瘤

Advances in novel imaging agents targeting fibroblast activation proteins

WANG Ning1，2， SHI Yizhen 1

（1.Department of Nuclear Medicine， the Second Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215004， China；

2.Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging/Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201308， China）

Corresponding author： SHI Yizhen， E-mail： shiyizhen@suda.edu.cn

【Abstract】 Based on the high target-to-background ratio （TBR）， new imaging agents targeting fibroblast activation protein （FAP） have shown better imaging effects in a variety of tumors. In recent years， with in-depth research， FAP inhibitor （FAPI） has shown great application prospects in tumor imaging and treatment. It can be used as a supplement to the mainstream metabolic imaging agent 18F-labeled fluorodeoxyglucose （18F-FDG）， which provides the possibility of more efficient combination of tumor metabolism and tumor stroma visualization in the future. It is helpful to guide clinical diagnosis and treatment more accurately. This article mainly reviews the application of new FAP imaging agents in various tumors， compares them with existing radiological diagnostic methods， and summarizes the clinical application progress and future potential of tracers specifically targeting FAPI in tumors and non-specific tissues.

【Key words】 Fibroblast activation protein； Radioisotopes； Targeting preparation； Cancer

惡性腫瘤的主要特點是癌細胞不受控制地增殖并逃避免疫調(diào)節(jié)［1］，腫瘤間質(zhì)是腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的重要組成部分，腫瘤細胞自主突變與腫瘤間質(zhì)的變化相結(jié)合，促使了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性的產(chǎn)生。與注重形態(tài)解剖的傳統(tǒng)放射成像方式不同，分子成像可對腫瘤生物學(xué)特征進行評估，并且可對細胞或亞細胞水平的生理或病理狀態(tài)進行非侵入性觀察，為腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來了革命性的突破。學(xué)者們在尋找細胞靶點的過程中發(fā)現(xiàn)了靶向成纖維細胞激活蛋白（fibroblast activating protein，F(xiàn)AP），這是一種由腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）表達的Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白水解酶［2］，其在大多數(shù)腫瘤尤其是上皮癌中過表達。目前已開發(fā)出多種放射性標記的FAP抑制劑（FAP inhibitors，F(xiàn)API）用于分子成像和潛在治療，并已取得了初步的進展，目前正在進行廣泛的多學(xué)科臨床研究。本文綜述了相關(guān)的研究進展，并將FAPI與現(xiàn)有的放射診斷手段進行了比較。

1 成纖維細胞激活蛋白

在TME中除腫瘤細胞外的其他組成成分即腫瘤間質(zhì)，其包括了細胞成分和非細胞成分［1］。細胞成分有CAFs、巨噬細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞、血漿細胞、干細胞、內(nèi)皮細胞等［3］。其中CAFs是導(dǎo)致腫瘤進展的重要調(diào)節(jié)因子，其形狀細長，缺乏上皮細胞、內(nèi)皮細胞等，還具有表征標志物包括α-平滑肌肌動蛋白、波形蛋白、FAP和血小板衍生生長因子受體α。CAFs與正常成纖維細胞的不同之處在于FAP的特異性表達，F(xiàn)AP是一種非典型的170 kDa二聚體Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶，每個亞基包含2個不同的拓撲結(jié)構(gòu)域——β-螺旋和α/β-水解酶，具有二肽基肽酶（dipeptidyl peptidases，DPPs）和內(nèi)肽酶活性，使得FAP可以裂解周圍組織中的蛋白質(zhì)，促進蛋白質(zhì)降解和基質(zhì)重塑。FAP處于激活狀態(tài)時會引起二聚體糖基化，這一現(xiàn)象在正常成人機體組織中少見，被激活的FAP幾乎只存在于傷口愈合和病理狀態(tài)時，如瘢痕形成、肝硬化、炎癥和癌癥。FAP作為CAFs的特異性標志物，在90%以上的實體腫瘤中呈陽性表達，一般不在正常成人靜息的成纖維細胞及良性腫瘤間質(zhì)中表達［4］。FAP在多種惡性腫瘤包括結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌和非小細胞肺癌中高度表達，與腫瘤侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險和生存期有關(guān)，且有明顯的促腫瘤進展作用。

2 靶向成纖維細胞激活蛋白的核素分子探針

FAP的成像原理是通過連接基團將放射性核素與FAPI、FAP抗體或FAP 響應(yīng)性底物連接［4］，然后進行正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、PET/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或單光子發(fā)射計算機斷層掃描成像（single photon emission computed tomography，SPECT）。以FAP為靶點的分子探針主要被應(yīng)用于各類惡性腫瘤的影像學(xué)研究中，可用于確定腫瘤臨床分期、預(yù)測臨床治療反應(yīng)和監(jiān)測復(fù)發(fā)情況。

FAP抗體分子量較大、體內(nèi)清除緩慢，容易產(chǎn)生較高的背景信號、降低檢測敏感度［5］。對于FAPI，早期研究集中在吡咯烷-2-硼酸衍生物上，其對DPPs亞家族顯著親和，但對FAP的親和力不高。基于（4-喹啉?；?甘氨酰-2-氰基吡咯烷結(jié)構(gòu)的小分子FAPI克服了FAP抗體和吡咯烷-2-硼酸衍生物的缺點。Jansen等［6］和Lindner等［7］提出了幾種對FAP具有更高特異性的小型酶抑制劑，通過對UAMC-1110的喹啉基團進行化學(xué)修飾使不同螯合物成功附著并首次合成了68Ga-FAP。目前FAPI的相關(guān)研究主要集中在喹啉類小分子抑制劑的化學(xué)修飾上，已經(jīng)獲得了大批對FAP具有更高親和力且藥代動力學(xué)良好的衍生物，包括FAPI-02、FAPI-04、FAPI-21、FAPI-46、FAPI-34、DOTA.SA.FAPI、DATA5m.SA.FAPI、DOTA-2P（FAPI）2和FAPI-42。

在臨床工作中，采用锝-99m（technetium-99m，99mTc）放射性標記探針的SPECT/CT是應(yīng)用廣泛的分子成像技術(shù)之一。在成功應(yīng)用鎵-68（Gallium-68，68Ga）或氟-18（fluorine-18，18F）標記FAPI探針的基礎(chǔ)上，學(xué)者們設(shè)計并研究了一系列99mTc標記的放射性藥物，例如具有良好體外穩(wěn)定性和腫瘤靶向性的99mTc-HYNIC-FAPI探針［8］，具有較高的腫瘤攝取率和本底組織顯像劑快速清除率的99mTc-FAPI-34探針［9］，在boroPro衍生物的基礎(chǔ)上設(shè)計并使用的99mTc-iFAP探針［10］。99mTc標記的FAPI基于SPECT的較低成本以及更廣泛的應(yīng)用場景而更適用于臨床，但未來還需要獲得更多患者數(shù)據(jù)以驗證其有效性。

表現(xiàn)良好的成像分子需要能夠選擇性結(jié)合示蹤劑、放射性配體高效吸收并且快速從循環(huán)中清除，在目前開發(fā)的FAP示蹤劑中68Ga標記表現(xiàn)最好，國內(nèi)外臨床及顯像數(shù)據(jù)也越來越多。從以往研究來看，F(xiàn)API-PET/CT不僅在各種疾病中展現(xiàn)了新的診斷和治療潛力，還讓學(xué)者們對微環(huán)境在疾病中的作用有了更深入的了解。

3 成纖維細胞激活蛋白抑制劑的臨床應(yīng)用

3.1 腫瘤顯像

FAPI在正常組織中沒有蓄積，示蹤劑能迅速從血液中清除至腎臟排泄，從而獲得高對比度和敏感度的圖像。一項包含28個不同腫瘤實體（54個原發(fā)瘤和229個轉(zhuǎn)移瘤）的FAPI顯像研究顯示［11］，肉瘤、食管癌、乳腺癌、膽管癌和肺癌的最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）最高（gt;12），肝細胞癌、結(jié)直腸癌、頭頸部、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的SUVmax中等（6～12），嗜鉻細胞瘤SUVmax最低（lt;6）。

FAPI示蹤劑的另一大特征是在腦、口腔、咽部黏膜和肝臟等器官的低本底攝取率，以往基于葡萄糖代謝的PET/CT在腦部和頭頸部疾病中的高本底攝取率導(dǎo)致其應(yīng)用受限。有研究表明在神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤中FAP的表達水平與腫瘤分級相關(guān)，過表達不僅提示不良預(yù)后而且還有助于實現(xiàn)臨床非侵入性診斷［12］。起源于上皮的腺樣囊性癌有FAP高攝取現(xiàn)象，與CT和MRI等常規(guī)結(jié)構(gòu)顯像手段相比，68Ga-FAPI PET/CT更有助于疾病分期甚至有助于規(guī)劃放射治療方案［13］。

近年來FAPI與氟代脫氧葡萄糖（fluorodeo-xyglucose，F(xiàn)DG）的對比結(jié)果顯示其在消化道腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異，胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌及腹膜癌中FAPI具有更高的攝取率和原發(fā)灶的靶本比（target-to-background ratio，TBR）［14］，不僅提高了診斷敏感性，還可以精確地勾畫靶體積，有助于更準確地進行胃腸道腫瘤分期和制定放射治療計劃。此外，傳統(tǒng)影像手段難以診斷的胰腺導(dǎo)管腺癌對68Ga-FAPI PET/CT高攝取，這有助于更準確地描述腫瘤范圍及更好地勾畫靶體積［15］。另有研究顯示，68Ga-FAPI的SUVmax與組織病理學(xué)FAP表達之間存在顯著相關(guān)性，未來將成為胰腺疾病強大的診斷與輔助治療工具［16］。FAPI-PET/CT還可以輔助肝癌的分期，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)灶并指導(dǎo)治療，對于FDG攝取低下的肝細胞癌的診斷十分有利［17］。

FAP在乳腺癌基質(zhì)和癌細胞中表達，其對預(yù)后和疾病進展的影響仍存在爭議，一些研究表明FAP水平升高與不良預(yù)后相關(guān)，而另一些研究則提示與預(yù)后改善相關(guān)，但總的來說68Ga-FAPI在原發(fā)性或復(fù)發(fā)性乳腺癌及其轉(zhuǎn)移灶中的顯像效果比18F-FDG更好［18］。此外，68Ga-FAPI在其他婦科惡性腫瘤中也有很好的顯像效果，一項涉及乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮平滑肌肉瘤和輸卵管癌等婦科惡性腫瘤的研究顯示，68Ga-FAPI的SUV和TBR與18F-FDG相當甚至更優(yōu)［19］。

在血液系統(tǒng)中，68Ga-FAPI可用于淋巴瘤病變中FAP表達的檢測［20］，Elboga等［21］在一項多發(fā)性骨髓瘤研究中發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI尋找骨病變的敏感性沒有明顯優(yōu)于18F-FDG，但是基于FAPI-PET/CT較高的TRB、無非特異性或生理性的骨髓以及腦部攝取等特點，他們認為后續(xù)應(yīng)進行多發(fā)性骨髓瘤患者更大樣本量的顯像研究。

3.2 非腫瘤性疾病顯像

由于目前在FAPI-PET/CT顯像方面的經(jīng)驗不夠全面，部分成纖維細胞激活的非特異性攝取會影響診斷的正確性。FAP除了在CAFs和某些惡性組織的轉(zhuǎn)化細胞中過表達之外，在良性疾病的細胞和慢性炎癥相關(guān)基質(zhì)重塑過程中也有選擇性的表達，包括胚胎發(fā)生、傷口愈合、纖維化反應(yīng)期間的基質(zhì)細胞和間充質(zhì)干細胞，以及類風濕性關(guān)節(jié)炎、心肌梗死后缺血心臟組織、肝臟和肺纖維化組織等。

激活的成纖維細胞存在于以慢性炎癥為代表的破壞性疾病中。例如關(guān)節(jié)炎，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙最常見的疾病類型是骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎病灶部位的FAP表達上調(diào)，示蹤劑積累與疾病的嚴重程度相關(guān)；在骨關(guān)節(jié)炎中，F(xiàn)AP在軟骨表面和細胞膜上均有表達，在FAPI-PET/CT掃描中呈現(xiàn)高攝取狀態(tài)。腸道肌成纖維細胞在胃腸道慢性炎癥中扮演著關(guān)鍵角色，因此FAP在克羅恩病中的診斷及應(yīng)用潛力較大。68Ga-FAPI在自身免疫性疾病中顯像效果好，例如IgG4相關(guān)疾病，其病灶特點是自身免疫性炎癥伴有成纖維細胞的激活，對FAPI親和力較高［22］，因此在未來，68Ga-FAPI在IgG4相關(guān)疾病中的應(yīng)用將具有較大前景。

FAP與瘢痕形成有關(guān)，在轉(zhuǎn)化生長因子的影響下，F(xiàn)AP也參與心肌缺血性損傷后梗死區(qū)的重建，急性冠脈綜合征和冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲蠪AP水平與患者預(yù)后相關(guān)。研究表明，F(xiàn)AP水平在心肌梗死后7 d內(nèi)達到峰值，F(xiàn)API攝取大多數(shù)發(fā)生在邊界缺血區(qū)域，但FAPI的積聚程度很可能超過梗死區(qū)域范圍，會導(dǎo)致評估的梗死面積偏大［23］，F(xiàn)API-PET/CT在心肌梗死中的應(yīng)用還需大量臨床研究深入驗證。

此外，F(xiàn)AP還與組織纖維化有關(guān)，酒精性或病毒性肝炎等慢性損傷引起肝纖維化后，肝星狀細胞將被激活并產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，可在肝臟內(nèi)形成表達FAP的瘢痕組織，但是這類非腫瘤攝取可能導(dǎo)致FAPI-PET/CT在肝硬化患者中難以區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)。一項關(guān)于COVID-19感染后肺部68Ga-FAPI-46顯像陽性和18F-FDG顯像陰性的研究表明，F(xiàn)API-PET/CT在評估感染或感染后肺纖維變化方面具有潛在作用［24］。目前，良性腫瘤的FAPI攝取研究主要是在病例報告中偶然發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化探索，例如復(fù)發(fā)性血管平滑肌脂肪瘤和良性肺孤立性纖維腫瘤。一項對182例疑似惡性腫瘤患者病灶在PET/CT中FAPI攝取的描述性研究顯示，良性病變的FAPI攝取率低于惡性病變［25］。

總的來說，成纖維細胞的激活通常存在于慢性炎癥和（或）破壞性過程、瘢痕形成、纖維化和良性腫瘤中，F(xiàn)AP靶向示蹤劑可為這些疾病非侵入性診斷與治療策略提供有效的參考。但目前FAPI-PET/CT成像在良性腫瘤及非腫瘤性疾病中的應(yīng)用尚不成熟，需要后續(xù)更多研究提供更多數(shù)據(jù)參考。

3.3 輔助放射治療

具有較高TBR的FAPI-PET/CT顯像不僅可以提高腫瘤的檢出率，還可以指導(dǎo)精確勾畫放射治療靶區(qū)，目前可應(yīng)用在膠質(zhì)母細胞瘤、腦轉(zhuǎn)移、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、肝轉(zhuǎn)移、食管癌、腹膜癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌及頭頸癌等腫瘤放射治療方案的制定中。一項關(guān)于膠質(zhì)母細胞瘤FAPI-PET/CT的研究顯示，MRI和FAPI-PET/CT描繪的靶區(qū)體積有差異，兩者聯(lián)合的腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）均較不聯(lián)合時增大［26］。一項關(guān)于下消化道腫瘤的研究顯示，經(jīng)過FAPI-PET/CT評估后，初治者中50%改變了TNM分期，轉(zhuǎn)移者中47%發(fā)現(xiàn)新病灶，多數(shù)患者在FAPI-PET/CT顯像后靶區(qū)勾畫更準確，最終21例患者中有17例改變了治療方案［27］。此外，Koerber等［28］首次報道了FDG與FAPI-46雙示蹤劑在食管癌患者放射治療中的檢測數(shù)據(jù)，在FAPI-46檢查后6%（2/32）患者出現(xiàn)新的遠處轉(zhuǎn)移，16%（5/32）患者的放射治療范圍擴大，F(xiàn)DG與FAPI-46雙示蹤劑對食管癌放射治療方案的制定起到積極作用［29］，未來可開展更多FAPI-PET/CT顯像優(yōu)化放射治療方案的研究。

3.4 在疾病治療方面的應(yīng)用

近幾十年來，惡性腫瘤的研究重點之一是尋找更有效的生物標志物，特別是可以進行早期疾病的識別、篩查、預(yù)測疾病侵襲性以及監(jiān)測治療反應(yīng)的分子治療新靶點。開發(fā)分子診斷成像和放射治療相結(jié)合的靶向藥物也是熱點領(lǐng)域之一。目前已開發(fā)了一些基于喹諾酮的FAPI示蹤劑標記各種常用的放射性核素，F(xiàn)API示蹤劑的優(yōu)勢已在臨床實踐中得到初步驗證，具有較高的對比度和成像性能，在疾病治療方面的應(yīng)用潛力巨大。對于以FAPI為基礎(chǔ)的內(nèi)放射治療，最初由Lindner等［7］開展，其應(yīng)用2.9 GBq的90Y-FAPI-04治療1例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使其后續(xù)的骨痛癥狀得到明顯改善。Assadi等［30］招募了21例不同癌癥類型患者，其中18例患者接受了镥-177（Lutetium-177，177Lu）-FAPI-46循環(huán)治療，1/3患者在治療后病情穩(wěn)定且癥狀改善，但其中1例出現(xiàn)不良反應(yīng)且病情進展，故此類核素治療的安全性尚不確定。還有部分學(xué)者評估了177Lu-FAPI-04在不同腫瘤患者中的攝取情況，結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移病灶的攝取率最高，其次是淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移病灶，這為后續(xù)研究提供了方向［31］。上述研究的局限性主要在于患者數(shù)量過少，對于特殊類型腫瘤或突變沒有明顯益處。

從作用機制上來看，前列腺特異性膜抗原（prostate-speci?c membrane antigen，PSMA）是前列腺癌特異性靶向分子，可直接作用于癌細胞，目前使用177Lu等β放射性核素進行PSMA靶向放射性核素的治療已卓有成效［32］。放射性標記的FAPI主要靶向CAFs，并通過重疊效應(yīng)間接作用于鄰近癌細胞，這解釋了PSMA和FAPI對放射性核素靶向治療反應(yīng)的差異。迄今為止的研究聚焦于以TME為靶點的FAP治療技術(shù)方向，包括開發(fā)以FAP為靶點的前體藥物、疫苗和納米顆粒等，目前僅限于臨床前評估。FAP靶向治療的治療效果一般，且有不確定的嚴重不良反應(yīng)，故其臨床應(yīng)用進展緩慢，優(yōu)化FAPI載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)、縮短治療時間間隔、增加放射性核素的給藥劑量以及聯(lián)合其他治療方法對進一步提高FAP靶向治療的療效具有重要意義。

4 FDG與FAPI示蹤劑的優(yōu)勢對比

盡管18F-FDG是目前PET成像中使用最廣泛的放射性示蹤劑，但它在部分疾病應(yīng)用中存在短板，非特異性和生理性放射性示蹤劑攝取降低了診斷的準確性。由于FAPI-PET/CT顯像不依賴于葡萄糖活性，其相較于18F-FDG的優(yōu)勢在于：①在FDG背景攝取率較高但FAPI背景攝取率較低的組織中的應(yīng)用，包括大腦、口腔、鼻咽黏膜［33］、胃腸道和肝臟等部位的顯像，Giesel等［34］發(fā)現(xiàn)不同部位的68Ga-FAPI SUVmax比18F-FDG更低，腦實質(zhì)（0.09比10.72）、口腔黏膜（2.04比3.33）、腮腺（1.71比2.04）、心?。?.50比3.27）、血池（1.81比2.34）、肝臟（1.42比3.10）、胰腺（1.82比1.99）、脾臟（1.33比2.60）和腎皮質(zhì)（2.20比2.80）；②FAPI-PET/CT在低葡萄糖代謝型腫瘤中的應(yīng)用，對低度惡性腫瘤、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝臟病變、部分卵巢癌、胰腺癌、胃癌及乳腺癌病灶的檢測效果更佳。其較高的TBR更有助于發(fā)現(xiàn)可疑病灶［35］。

FAPI-PET/CT相比FDG不僅具有較高的腫瘤檢出率，還能檢出更小病灶，F(xiàn)DG只能檢出多于107個細胞的腫瘤病變，會遺漏部分小病灶，但直徑超過1～2 mm的腫瘤病變會形成支持間質(zhì)，間質(zhì)體積往往遠大于腫瘤體積，因此靶向間質(zhì)的FAPI-PET/CT顯像的敏感性更高。此外，間質(zhì)具有促腫瘤生長、局部侵襲和遠處轉(zhuǎn)移的作用，間質(zhì)細胞與腫瘤細胞的比值可提示患者預(yù)后，間質(zhì)范圍越廣提示預(yù)后越差，因此結(jié)合FDG和FAPI-PET/CT確定間質(zhì)細胞與腫瘤細胞的比值具有較大臨床意義，F(xiàn)API-PET/CT可以作為FDG的補充或替代。

5 結(jié)語與展望

FAP的特性已經(jīng)得到了廣泛研究，本文全面概述了CAFs和TME、FAPI成像的基礎(chǔ)及其在疾病診斷和治療方面的應(yīng)用潛力。雖然大部分研究納入的患者數(shù)量有限且為回顧性研究，但可以推斷的是，F(xiàn)API成像將在良惡性疾病的鑒別、惡性腫瘤原發(fā)灶的確定、惡性腫瘤的準確分期、療效監(jiān)測、術(shù)后殘留和纖維組織增生的鑒別、復(fù)發(fā)評估、定位陽性率高的活檢部位以及指導(dǎo)放射治療等方面發(fā)揮重要作用。隨著對CAFs及FAP在促進腫瘤發(fā)生進展、組織重建、特異性診斷和治療反應(yīng)方面的不斷認識，靶向腫瘤間質(zhì)的相關(guān)研究已逐步深入，繼續(xù)探索靶向FAP的顯像劑將為臨床診療帶來更多益處。關(guān)于FAP靶向放射性核素治療，未來的研究方向之一是通過化學(xué)修飾手段改善示蹤劑的藥代動力學(xué)特性以延長滯留時間；另一個方向是探索最佳的聯(lián)合應(yīng)用方法，例如與體外放射治療、化學(xué)治療以及免疫治療等相結(jié)合以提高協(xié)同抗腫瘤效果。FAPI的應(yīng)用目標不是取代目前的主流顯像劑FDG，而是提供補充信息以優(yōu)化臨床決策和治療方案。此外，目前FAP靶向放射性核素治療的臨床數(shù)據(jù)多為晚期肉瘤、乳腺癌、甲狀腺癌和胰腺癌，有望為常規(guī)治療后仍惡化的這類患者開辟一條新的治療途徑?？傊?，無論是輔助診斷還是聯(lián)合治療，F(xiàn)API在未來將被更有效地應(yīng)用于臨床領(lǐng)域造福更多患者。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：洪悅民）