兒童肝損害的標(biāo)準(zhǔn)化治療進(jìn)展

Progress in Standardized Treatment of Liver Damage in Children

YUAN Teng-ying1 CHEN Ying2 （1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； 2. The First People's Hospital of Yibin）

Abstract：Abnormalliverfunction is oneof the mostcommon clinical manifestations inchildren.Due to the diversity andcomplexityofclinical manifestations of liverdamage inchildren，its etiology，pathophysiologicmechanismand clinicalcharacteristics aredifferentfrom those of adults.Although domesticandforeign scholars have reacheda consensusontheclinicalcharacteristicsanddiagnosticcriteriaofpediatricliverdamage，there isstillalackofunifed standards in treatment.This article reviews the etiology，pathophysiologic mechanism and clinical characteristics of liver damage inchildren，and focusesonthetreatment ofdifferent typesofliver damage inchildren，inorder to provide references for pediatricians in the diagnosis and treatment of liver damage in children.

Keywords： children， liver damage， pathophysiological mechanism， standardized treatment

0 引言

肝損害是一種臨床上常見(jiàn)的兒童疾病，可由多種病因引起。兒童肝損害的病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要包括急性肝損傷、慢性肝臟疾病以及先天性和遺傳性肝臟疾病。根據(jù)自前的研究，兒童肝損害的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，且在我國(guó)不同地區(qū)的發(fā)病率存在明顯差異。大多數(shù)患兒經(jīng)過(guò)治療后病情能夠緩解或治愈，但仍有少數(shù)患兒病情嚴(yán)重、預(yù)后較差。目前，對(duì)于兒童肝損害的治療仍存在許多爭(zhēng)議，特別是在如何選擇最佳治療方案方面。

1兒童肝損傷流行性病學(xué)

兒童肝損傷在全球范圍內(nèi)流行，由多種因素引起，其中最常見(jiàn)的原因是病毒感染、自身免疫疾病和藥物性肝損傷。

1.1病毒性肝炎（viralhepatitis，VHH）

VHH是全球兒童最常見(jiàn)的病毒性肝炎類(lèi)型。全球兒童病毒性肝炎感染中， 90% 以上由甲型和乙型肝炎病毒感染引起。兒童乙型肝炎病毒（viralhepatitisvirus，VHCV）感染可引起急性肝功能衰竭，乙型肝炎是我國(guó)兒童中最常見(jiàn)的病毒性肝炎。根據(jù)WH02006年公布的數(shù)據(jù)，我國(guó)兒童乙肝感染率為 ? 。除了甲型和乙型肝炎病毒外，還有丙型、丁型和戊型等多種病毒性肝炎。在美國(guó)，兒童丙型肝炎感染也是常見(jiàn)的疾病。在歐洲、亞洲的一些國(guó)家以及澳大利亞，丙型肝炎也被認(rèn)為是一種慢性疾病。近年來(lái)，對(duì)丙型肝炎認(rèn)識(shí)的不斷深人使其成為可治愈且預(yù)后較好的疾病之一。我國(guó)于2016年將丙型肝炎納入了基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，但目前仍有部分地區(qū)尚未覆蓋。值得注意的是，丁型肝炎在我國(guó)尚未被納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，并且丁肝病毒感染所致急性肝功能衰竭常被誤診為病毒性肝炎導(dǎo)致長(zhǎng)期臥床治療，使其預(yù)后變差。

1.2自身免疫性肝?。╝utoimmuneliver disease，AILD）

自身免疫性肝?。╝utoimmuneliver disease，AILD）是一種常見(jiàn)的兒童時(shí)期全身性疾病，其患病率約為 1%～3% ，男性高于女性。目前認(rèn)為AILD的主要病因是自身抗體的異常，其中以抗核抗體（anti-nuclearantibody，ANA）最為常見(jiàn)，其次是抗dsDNA抗體、抗ENA抗體和抗磷脂抗體。研究發(fā)現(xiàn)，AILD患者中大約有 20%～30% 在初次診斷時(shí)被誤診為單純肝損傷[3。AILD臨床表現(xiàn)多樣，主要包括：皮膚黏膜損害（如皮疹、口腔潰瘍、口腔黏膜潰瘍等）、關(guān)節(jié)肌肉病變（如關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等）、肺部病變（如肺炎、急性呼吸窘迫綜合征等）、腎臟病變（如急性腎盂腎炎）。AILD患者的肝功能異?？杀憩F(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，但并不是所有患者都會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。由于AILD患者肝功能異常時(shí)容易合并自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化等，因此，除常規(guī)的保肝治療外，還需根據(jù)病情選擇相應(yīng)的藥物。

1.3藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury， DILI）

DILI包括非留體類(lèi)抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）、類(lèi)固醇、免疫抑制劑、某些化療藥物等。NSAID包括：萘普生、布洛芬、酮洛芬、萘法唑酮等；類(lèi)固醇類(lèi)藥物包括：潑尼松、氯霉素、環(huán)磷酰胺等；免疫抑制劑包括：環(huán)孢素A等；非留體類(lèi)抗炎藥主要有雙氯芬酸鈉。在普通人群中的發(fā)生率為13.9/10萬(wàn)～19.1/10萬(wàn)我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，DILI病例占同期住院患者的 ? 。兒童DILI的發(fā)生率尚不明確。2000—2006年VigiBase數(shù)據(jù)庫(kù)中，DILI在兒童上報(bào)的所有疑似藥物不良反應(yīng)中約占 ? 。2013—2018年印度的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，18歲以下兒童占所有DILI病例的 6.1% （79/1288例）]。國(guó)內(nèi)一個(gè)單中心兒童非病毒性肝病譜研究中，2001—2010年、2011—2017年DIUI分別占 10.53% 和 31.0% ，呈上升趨勢(shì)[8]。

2 兒童肝損傷的發(fā)病機(jī)制

兒童肝損傷的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但目前認(rèn)為肝細(xì)胞損傷是導(dǎo)致兒童肝損害的主要原因。在急性肝損傷中，肝臟內(nèi)的炎癥細(xì)胞可以通過(guò)吞噬作用對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，從而引起肝細(xì)胞壞死，最終導(dǎo)致肝功能衰竭；在慢性肝損害中，肝臟內(nèi)的炎癥細(xì)胞可以通過(guò)自身免疫反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞造成損傷。此外，兒童肝細(xì)胞中的線(xiàn)粒體功能異常也可導(dǎo)致藥物性肝病。線(xiàn)粒體是人體能量代謝的主要場(chǎng)所之一，在藥物性肝病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。由線(xiàn)粒體功能異常導(dǎo)致的肝臟炎癥是兒童急性肝損害最常見(jiàn)的病因之一。兒童非酒精性脂肪性肝病是兒童最常見(jiàn)的慢性肝病類(lèi)型，其發(fā)病機(jī)制與成人不同，主要由脂質(zhì)代謝紊亂引起。

3兒童肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)化治療與預(yù)后

3.1去除病因

對(duì)于病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病患兒，應(yīng)及時(shí)明確病因，排除其他疾病，對(duì)癥治療。其中病毒性肝炎兒童以抗病毒治療為主，若病情持續(xù)進(jìn)展或肝功能異常，需進(jìn)一步治療；藥物性肝損傷在用藥前需進(jìn)行基因檢測(cè)以明確是否具有藥物相關(guān)性肝損傷的易感基因，并對(duì)癥治療；酒精性肝病患兒應(yīng)戒酒，部分患兒可通過(guò)戒酒或補(bǔ)充維生素E改善癥狀：非酒精性脂肪性肝病患兒應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)及飲食干預(yù)，降低體重及腰圍；兒童非酒精性脂肪性肝病患兒還應(yīng)減少飲食中的飽和脂肪酸（尤其是動(dòng)物性食物）的攝人，同時(shí)適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)。非酒精性脂肪肝患兒推薦健康飲食，如低脂飲食、低碳水化合物和適量蛋白質(zhì)飲食等，通過(guò)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)以改善體重和腰圍。

3.2藥物治療

保護(hù)肝臟功能是治療HILI的主要目的，目的是減少肝臟損傷，改善預(yù)后。

3.2.1乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）

NAC是急性胰腺炎（acutepancreatitis，APAP）中毒的有效藥物，早期使用可明顯提高患者的預(yù)后和降低肝移植的發(fā)生率。目前普遍認(rèn)為從8～10小時(shí)開(kāi)始用藥可獲得較好效果，可參照Rumack-Matthew列線(xiàn)圖（Rumack-MatthewLinearlinear線(xiàn)圖）評(píng)價(jià)NAC用藥時(shí)機(jī)。有研究對(duì)107名11～15 歲患兒進(jìn)行了APAP過(guò)度治療，106例行新輔助化療NAC，3名患兒發(fā)生重度肝損害，但未發(fā)生肝移植[9。另有研究發(fā)現(xiàn)，在297名0～6歲的APAP過(guò)度患兒中， 69% 的患兒接受了NAC治療，但仍有2% 的患兒APAP濃度達(dá)推薦劑量，且無(wú)嚴(yán)重肝毒性[%]。有研究針對(duì)非APAP所致急性肝衰竭患者進(jìn)行了NAC聯(lián)合安慰劑預(yù)后評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)新輔助藥物（NAC）可顯著降低患兒1年內(nèi)無(wú)肝移植存活率。多個(gè)國(guó)家的DILI管理準(zhǔn)則建議在成年后應(yīng)用NAC，而非APAP引起的重癥DILI則不建議使用NAC

3.2.2糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用存在爭(zhēng)議。嚴(yán)重的DILI使用糖皮質(zhì)激素并不少見(jiàn)，但尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估其療效和安全性。糖皮質(zhì)激素較多用于存在免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI中，如自身免疫性肝炎樣綜合征、藥物超敏反應(yīng)等。一項(xiàng)納人148例兒童病例的研究證實(shí)了糖皮質(zhì)激素能有效治療兒童伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹綜合征[2]。糖皮質(zhì)激素也可以用于部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑、生物制劑和藥物誘導(dǎo)的DILI。有研究提到11例米諾環(huán)素所致的兒童DILI病例中，3例接受了6～12周的糖皮質(zhì)激素治療，肝生物化學(xué)指標(biāo)迅速恢復(fù)正常，且停藥后無(wú)反復(fù)；2例分別接受了至少2個(gè)月和7個(gè)月糖皮質(zhì)激素治療，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常，但這兩名患者均未獲得長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)[3]。也有研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素并不能改善兒童肝損害患者的預(yù)后，治療期間需監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)4

3.2.3熊去氧膽酸

熊去氧膽酸常用于治療膽汁淤積型DILI，在部分病例報(bào)告和系列研究中被證實(shí)有效?？紒?lái)烯胺可以用于減少來(lái)氟米特誘導(dǎo)的肝毒性，抗組胺藥物可能用于控制瘙癢。我國(guó)兒童肝損害診療指南推薦部分肝損害患兒可選用水飛薊素、異甘草酸鎂或雙環(huán)醇，但均缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及兒童研究。人工肝可以緩解臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，但難以改變臨床結(jié)局。肝移植是危重患者的挽救治療措施，如果出現(xiàn)肝功能衰竭的跡象，如無(wú)法糾正的凝血障礙、肝性腦病，應(yīng)考慮肝移植[15]。

4結(jié)語(yǔ)

目前，兒童肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)《中國(guó)兒童急性肝炎防治指南》，但該指南僅為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)診斷與治療的基本框架，且有一定的局限性。在進(jìn)行兒童肝損害診斷時(shí)，需要考慮到患兒的年齡、性別、健康狀況等多方面因素，同時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合判斷。此外，對(duì)于兒童肝損害的治療應(yīng)綜合考慮患兒病情、肝功能及病因等多方面因素，進(jìn)行個(gè)體化治療。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，針對(duì)兒童肝損害的治療手段也在不斷發(fā)展，如基因檢測(cè)等新型治療方法為肝損害的臨床診斷提供了新思路。未來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深人，兒童肝損害的診斷與治療會(huì)有更多突破，以達(dá)到更好的治療效果。

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作者簡(jiǎn)介

袁騰英，本科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閮和螕p害治療。陳穎，通信作者，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閮和窠?jīng)及消化。

（責(zé)任編輯：劉憲銀）