一個(gè)創(chuàng)新藥企的跌落和飆升

被認(rèn)為是中國(guó)創(chuàng)新藥的“DeepSeek”的康方生物，2025年4月28日收盤(pán)跌11.02%，盤(pán)中一度跌去16.53%。

下跌發(fā)生在康方生物宣布兩項(xiàng)重大利好之后。4月25日，該公司先后宣布兩項(xiàng)重要的新藥獲批信息：一款藥首次在美國(guó)獲批上市；另一款是用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的依沃西（Ivonescimab）在中國(guó)獲批。

導(dǎo)致康方生物下跌的正是這款擴(kuò)大了適應(yīng)征的依沃西，其與全球最當(dāng)紅的腫瘤治療藥物帕博利珠單抗（俗稱K藥）有一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)，中期數(shù)據(jù)最近披露，對(duì)患者總生存期（OS）沒(méi)有達(dá)到預(yù)期。

持有該藥海外權(quán)益的美股上市公司Summit Therapeutics因這一信息，在4月25日股價(jià)下跌36%。這一事件在醫(yī)藥和投資界引發(fā)巨大震動(dòng)，市場(chǎng)對(duì)依沃西的未來(lái)充滿了復(fù)雜的情緒。

4月28日上午，康方生物召開(kāi)電話會(huì)，2000多名投資者涌入直播間。該股全天交易額近48億港元，逼近港股市值最高的騰訊控股，半天成交額一度超越騰訊。

“未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著”，真那么嚴(yán)重？

依沃西的冰火兩重天，首先源自中美兩國(guó)審批機(jī)制的側(cè)重點(diǎn)不同。

在中國(guó)，依沃西獲批主要基于其在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上的優(yōu)良表現(xiàn)。康方生物2024年9月公布的數(shù)據(jù)顯示，依沃西組的中位PFS達(dá)到11.14個(gè)月，而K藥組僅為5.82個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)低了49%。中位PFS，可以理解為一半的患者無(wú)進(jìn)展生存，或者存活的時(shí)間會(huì)超過(guò)這個(gè)時(shí)間。

這一數(shù)據(jù)在國(guó)內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域都具有重要意義，尤其是在中國(guó)，PFS常被視為衡量藥物療效的關(guān)鍵指標(biāo)之一。因此，投資界將依沃西視為擊敗K藥的“大殺器”。

在4月以來(lái)的全球關(guān)稅戰(zhàn)中，以授權(quán)給海外合作方為主要出海模式的康方生物，股價(jià)一度由70多元/股升至105元/股。因?yàn)?，高盛曾預(yù)測(cè)依沃西年銷售額峰值可達(dá)530億美元，是K藥的1倍。

美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在審批腫瘤藥物時(shí)，“金標(biāo)準(zhǔn)”則是OS，因?yàn)镺S直接反映了患者的生存獲益。在39%數(shù)據(jù)成熟度下進(jìn)行的OS中期分析中，依沃西相比帕博利珠單抗的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22.3%（HR=0.777），但未能跨越預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性門檻（α=0.0001）。這一結(jié)果使得Summit的投資者對(duì)其在美國(guó)市場(chǎng)的前景產(chǎn)生了疑慮。

Summit的股價(jià)幾乎完全由相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。一位國(guó)際投資機(jī)構(gòu)醫(yī)藥投資分析人員告訴《財(cái)經(jīng)》，“Summit本身沒(méi)有商業(yè)化能力”，這家公司的操盤(pán)者習(xí)慣的成功路徑是，收購(gòu)一個(gè)潛在first-in-class（首創(chuàng)）藥物在海外的權(quán)益，然后在美國(guó)融資用于臨床試驗(yàn)，成功后把藥物賣給跨國(guó)藥企。

這就是為何依沃西中期OS數(shù)據(jù)公布后，Summit的股價(jià)在一個(gè)交易日內(nèi)跌超36%。而康方生物則不同。

一位中資機(jī)構(gòu)港股投資分析人員分析，康方生物此次在一個(gè)交易日內(nèi)的大量成交及股價(jià)下行，“更像利好出盡后的獲利回吐，估值貴了”。

康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在4月28日的電話會(huì)上沒(méi)有花時(shí)間對(duì)上述數(shù)據(jù)做解讀，而是透露了一個(gè)更為重要的信息，該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)目標(biāo)就不是OS，而是主攻PFS。

只是在中國(guó)監(jiān)管部門審批過(guò)程中，監(jiān)管希望看到病人真正的臨床生存獲益，因此，也作了OS中期分析。

這是一項(xiàng)基于成本與效率的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。因?yàn)楂@取OS數(shù)據(jù)需要比PFS更長(zhǎng)的時(shí)間、更多的入組，也就要投入更高的成本。但要回歸商業(yè)本質(zhì)，用最小成本讓藥物獲批上市才是更優(yōu)解。

“看來(lái)他們一開(kāi)始就想好了，用PFS沖上市，之后OS就看看。只要和CDE（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）溝通好，CDE認(rèn)可，那沒(méi)有問(wèn)題?！鼻笆鰢?guó)際投資機(jī)構(gòu)醫(yī)藥投資分析人員對(duì)《財(cái)經(jīng)》分析。

依沃西想要全面實(shí)現(xiàn)海外銷售，真正實(shí)現(xiàn)投資機(jī)構(gòu)對(duì)它的市場(chǎng)預(yù)期，就得獲得美國(guó)FDA認(rèn)可，因而最終還是得靠OS數(shù)據(jù)。

依沃西OS中期數(shù)據(jù)“未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異”，對(duì)投資者是個(gè)“驚嚇”。曾經(jīng)，致力研發(fā)抗新冠病毒藥物的開(kāi)拓藥業(yè)，股價(jià)一步步由80多港元/股的高點(diǎn)滑落到不足1港元/股，就是從一次試驗(yàn)中期分析“未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異”開(kāi)始的。

但是，在花了一個(gè)周末“學(xué)習(xí)”之后，受訪的三位投資機(jī)構(gòu)研究人員，其中兩位對(duì)《財(cái)經(jīng)》表示，0.777的HR值，“可以接受”，并仍期待最終OS呈現(xiàn)出較好結(jié)果。另一位稱，結(jié)果不夠“驚艷”，就是低于預(yù)期的結(jié)果，股價(jià)下跌并不意外。

不“驚艷”，這其中涉及復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，統(tǒng)計(jì)學(xué)中只能設(shè)定一個(gè)確定的顯著性水平，即ahpha，這是一個(gè)確定的數(shù)值，當(dāng)PFS和OS共用同一alpha，分配給PFS的多了，OS的就少了，也就意味著OS達(dá)到“顯著差異”的條件變得更為苛刻。

因此，OS中期分析“不顯著”，可能是康方生物在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初，就預(yù)想到的一個(gè)結(jié)果。而且，在其他類似試驗(yàn)中，“做OS中期分析可能也會(huì)分配低一些，給最后的OS更多一點(diǎn)。”前述國(guó)際投資機(jī)構(gòu)醫(yī)藥投資分析人員介紹。

簡(jiǎn)單說(shuō)就是，依沃西在中國(guó)做的這項(xiàng)K藥頭對(duì)頭試驗(yàn)，雖然OS中期分析數(shù)據(jù)不算特別好，但仍讓人寄望最終會(huì)做出符合統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果。

現(xiàn)在，投資人擔(dān)憂的還是依沃西海外的臨床試驗(yàn)，最終在OS數(shù)據(jù)能否勝出。“在美國(guó)的頭對(duì)頭難度確實(shí)很大?！鼻笆鲋匈Y機(jī)構(gòu)港股投資分析人員告訴《財(cái)經(jīng)》。

“別的寶貝”，康方生物能賣好嗎？

依沃西出海究竟“身價(jià)”幾何？這才是投資者們關(guān)注的核心問(wèn)題。

在海外，康方生物的派安普利已經(jīng)獲批，但對(duì)下一步的商業(yè)化安排，康方生物相關(guān)人士回應(yīng)《財(cái)經(jīng)》稱，“目前沒(méi)有收到口徑?！痹撍幵趪?guó)內(nèi)商業(yè)化的合作方是正大天晴。

“可能也在等賣身?！鼻笆鰢?guó)際投資機(jī)構(gòu)醫(yī)藥投資分析人員對(duì)《財(cái)經(jīng)》說(shuō)。

2024年，剛剛宣布實(shí)現(xiàn)盈利一年的康方生物重新轉(zhuǎn)虧。

考慮到康方生物2024年21.24億元的總營(yíng)收、5億元的虧損，80多港元/股的單價(jià)、近800億港元的市值，確實(shí)“貴了”。

財(cái)報(bào)顯示，2024年，康方生物收入為21.24億元，同比下降53.08%；錄得毛利18.35億元，同比下降58.23%；年內(nèi)虧損5.01億元。

由盈轉(zhuǎn)虧主要源于對(duì)外授權(quán)收入的減少。2023年，康方生物總收入為45.26億元，年度盈利19.42億元。其中，源于Summit的商業(yè)授權(quán)收入就占了29.23億元，依沃西海外授權(quán)高達(dá)50億美元的交易總額，也刷新了當(dāng)年中國(guó)創(chuàng)新藥企對(duì)外授權(quán)交易紀(jì)錄。2024年康方生物與Summit再簽署了補(bǔ)充許可協(xié)議，在原有的合作協(xié)議下，拓展依沃西的許可市場(chǎng)范圍，但全年授權(quán)收入降至1.22億元。

作為全球首個(gè)“腫瘤免疫+抗血管生成”協(xié)同抗腫瘤機(jī)制的雙抗新藥，依沃西在中國(guó)于2024年5月上市?？捣缴镌谶@份財(cái)報(bào)中并未詳細(xì)披露各項(xiàng)產(chǎn)品的銷售額，對(duì)比2024年上半年銷售收入9.4億元來(lái)看，下半年的銷售收入約為11億元，這或許意味著去年5月底首批發(fā)貨的依沃西的銷售增長(zhǎng)有限。而在2024年上半年康方生物的收入中，依沃西約占1.03億元，考慮到這一年該藥上市銷售僅一個(gè)月，它的主要收入來(lái)源，可能仍是授權(quán)費(fèi)用。

對(duì)一家未盈利的創(chuàng)新藥企而言，靠授權(quán)費(fèi)掙錢這條路徑，是習(xí)慣了美國(guó)市場(chǎng)未盈利藥企模式的國(guó)際投資者們非常熟悉的路徑。只是，經(jīng)歷了2024年5月和當(dāng)下的大跌，“貴了”的康方生物還得拿點(diǎn)別的出來(lái)。

在上述電話會(huì)上，夏瑜提出，“不要忽略我們康方有很多其他的寶貝，應(yīng)該是和AK112-303（依沃西）一樣非常有意義的東西?！?/p>

2025年4月25日，康方生物宣布，抗腫瘤藥物PD-1派安普利單抗首次獲批在美上市。用夏瑜的話說(shuō)，“這不是一件容易的事，F(xiàn)DA對(duì)海外產(chǎn)品的要求非常嚴(yán)苛?！?/p>

“光是臨床醫(yī)院，F(xiàn)DA到中國(guó)查了五家醫(yī)院，查了我們的生產(chǎn)，查了我們的所有的sponser（贊助者）、我們用的CRM公司、影像公司、CRO公司，非常的嚴(yán)苛?！毕蔫せ貞?，在臨床試驗(yàn)中，也是“非常艱難地完成了海外鼻咽癌病人的入組，獲得FDA的認(rèn)可”。

同時(shí)，夏瑜還提到了近期獲批用于中重度斑塊狀銀屑病治療的一款新藥，這也是其自身免疫性疾病領(lǐng)域首個(gè)獲批上市的一類新藥，同時(shí)亦是該公司獲批的第二款非腫瘤新藥。

籠統(tǒng)地看康方生物2024年的銷售數(shù)據(jù)，這一年，其創(chuàng)新藥的銷售收入同比上漲24.88%，達(dá)到20.3億元，創(chuàng)下歷史新高。

然而，康方生物當(dāng)前近800億元的市值，很大部分建立在其頻頻報(bào)喜的研發(fā)數(shù)據(jù)之上?？捣缴锿昝婪狭巳藗冏畛鯇?duì)未盈利創(chuàng)新藥企的所有想象——做出first-in-class藥物、依靠研發(fā)數(shù)據(jù)授權(quán)出海、獲取全球市場(chǎng)收益。因此，每一次試驗(yàn)數(shù)據(jù)披露，都背負(fù)著“驚艷結(jié)果”的期待，都可能帶來(lái)股價(jià)的大起大落。

康方生物自身的銷售風(fēng)格，決定了它純靠自己很難在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)大的銷售增長(zhǎng)?？捣缴锏呐R床試驗(yàn)，必須不斷做下去，做出結(jié)果，再由跨國(guó)藥企的收購(gòu)來(lái)一錘定音。用一位醫(yī)藥銷售人士的話說(shuō)，“走新銷售路線，靠產(chǎn)品說(shuō)話。好處是成本大幅減少，壞處是推廣難度大點(diǎn)?！?/p>

夏瑜在2024年業(yè)績(jī)公布后的電話會(huì)上表示：“現(xiàn)在不適合給出銷售指引，原因是我們的放量是無(wú)限的，到年底不知道會(huì)放量到什么樣，但是數(shù)據(jù)一定好看，我現(xiàn)在是有信心的?！?/p>

夏瑜的信心可能源自兩款雙抗產(chǎn)品2025年開(kāi)始納入醫(yī)保，以及即將到來(lái)的更多醫(yī)保談判。