低鈣血癥在膿毒癥性凝血病早期診斷中的效價研究

[摘要]"目的"研究低鈣血癥在膿毒癥性凝血?。╯epsis-induced"coagulopathy，SIC）早期診斷中的評估價值。方法"回顧性分析2023年4月至2024年4月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科76例膿毒癥患者的臨床資料，并分為SIC組（n=36）和非SIC組（n=40）。收集患者的性別、年齡、感染部位、基礎(chǔ)性疾病及膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價（sepsis-related"organ"failure"assessment，SOFA）評分。入院首次檢查動脈血氣分析、靜脈血生化、纖維蛋白原、炎癥指標(biāo)[降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）]、重癥醫(yī)學(xué)科入住時間和機(jī)械通氣時間。采用多因素Logistic回歸分析和受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評價血鈣水平對SIC的預(yù)測價值。結(jié)果"SIC組患者的年齡高于非SIC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。SIC組患者的離子鈣水平明顯低于非SIC組（Plt;0.05）；SIC組患者的炎癥指標(biāo)PCT、CRP明顯高于非SIC組（Plt;0.01），多因素Logistics回歸分析提示低鈣血癥是SIC的獨立危險因素（OR=3.431，95%CI：1.032～11.409）。離子鈣與SIC發(fā)生相關(guān)性的ROC曲線下面積為0.665（95%CI：0.543～0.788），截斷值為1.03mmol/L。結(jié)論"低鈣血癥是發(fā)生SIC的獨立危險因素，積極糾正早期低鈣血癥有助于改善SIC患者的臨床預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥；膿毒癥性凝血病；低鈣血癥

[中圖分類號]"R459.7；R659""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.008

Titer"study"of"hypocalcemia"in"early"identification"of"sepsis-induced"coagulopathy

LI"Chen，"YANGnbsp;Aixiang，"LIU"Jun

Department"of"Critical"Care"Medicine，"the"Affiliated"Suzhou"Hospital"of"Nanjing"Medical"University，"Suzhou"215001，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"value"of"hypocalcemia"in"early"diagnosis"of"sepsis-induced"coagulopathy"（SIC）."Methods"Clinical"data"of"76"patients"with"sepsis"in"Department"of"Critical"Care"Medicine，"the"Affiliated"Suzhou"Hospital"of"Nanjing"Medical"University"from"April"2023"to"April"2024"were"retrospectively"analyzed，"patients"were"divided"into"SIC"group"（n=36）"and"non-SIC"group"（n=40），"including"age，"sex，"site"of"infection，"underlying"disease，"sepsis-related"organ"failure"assessment"（SOFA）"were"collected."Arterial"blood"gas"analysis，"venous"blood"biochemistry，"fibrinogen，"inflammatory"indicators"procalcitonin"（PCT），"C-reactive"protein"（CRP），"length"of"stay"in"Department"of"Critical"Care"Medicine，"and"mechanical"ventilation"time."Multivariate"Logistic"regression"analysis"and"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"were"used"to"evaluate"the"predictive"value"of"serum"calcium"level"in"SIC."Results"The"age"of"patients"in"SIC"group"was"significantly"higher"than"that"of"non-SIC"group"（Plt;0.05）."The"level"of"ionic"calcium"in"SIC"group"was"significantly"lower"than"that"in"non-SIC"group"（Plt;0.05）."Inflammatory"indicators"PCT"and"CRP"in"SIC"group"were"significantly"higher"than"those"in"non-SIC"group"（Plt;0.01）."Multivariate"logistic"regression"analysis"showed"that"hypocalcemia"was"an"independent"risk"factor"for"SIC"（OR=3.431，"95%CI："1.032-11.409）."The"area"under"ROC"curve"of"the"correlation"between"ionic"calcium"and"SIC"was"0.665"（95%CI："0.543-0.788），"and"the"best"cut-off"value"was"1.03mmol/L."Conclusion"Hypocalcemia"is"an"independent"risk"factor"for"SIC."Active"correction"of"early"hypocalcemia"is"helpful"to"improve"the"clinical"prognosis"with"SIC.

[Key"words]"Sepsis;"Sepsis-induced"coagulopathy;"Hypocalcemia

膿毒癥是因機(jī)體對感染所引發(fā)的炎癥反應(yīng)出現(xiàn)失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙并危及生命的疾病[1]。膿毒癥患者常存在凝血功能障礙，炎癥致使凝血功能激活，導(dǎo)致組織微血管血栓，最終表現(xiàn)為組織灌注受損和器官功能障礙[2-3]。膿毒癥性凝血?。╯epsis-induced"coagulopathy，SIC）基于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和2017年國際血栓形成與止血學(xué)會（International"Society"on"thrombosis"and"hemostasis，ISTH）的彌散性血管內(nèi)凝血病科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會確立的SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱為SIC評分[5]。膿毒癥容易發(fā)生SIC，見于24%的膿毒癥患者和66%的膿毒性休克患者，且通常與不良臨床結(jié)局和高死亡率有關(guān)[6-8]?，F(xiàn)階段SIC的診斷主要包括膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價（sepsis-"elated"organ"failure"assessment，SOFA）評分、血小板（platelet，PLT）計數(shù)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international"normalized"ratio，INR），通過三項積分確定是否并發(fā)SIC。其中傳統(tǒng)凝血功能檢查時效差，缺乏便捷的SIC預(yù)警指標(biāo)，且評分系統(tǒng)需多個器官臟器評估，不利于臨床早期識別與評估。膿毒癥患者常表現(xiàn)為早期的血鈣水平降低，鈣是凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵輔助因素，隨著體內(nèi)鈣離子水平下降，患者發(fā)生凝血功能異常[9-10]。本研究通過單中心回顧性研究探討早期血鈣水平與SIC之間的相關(guān)性，為臨床提供參考。

1""資料與方法

1.1""一般資料

通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集2023年4月至2024年4月南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院綜合重癥醫(yī)學(xué)科（intensive"care"unit，ICU）膿毒癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入住ICU的成年膿毒癥患者；②符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往服用抗血小板藥、抗凝藥物或合并血液系統(tǒng)相關(guān)疾病；②入院前使用過血制品、鈣或維生素D補(bǔ)充治療；③INR或PLT資料缺失或不全；④惡性腫瘤者。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院倫理委員會審批通過[倫理審批號：（申）-K-2021-017]。

1.2""SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組依據(jù)

采用2017年ISTH科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會提出的SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]作為診斷參考指標(biāo)。該標(biāo)準(zhǔn)包含PLT、INR及SOFA，當(dāng)三項指標(biāo)綜合評分≥4分時，即可診斷為SIC。將76例膿毒癥患者分為SIC組（36例）和非SIC組（40例）。低鈣血癥[11-12]：血清鈣（Ca2+）lt;2.25mmol/L，離子鈣（iCa2+）lt;1.15mmol/L。

1.3""觀察指標(biāo)

收集患者的基本信息：性別、年齡、感染部位、基礎(chǔ)疾病、SOFA評分。入院首次實驗室指標(biāo)：動脈血Ca2+；靜脈血Na+、Cl–、Mg2+和Ca2+；纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）。預(yù)后指標(biāo)：ICU住院時間和機(jī)械通氣（mechanical"ventilation，MV）時間。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Mann-Whitney"U檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗或Fisher精確檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析SIC的危險因素，并繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線），計算最佳截斷值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的一般資料比較

納入本研究的患者平均年齡（76.8±11.81）歲，SOFA評分（9.07±3.38）分。兩組患者的年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者的性別、基礎(chǔ)疾病及感染部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

SIC組患者的iCa2+水平明顯低于非SIC組（Plt;0.05）；生化指標(biāo)中的Na?、Cl?、Mg2?、Ca2?及FIB比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。SIC組患者的炎癥指標(biāo)PCT、CRP明顯高于非SIC組（Plt;0.01），見表1。

2.2""SIC危險因素分析

根據(jù)ROC曲線分析，將iCa2+、PCT及CRP結(jié)合最佳截斷值分為二分類變量并賦值：iCa2+lt;"1.03mmol/L賦值0，iCa2+≥1.03mmol/L賦值1；CRPlt;"113.39mg/L賦值0，CRP≥113.39mg/L賦值1；PCTlt;"0.49μg/L賦值0，PCT≥0.49μg/L賦值1。單因素邏輯回歸分析結(jié)果提示高CRP的OR=5.273（95%CI：1.977～14.059）、低鈣血癥的OR=3.868（95%CI：1.421～10.529）、高PCT的OR=20.429（95%CI：5.303～78.701）。多因素邏輯回歸分析結(jié)果提示低鈣血癥是發(fā)生SIC的獨立危險因素（OR=3.431，95%CI：1.032～11.409），見表2。

2.3""低鈣血癥與SIC相關(guān)性

iCa2+的AUC為0.665（95%CI：0.543～0.788），提示iCa2+對膿毒癥伴發(fā)SIC具有一定的預(yù)警能力；約登指數(shù)0.35，最佳截斷值1.03mmol/L，其預(yù)測膿毒癥伴發(fā)SIC的敏感度和特異性分別為75%和60%，見圖1。

3""討論

SIC是危及膿毒癥患者生命的并發(fā)癥之一，其特征是膿毒癥凝血的全身激活。SIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括SOFA評分、PLT計數(shù)和INR"3個指標(biāo)。SIC的患病率較高，可導(dǎo)致更高的死亡率和更長的住院和ICU入住時間[13]。因此，早期識別具有高凝血功能障礙風(fēng)險的膿毒癥患者非常重要，盡管公認(rèn)的標(biāo)志物如PT、APTT、D-二聚體和PLT已被廣泛用于識別DIC的發(fā)生，但這些標(biāo)志物在SIC的早期診斷中敏感度較低[13]。目前缺乏可靠的工具早期預(yù)測膿毒癥患者的凝血功能障礙。研究表明高齡是膿毒癥休克發(fā)生及死亡的獨立危險因素[14]。本研究中SIC組患者的PCT、CRP明顯高于非SIC組，說明膿毒癥患者易并發(fā)凝血功能障礙，其具體機(jī)制可能包括炎癥因子激活凝血系統(tǒng)、組織微循環(huán)微血栓形成、導(dǎo)致器官灌注不足，上述變化易形成惡性循環(huán)，促使SIC的發(fā)生。隨著炎癥指標(biāo)的升高、感染加重，SIC的發(fā)生率增加，這與何習(xí)斯等[15]的研究結(jié)果一致。因此需重視老年膿毒癥伴發(fā)SIC患者的救治，尤其是對炎癥反應(yīng)劇烈的老年患者進(jìn)行及時識別干預(yù)。

Ca2+在人體中具有多種重要的生理作用，包括細(xì)胞間信號傳導(dǎo)、膜電位、神經(jīng)傳遞和凝血過程[16-17]。研究顯示55%～85%的ICU患者可發(fā)生低鈣血癥，且低鈣血癥與不良結(jié)局有關(guān)，是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[11，"18]。本研究中iCa2+lt;1.03mmol/L與膿毒癥伴發(fā)SIC的發(fā)生有關(guān)。SIC患者發(fā)生低鈣血癥可歸因于膿毒癥患者內(nèi)毒素激活凝血系統(tǒng)，微循環(huán)血栓形成，iCa2+本身是凝血因子，從而被消耗，導(dǎo)致低鈣血癥發(fā)生。另外，本研究中SIC組患者的PCT和CRP炎癥指標(biāo)高于非SIC組，隨著感染越重，細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素越多，可造成細(xì)胞膜的直接損傷，加劇細(xì)胞膜對iCa2+的通透性，使細(xì)胞內(nèi)外離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。相較于INR、PLT和SOFA評分，iCa2+檢測迅速，床旁即可完成，適用于急診或重癥患者早期快速識別低鈣血癥，可快速預(yù)警SIC。

本研究發(fā)現(xiàn)入院時血鈣水平對膿毒癥患者預(yù)后具有較好的預(yù)警作用[19-20]。本研究顯示低鈣血癥預(yù)測膿毒癥伴發(fā)SIC的ROC曲線下面積為0.665，敏感度為75%，優(yōu)于既往膿毒癥伴發(fā)凝血功能障礙模型（敏感度為63%）[21]。單獨的指標(biāo)預(yù)測膿毒癥伴發(fā)SIC的特異性可能不高，在臨床工作中常需與SIC發(fā)生的其他危險因素結(jié)合，如PCT和CRP等炎癥指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測。另外本研究結(jié)果顯示iCa2+lt;1.03mmol/L是膿毒癥伴發(fā)SIC的獨立危險因素，而Ca2+較iCa2+對SIC無預(yù)測能力，可歸因于iCa2+作為體內(nèi)鈣的活性成分，參與大部分生理功能的活性形式，易受酸堿、凝血和炎癥反應(yīng)等因素的影響[11]；同時Ca2+和iCa2+的檢測方式不一致，由于肝素或試劑的影響，或許是導(dǎo)致兩者弱相關(guān)性的原因[22]。本研究中兩組患者的Na?、Cl?、Mg2?、Ca2?及FIB比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究報道不同[23]；歸因于疾病病情、研究目的及設(shè)計存在差異所致。

本研究存在一定局限性：①本研究只描述低鈣血癥對SIC的預(yù)測價值，研究后期將聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行分析，構(gòu)建預(yù)測模型進(jìn)一步提高SIC預(yù)測效能。②本研究回顧描述的病例有限，未能觀察治療期間患者Ca2+的變化趨勢，且回顧性研究結(jié)果可能有一定偏倚；③本研究未探討低鈣血癥與SIC患者預(yù)后之間的關(guān)系。

綜上，iCa2+是SIC發(fā)生的獨立危險因素，具有良好的預(yù)測作用。臨床上需關(guān)注iCa2+水平，警惕SIC的發(fā)生，不斷優(yōu)化膿毒癥診療策略，以期更好地改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–01）

（修回日期：2025–04–07）