原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的臨床特征及預(yù)后分析

[摘要]"目的"分析原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（neuroendocrine"prostate"cancer，NEPC）的臨床特征及其對患者生存時間的影響。方法"從SEER數(shù)據(jù)庫中提取437"865例前列腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析。根據(jù)組織病理分為前列腺腺癌（adenocarcinoma，AD）組和NEPC組。應(yīng)用傾向性評分匹配分析降低患者選擇偏倚。采用Kruskal-Wallis檢驗和Pearsonc2檢驗比較兩組患者的臨床特征，對納入預(yù)后分析的臨床特征進行共線性檢驗。通過單因素、多因素的Fine-Gray競爭風(fēng)險回歸模型和累積發(fā)生函數(shù)分析不同組織病理對前列腺癌特異性死亡（prostate"cancer-specific"mortality，PCSM）風(fēng)險的影響。結(jié)果"NEPC組患者的年齡、血清前列腺特異性抗原水平、NM分期明顯高于AD組，且生存時間明顯短于AD組。納入預(yù)后分析的臨床特征均不存在共線性。傾向性評分匹配前后的單因素、多因素預(yù)后分析及累積發(fā)生函數(shù)均提示NEPC組患者的PCSM風(fēng)險明顯高于AD組。結(jié)論"NEPC是PCSM的獨立不良預(yù)后因素，臨床醫(yī)生需及時進行活檢以明確診斷，并盡早采取治療措施。

[關(guān)鍵詞]"前列腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌；預(yù)后；SEER數(shù)據(jù)庫

[中圖分類號]"R737.2""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.005

Clinical"characteristics"and"prognostic"analysis"of"primary"neuroendocrine"prostate"cancer

ZHANG"Peng，"YANG"Ming

Department"of"Urology，"Ningbo"Medical"Center"Lihuili"Hospital，"Ningbo"315040，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"clinical"characteristics"of"primary"neuroendocrine"prostate"cancer"（NEPC）"and"its"impact"on"patient"survival."Methods"A"retrospective"analysis"was"conducted"by"using"clinical"data"from"437"865"prostate"cancer"patients"extracted"from"the"SEER"database."Based"on"histopathology，"patients"were"categorized"into"prostate"adenocarcinoma"（AD）"group"and"NEPC"group."Propensity"score"matching"was"employed"to"reduce"selection"bias."Clinical"characteristics"between"two"groups"were"compared"by"using"the"Kruskal-Wallis"test"and"Pearson"c2"test，"and"multicollinearity"was"assessed"for"prognostic"variables."The"Fine-Gray"competing"risk"regression"model"and"cumulative"incidence"function"were"employed"to"analyze"the"impact"of"different"histopathology"on"prostate"cancer-specific"mortality"（PCSM）."Results"NEPC"group"exhibited"significantly"higher"age，"serum"prostate-specific"antigen"levels，"and"NM"stages"compared"to"AD"group."Additionally，"NEPC"group"had"significantly"shorter"survival"times"than"that"in"AD"group."Prognostic"variables"included"in"the"analysis"showed"no"multicollinearity."Both"univariate"and"multivariate"prognostic"analyses，"as"well"as"cumulative"incidence"function"analysis，"indicated"that"PCSM"risk"in"NEPC"group"was"significantly"higher"than"that"in"AD"group，"both"before"and"after"propensity"score"matching."Conclusion"NEPC"is"an"independent"poor"prognostic"factor"of"PCSM，"and"clinicians"need"to"perform"biopsy"in"time"to"confirm"the"diagnosis"and"take"early"treatment"measures.

[Key"words]"Prostate"cancer;"Neuroendocrine"prostate"cancer;"Prognosis;"SEER"database

前列腺癌（prostate"cancer，PC）自2008年已成為中國男性泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤，2022年其發(fā)病率達18.61/10萬，在男性惡性腫瘤中位居第6位；死亡率達6.59/10萬，在男性惡性腫瘤中排名第7位[1-2]。PC的預(yù)后影響因素包括年齡、血清前列腺特異性抗原（prostate-specific"antigen，PSA）水平、TNM分期及PC分級分組[3]。臨床局限期PC的主要治療方式包括根治性前列腺切除術(shù)及放療聯(lián)合去勢治療（androgen"deprivation"therapy，ADT）；對高腫瘤負荷轉(zhuǎn)移性PC，化療可作為初始治療方案之一[3]。

原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（neuroendocrine"prostate"cancer，NEPC）是一種較為罕見的PC，僅占原發(fā)性PC的0.5%～2.0%，包括伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的前列腺腺癌（adenocarcinoma，AD）、伴潘氏細胞樣分化的AD、前列腺高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺小細胞癌及前列腺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，且常與AD并存[4-5]。本研究旨在對NEPC患者的臨床特征及生存預(yù)后情況進行回顧性研究，期望為臨床診療提供參考。

1""資料與方法

1.1""資料來源

本研究通過SEER*Stat"8.4.4軟件回顧性提取美國國立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫中涵蓋17個注冊中心的Nov"2023"Sub（2000—2021）數(shù)據(jù)集。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（倫理審批號：202410202033000409935）。本研究所有數(shù)據(jù)均來自SEER數(shù)據(jù)庫。使用SEER數(shù)據(jù)庫中的患者數(shù)據(jù)無須經(jīng)患者本人同意。

1.2""篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1""納入標(biāo)準(zhǔn)""原發(fā)性PC，即在SEER*Stat"8.4.4軟件中選擇Site"and"Morphology."Primary"Site-labeled"="C61.9-Prostate"gland且Site"and"Morphology."Site"recode"ICD-O-3/WHO"2008"="Prostate，共納入患者1"187"087例。

1.2.2""排除標(biāo)準(zhǔn)""①年齡不詳，排除2289例；②種族不詳，排除28"915例；③血清PSA水平不詳，排除666"760例；④Gleason評分不詳，排除12"959例；⑤主要分級區(qū)Gleason評分不詳，排除3141例；⑥次要分級區(qū)Gleason評分不詳，排除83例；⑦T分期不詳，排除6932例；⑧N分期不詳，排除12"179例；⑨手術(shù)治療情況不詳，排除5862例；⑩放療情況不詳，排除6723例；?死因不詳，排除1265例；?生存時間不詳，排除12例。

1.3""分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者的組織病理ICD-O-3編碼分為AD組和NEPC組。AD組的組織病理ICD-O-3編碼包括8140、8141、8143、8147、8210、8260、8310、8323、8480、8481、8503、8551、8560、8573。NEPC組的組織病理ICD-O-3編碼包括8014、8041、8246、8574。

1.4""資料收集

患者的臨床資料包括年齡、種族、血清PSA水平、組織病理ICD-O-3編碼、Gleason評分、主要分級區(qū)Gleason評分、次要分級區(qū)Gleason評分、TNM分期、是否接受手術(shù)治療、是否接受放療、是否接受化療、生存時間、死因。根據(jù)Gleason評分、主要分區(qū)Gleason評分和次要分區(qū)Gleason評分，將患者劃分至相應(yīng)的PC分級分組[3]。

1.5""統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata/MP"17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用Kruskal-Wallis檢驗和Pearson"c2檢驗。對納入預(yù)后分析的各項臨床特征進行共線性檢驗，當(dāng)容忍度lt;0.1或方差膨脹因子（variance"inflation"factor，VIF）gt;10時，提示存在共線性[6]。采用Fine-Gray競爭風(fēng)險回歸模型進行單因素預(yù)后分析，評估各因素對前列腺癌特異性死亡（prostate"cancer-specific"mortality，PCSM）的風(fēng)險比（hazard"ratio，HR）及95%可信區(qū)間（confidence"interval，CI），并將影響PCSM的預(yù)后因素納入多因素預(yù)后分析。PCSM被定義為在死亡證明中PC被列為死因之一；非PC原因?qū)е碌乃劳鰟t被視為競爭性事件。通過累積發(fā)生函數(shù)生成各組PCSM曲線，并采用Pepe-Mori檢驗對其進行比較。將單因素預(yù)后分析篩選出的PCSM影響因素，包括年齡、血清PSA水平、PC分級分組、TNM分期、是否接受手術(shù)治療、是否接受放療、是否接受化療，納入Logistic回歸模型，計算得到相應(yīng)的傾向性評分，并采用最鄰近匹配法按照1∶1的比例對AD組和NEPC組進行匹配，匹配容差設(shè)定為0.02。匹配后，比較AD組和NEPC組患者的臨床特征，并通過Fine-Gray競爭風(fēng)險回歸模型進行單因素和多因素預(yù)后分析，評估各因素對PCSM的HR及95%CI。多重比較采用Bonferroni校正。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""臨床特征比較

本研究共納入437"865例患者，其中AD組437"700例（99.96%）、NEPC組165例（0.04%）。NEPC組包括78例伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的AD、23例非特異NEPC、63例前列腺小細胞癌、1例前列腺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

傾向性評分匹配前AD組與NEPC組患者的中位生存時間分別為58.0（27.0，99.0）個月與18.0（7.0，42.0）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）。兩組患者在種族因素上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；NEPC組患者的年齡、血清PSA水平、NM分期高于AD組（Plt;0.05），見表1。

傾向性評分匹配后AD組與NEPC組分別有161例、162例患者，中位生存時間分別為28.0（12.0，52.0）個月與18.0（7.0，42.0）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。所有預(yù)后相關(guān)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表2。

2.2""共線性檢驗

納入預(yù)后分析前對傾向性評分匹配前后的各項臨床特征均進行共線性檢驗；結(jié)果顯示匹配前后的各項臨床特征均未發(fā)現(xiàn)共線性，見表3。

2.3""預(yù)后分析

單因素分析顯示年齡、血清PSA水平、PC分級、組織病理分組、TNM分期、手術(shù)治療、放療及化療均為PCSM的預(yù)后影響因素。多因素分析結(jié)果顯示年齡、血清PSA水平、PC分級、組織病理分組、TNM分期、手術(shù)治療、放療及化療均明顯影響PCSM，其中在組織病理分組方面，NEPC組患者的PCSM風(fēng)險明顯高于AD組，見表4。

傾向性評分匹配后的單因素分析顯示PC分級分組、組織病理分組、TNM分期、是否化療為PCSM的預(yù)后影響因素。多因素分析結(jié)果顯示NEPC組患者的PCSM風(fēng)險較AD組明顯增大，見表5。值得注意的是傾向性評分匹配后NEPC組患者的HR較匹配前有所下降，這可能與匹配過程中的混雜因素控制有關(guān)；此外，匹配前后樣本量的變化及在多因素分析中納入的預(yù)后影響因素不同，也可能導(dǎo)致匹配前后NEPC組患者的HR有所差異。

通過累積發(fā)生函數(shù)生成AD組和NEPC組的PCSM曲線，見圖2。Pepe-Mori檢驗結(jié)果顯示AD組與NEPC組的PCSM風(fēng)險差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）。

3""討論

既往學(xué)者對神經(jīng)內(nèi)分泌分化影響PC預(yù)后尚存爭議。Noordzij等[7]對90例接受根治性前列腺切除術(shù)的臨床局限期或局部進展期PC患者進行長期隨訪，利用病理切片的CgA評分評估神經(jīng)內(nèi)分泌分化程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CgA評分與患者的預(yù)后無明顯相關(guān)性。相反，Weinstein等[8]研究104例接受根治性前列腺切除術(shù)的臨床局限期PC患者，通過CgA染色評估發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化程度與疾病進展密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明NEPC為PCSM的獨立不良預(yù)后因素。與上述研究相比，本研究不僅樣本量更大，涵蓋局限期、局部晚期及轉(zhuǎn)移性病例，還分析多種治療手段，包括手術(shù)治療、放療和化療。因此，本研究就NEPC對PCSM預(yù)后影響的分析更全面，進一步完善當(dāng)前的研究證據(jù)。

基因組學(xué)研究表明NEPC中富含細胞周期調(diào)節(jié)因子TP53和凋亡調(diào)節(jié)因子RB1缺失等基因改變[9]。Tan等[10]針對前列腺小細胞癌的研究表明85%的病例攜帶RB1等位基因缺失，60%的病例攜帶TP53突變。此外，另一項針對NEPC活檢組織的全外顯子組測序研究結(jié)果顯示70%的病例存在RB1缺失，66.7%的病例存在TP53突變或缺失[11]。對小鼠PC模型的研究進一步表明RB1和TP53的失活可導(dǎo)致腫瘤細胞過度增殖和表達抗凋亡表型，從而形成伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的侵襲性腫瘤[12]。因此，TP53和RB1聯(lián)合缺限被認為是NEPC發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵促進因素。同時MYCN和BRN2也被認為是NEPC的關(guān)鍵驅(qū)動基因[9]。此外，同源重組修復(fù)基因（homologous"recombination"repair，HRR）ATM/BRCA致病性突變在NEPC中的總檢出率約為16.8%，其中BRCA2基因突變占比最高，達10.6%[13]。

NEPC的診斷主要依賴于病理學(xué)形態(tài)特征及免疫組化檢測神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達水平，如嗜鉻粒蛋白A（chromogranin"A，CgA）、突觸素和CD56。因此，及時進行前列腺穿刺活檢至關(guān)重要[1，14]。此外，及時發(fā)現(xiàn)NEPC的轉(zhuǎn)移灶依賴于合適的影像學(xué)檢查方法，包括18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描和生長抑素受體靶向肽（如68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE）等[15-16]。

針對NEPC的治療至今尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，國內(nèi)外指南對未發(fā)生轉(zhuǎn)移的NEPC治療策略尚無明確建議。Abrahamsson等[17]發(fā)現(xiàn)對接受根治性前列腺切除術(shù)的局限期PC患者，其組織病理中PC細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌分化水平未對患者的生存時間產(chǎn)生明顯影響。這一結(jié)果提示手術(shù)治療可能有助于改善無轉(zhuǎn)移NEPC患者的預(yù)后。借鑒局限期小細胞肺癌的治療指南，對可手術(shù)切除的病灶，若術(shù)后病理證實無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦輔助化療；若存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則建議采用輔助化療聯(lián)合局部放療。對不可手術(shù)切除的病灶，可根據(jù)患者的體能狀況選擇同步化放療、序貫化放療或最佳支持治療[18]。因此，未發(fā)生轉(zhuǎn)移的NEPC患者可能從包括手術(shù)、化療和放療在內(nèi)的綜合治療方案中獲益。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議對轉(zhuǎn)移性NEPC一線治療方案使用鉑類化療，常見的方案包括順鉑/依托泊苷、卡鉑/依托泊苷及多西他賽/卡鉑等組合[3]。一項納入263例肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的回顧性研究表明與卡鉑/依托泊苷方案相比，順鉑/依托泊苷方案可明顯改善患者的總體生存期[19]。鉑類化療作為一線治療的客觀緩解率為34.0%～77.8%，無進展生存時間為3.8～10.1個月[20]。因此，盡管鉑類化療在一定程度上有效，但其療效持續(xù)時間有限，尋找新的治療方案迫在眉睫。

在一項單臂Ⅱ期研究中，程序性死亡受體配體1抑制劑阿維魯單抗的單藥治療在轉(zhuǎn)移性NEPC或侵襲性變異型PC患者中顯示出有限的抗腫瘤活性，其客觀反應(yīng)率為6.7%，中位影像學(xué)無進展生存時間為1.8個月，中位生存時間為7.4個月[21]。另一項Ⅱ期研究評估極光激酶抑制劑阿立塞替在轉(zhuǎn)移性NEPC患者中的療效，一部分患者表現(xiàn)出明顯的治療反應(yīng)，如肝轉(zhuǎn)移完全消退及病情穩(wěn)定期延長，這些患者表現(xiàn)出AURKA和MYCN的過度表達[22]。值得注意的是由于HRR基因突變在NEPC中呈現(xiàn)較高檢出率，靶向該通路的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine"diphosphate"ribose"polymerase，PARP）抑制劑已逐步應(yīng)用于治療NEPC的臨床試驗[13]。Miyazawa等[23]報告兩例攜帶BRCA2基因突變的NEPC患者在鉑類化療失敗后接受PARP抑制劑奧拉帕尼二線治療，均獲得部分緩解；另一例攜帶BRCA1基因突變的轉(zhuǎn)移性前列腺小細胞癌患者在接受奧拉帕尼二線治療后也獲得部分緩解[24]。

本研究仍存在一定局限性。首先，由于NEPC的發(fā)病率較低，本研究中AD與NEPC患者的樣本量存在較大差異，為降低選擇偏倚，本研究采用傾向性評分匹配方法。其次，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫進行分析，但該數(shù)據(jù)庫缺乏關(guān)于化療方案、ADT及基因檢測等關(guān)鍵信息。因此，后續(xù)研究應(yīng)盡可能擴大NEPC樣本量，并采用更完整的數(shù)據(jù)庫，進一步驗證本研究的結(jié)論。

綜上，本研究證實NEPC是一個獨立的PCSM不良預(yù)后因素。NEPC的診斷主要依賴于病理學(xué)形態(tài)特征、免疫組化分析及合適的影像學(xué)檢查，對疑似NEPC患者應(yīng)及時進行活檢以明確診斷。對未發(fā)生轉(zhuǎn)移的NEPC患者，包含手術(shù)、化療和放療的綜合治療方案可改善其預(yù)后；對轉(zhuǎn)移性NEPC患者則推薦使用鉑類化療方案進行系統(tǒng)性治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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