妊娠期糖尿病患者血清GPER1、CFH水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系

摘要：目的 探討妊娠期糖尿?。℅DM）患者血清G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1（GPER1）、補(bǔ)體因子H（CFH）水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系。方法 選取GDM患者120例（GDM組）和健康孕婦60例（對(duì)照組），根據(jù)妊娠結(jié)局將GDM患者分為不良妊娠結(jié)局（APO）組（50例）和非APO組（70例）。收集GDM患者基本資料；檢測(cè)空腹血糖、空腹胰島素和血脂四項(xiàng)，并按照穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清GPER1、CFH水平。Pearson相關(guān)分析GDM患者血清GPER1、CFH水平與HOMA-IR的相關(guān)性；多因素非條件Logistic回歸和受試者工作特征（ROC）曲線分析血清GPER1、CFH水平與GDM患者APO的關(guān)系及預(yù)測(cè)能效。結(jié)果 與對(duì)照組比較，GDM組血清GPER1、CFH 水平升高（P＜0.05）。GDM 患者血清GPER1、CFH 水平與HOMA-IR 呈正相關(guān)（r 分別為0.722 和0.714，P＜0.001）。與非APO組比較，APO組血清GPER1、CFH水平升高（P＜0.05）。HOMA-IR、GPER1、CFH水平升高為GDM患者APO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。血清GPER1、CFH聯(lián)合預(yù)測(cè)［AUC=0.887（95%CI：0.816～0.937）］GDM患者APO的效能優(yōu)于血清GPER1［AUC=0.789（95%CI：0.705～0.858）］、CFH［AUC=0.786（95%CI：0.701～0.856）］單獨(dú)預(yù)測(cè)。結(jié)論 GDM患者血清GPER1、CFH水平升高，與胰島素抵抗增強(qiáng)和APO密切相關(guān)，二者聯(lián)合對(duì)APO有較高的預(yù)測(cè)能效。

關(guān)鍵詞：妊娠期糖尿病；G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1；妊娠結(jié)局；補(bǔ)體因子H；胰島素抵抗

中圖分類號(hào)：R714.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241950

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期間一種以糖代謝紊亂為特征的慢性疾病，近年來我國GDM 發(fā)生率呈上升趨勢(shì)［1］。GDM患者因血糖紊亂和胎盤功能障礙可發(fā)生胎兒窘迫、新生兒窒息、巨大兒、產(chǎn)后大出血、子癇前期、母嬰死亡等不良妊娠結(jié)局（adverse pregnancyoutcome，APO），嚴(yán)重危害母嬰的生命健康［2-3］。有研究表明，炎癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在GDM 發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用［4］。G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體1（G protein-coupled estrogenreceptor 1，GPER1）是一種雌激素受體，能通過調(diào)節(jié)雌激素受體1、Ⅰ型干擾素等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗IR 的作用［5］。有研究顯示GDM 患者血清GPER1 水平升高［6］。補(bǔ)體因子H（complement factor H，CFH）是一種可溶性補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑，能阻止補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活而抑制炎癥反應(yīng)［7］。有研究表明，GDM 患者血清CFH 水平升高，與炎性因子水平呈正相關(guān)［8］。目前研究多針對(duì)血清GPER1、CFH 水平與GDM 的關(guān)系，有關(guān)二者與GDM 患者妊娠結(jié)局的關(guān)系及其預(yù)測(cè)價(jià)值的研究尚少見。本研究對(duì)此進(jìn)行探討，以期為改善GDM患者妊娠結(jié)局提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021年1月—2024年1月渭南市中心醫(yī)院收治的GDM患者120例并作為GDM組，另納入同期來院孕檢的健康孕婦60例作為對(duì)照組。GDM組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎妊娠；（2）年齡≥23歲；（3）初次確診為GDM，符合《妊娠期糖尿病指南（2019）》［9］診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）自然受孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他妊娠期合并癥；（2）惡性腫瘤；（3）臨床資料不完整；（4）血液系統(tǒng)疾??；（5）胎兒畸形；（6）自身免疫性疾病；（7）多囊卵巢綜合征、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥等其他生殖系統(tǒng)疾??；（8）近期使用免疫抑制劑。本研究獲得受檢者或家屬知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：20201209003）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集GDM 患者基本資料，包括年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、產(chǎn)次、有無吸煙史（連續(xù)或累積吸煙≥6個(gè)月）、有無飲酒史（過去1年內(nèi)每周飲酒≥1次）。

1.2.2 空腹血糖、空腹胰島素、血脂檢測(cè)和IR指數(shù)計(jì)算 收集GDM患者入院次日及健康孕婦孕檢當(dāng)日空腹肘靜脈血3 mL，1 500×g 離心25 min，留取血清保存于-80 ℃冰箱中待檢。使用邁瑞B(yǎng)S-1000M全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）和血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］。按照穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計(jì)算IR＝［FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5］［10］。

1.2.3 血清GPER1、CFH水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清GPER1、CFH水平，試劑盒均購自上海澤葉生物科技有限公司。

1.2.4 妊娠結(jié)局 根據(jù)有無APO將GDM患者分為APO組（50例）和非APO組（70例），APO包括新生兒窒息、子癇前期、巨大兒、胎兒窘迫、母嬰死亡等［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 28.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2 檢驗(yàn)；采用Pearson 法進(jìn)行相關(guān)性分析；多因素非條件Logistic 回歸分析GDM 患者APO 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清GPER1、CFH水平對(duì)GDM患者APO的預(yù)測(cè)效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 GDM組BMI高于對(duì)照組（P＜0.05），年齡、孕周、初產(chǎn)婦比例與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2 組HOMA-IR 和血清GPER1、CFH 水平比較 GDM組HOMA-IR和血清GPER1、CFH水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。GDM 患者血清GPER1、CFH 水平與HOMA-IR 呈正相關(guān)（r 分別為0.722和0.714，均P＜0.001）。

2.3 GDM患者APO的單因素分析 120例GDM患者APO 發(fā)生率為41.67%（50/120）。APO 組年齡、BMI、FPG、HOMA-IR、GPER1、CFH 水平均高于非APO組（P＜0.05），孕周、初產(chǎn)婦比例、吸煙史比例、飲酒史比例、TC、TG、HDL-C 和LDL-C 水平與非APO組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 GDM患者APO的多因素非條件Logistic回歸分析 以GDM患者是否發(fā)生APO（是＝1，否=0）為因變量，GPER1、CFH為自變量（均原值錄入），年齡、BMI、HOMA-IR 為協(xié)變量（均原值錄入，F(xiàn)PG 與HOMA-IR存在強(qiáng)共線性，故拒絕納入），進(jìn)行多因素非條件Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，HOMA-IR、GPER1和CFH水平升高為GDM患者發(fā)生APO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

2.5 血清GPER1、CFH水平對(duì)GDM患者APO的預(yù)測(cè)能效 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清GPER1、CFH水平聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM患者APO的AUC高于單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z 分別為2.819和3.126，P＜0.05），二者聯(lián)合的預(yù)測(cè)效能更高，見表5、圖1。

3 討論

GDM是妊娠期常見的代謝紊亂性疾病，其核心機(jī)制包括IR增強(qiáng)、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等代謝應(yīng)激狀態(tài)的加劇。GDM的發(fā)生不僅增加母體高血糖對(duì)多器官和胎盤的損傷，也會(huì)通過胎盤向胎兒傳遞高血糖狀態(tài)，從而引發(fā)多種APO［3，12］。尋找與GDM相關(guān)的生物標(biāo)志物，特別是能夠反映IR的指標(biāo)，可能為GDM患者APO的預(yù)防提供新的思路。

炎癥和氧化應(yīng)激是IR 的關(guān)鍵機(jī)制，二者均能通過損傷胰島素受體和相關(guān)信號(hào)分子阻礙胰島素信號(hào)傳遞而促進(jìn)IR的發(fā)生發(fā)展［13］。GPER1是近年來研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)，是一種膜受體，又稱G蛋GPR30），能夠通過非基因組信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及代謝調(diào)節(jié)［14］。例如，在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，GPER1被激活后可抑制肝臟脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)和IR［15］。清除GPER1基因可導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能障礙，而激活GPER1能促進(jìn)雌激素受體1信號(hào)傳導(dǎo)來維持β細(xì)胞功能，進(jìn)而改善小鼠IR［16］。提示GPER1具有抗炎、抗氧化和改善代謝紊亂的潛在作用。此外，GPER1在胎兒保護(hù)中亦發(fā)揮重要作用。Harding等［17］研究發(fā)現(xiàn)，GPER1能夠維持胎兒發(fā)育，缺乏GPER1會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)育停滯甚至死亡。Guven等［6］發(fā)現(xiàn)GDM患者血清GPER1水平顯著升高，但其臨床價(jià)值尚未充分探討。本研究結(jié)果顯示，GDM患者血清GPER1水平顯著高于健康孕婦，且與HOMA-IR 呈正相關(guān)，提示GPER1 可能參與GDM患者的IR調(diào)節(jié)。同時(shí)，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清GPER1水平升高與APO風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這可能是由于GDM患者代謝紊亂誘導(dǎo)GPER1的代償性升高，其試圖通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和IR以恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)。然而，這一代償作用也反映了患者機(jī)體炎癥反應(yīng)和IR的嚴(yán)重程度，從而間接提示APO風(fēng)險(xiǎn)更高［18-19］。

CFH是補(bǔ)體系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)蛋白，主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表達(dá)，能夠通過結(jié)合C3b阻止補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)過度放大，起到維持免疫平衡的作用［20］。CFH在人類脂肪組織中表達(dá)，體質(zhì)量減輕和使用羅格列酮可降低循環(huán)CFH水平［21］。臨床研究表明，CFH水平升高與2型糖尿病患者的IR及炎癥參數(shù)顯著相關(guān)［22］。此外，CFH基因多態(tài)性還與妊娠期高血壓和流產(chǎn)等妊娠相關(guān)疾病有關(guān)［23-24］。Ramanjaneya等［8］研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清CFH水平較正常孕婦顯著升高，提示其可能與GDM的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本研究結(jié)果同樣顯示，GDM患者血清CFH水平顯著高于健康孕婦，且與HOMA-IR呈正相關(guān)。此外，CFH水平升高顯著增加APO的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于GDM患者補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活使得CFH代償性升高，通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)活化和炎癥反應(yīng)減輕對(duì)母體和胎兒的不利影響［25］。然而，CFH的代償性升高同時(shí)反映了炎癥反應(yīng)和IR的嚴(yán)重程度，可能是APO風(fēng)險(xiǎn)增加的重要信號(hào)。這一觀點(diǎn)與Xue等［26］研究結(jié)論一致，后者指出血清CFH水平升高是GDM患者并發(fā)子癇前期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究結(jié)果與Guven等［6，8］的結(jié)論一致，均指出血清GPER1、CFH水平在GDM患者中升高，并提示與代謝紊亂密切相關(guān)。本研究進(jìn)一步通過多因素分析和ROC曲線分析表明血清GPER1、CFH水平還與GDM患者APO有關(guān)，揭示了血清GPER1、CFH水平對(duì)GDM患者妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。尤其是聯(lián)合檢測(cè)血清GPER1、CFH水平對(duì)GDM患者APO的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)可以更高效地預(yù)測(cè)GDM患者妊娠結(jié)局，聯(lián)合生物標(biāo)志物具有較高的臨床應(yīng)用潛力。

綜上所述，血清GPER1、CFH水平升高與GDM患者IR和APO發(fā)生率升高有關(guān)，二者聯(lián)合對(duì)GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能較高。本研究雖然發(fā)現(xiàn)了血清GPER1、CFH水平與GDM患者妊娠結(jié)局的相關(guān)性，但無法明確其因果關(guān)系，因此還需進(jìn)一步的縱向研究或機(jī)制研究來驗(yàn)證，從而更有助于理解GPER1、CFH在GDM中的作用。

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（2024-11-27收稿 2025-01-09修回）

（本文編輯 陳麗潔）