摘要:目的 探討血清總IgE、嗜酸性粒細胞(EOS)、乳酸脫氫酶(LDH)聯(lián)合呼出氣一氧化氮(FeNO)水平對過敏性鼻炎(AR)合并支氣管哮喘(BA)的預(yù)測價值。方法 127例AR患兒根據(jù)是否合并BA分為AR組(84例)和AR+BA組(43例),另選取55例健康體檢兒童作為對照組。比較3組的一般資料和總IgE、EOS比例、LDH水平、FeNO水平,分析各指標(biāo)與疾病癥狀持續(xù)時間和鼻部癥狀評分的相關(guān)性,并進行受試者工作特征(ROC)曲線分析,評估各指標(biāo)對AR及AR+BA的預(yù)測價值。結(jié)果 AR組和AR+BA組的總IgE、EOS比例、LDH、FeNO水平均高于對照組(P<0.05),AR+BA組的總IgE、EOS比例、FeNO水平均高于AR組(P<0.05)。相關(guān)性分析顯示,AR組和AR+BA組總IgE、EOS比例、FeNO水平與患者疾病癥狀持續(xù)時間和癥狀評分呈正相關(guān)(P<0.05)。AR組患兒LDH水平與疾病癥狀持續(xù)時間和鼻部癥狀評分呈正相關(guān)(P<0.05),但在AR+BA組中與癥狀持續(xù)時間和BA癥狀評分無線性相關(guān)性(P>0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,總IgE、FeNO、EOS比例和LDH對AR及AR+BA均有一定的預(yù)測價值,總IgE對AR和AR+BA預(yù)測價值均較高[曲線下面積(AUC)分別為0.971和0.800]。聯(lián)合檢測總IgE、EOS比例、LDH、FeNO對AR+BA的預(yù)測價值最好(AUC=0.904)。結(jié)論 血清總IgE、LDH、EOS比例、FeNO水平均可作為預(yù)測AR合并BA的有效指標(biāo),聯(lián)合檢測可提高預(yù)測的準(zhǔn)確性,為臨床早期識別和干預(yù)AR+BA提供參考依據(jù)。
關(guān)鍵詞:鼻炎,過敏性;哮喘;總IgE;中性粒細胞;乳酸脫氫酶;呼出氣一氧化氮
中圖分類號:R725.62,R765.21 文獻標(biāo)志碼:A DOI:10.11958/20250328
過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是鼻黏膜受環(huán)境過敏原刺激后發(fā)生的過敏性炎癥,主要由鼻黏膜IgE受體對變應(yīng)原的敏感性增加引起[1-2]。如不及時治療,可引起哮喘、鼻竇炎、中耳感染等。AR和支氣管哮喘(bronchial asthma,BA)常同時存在,有著密切的病理生理聯(lián)系,AR不僅顯著增加BA的發(fā)病風(fēng)險,還可能加重BA的病情,導(dǎo)致更頻繁的急性發(fā)作、更差的疾病控制以及更高的醫(yī)療負擔(dān)。然而,目前臨床上對于AR合并BA的早期預(yù)測和風(fēng)險評估研究較少。傳統(tǒng)的診斷方法主要依賴于問診和肺功能檢查,缺乏客觀、靈敏的生物標(biāo)志物。筆者前期研究發(fā)現(xiàn),外周血總IgE和嗜酸性粒細胞(EOS)在特應(yīng)性BA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用[3]。乳酸脫氫酶(LDH)是一種細胞內(nèi)酶,參與糖酵解過程,其水平升高通常與細胞損傷或破壞有關(guān),BA患者體內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致氣道上皮細胞損傷,使LDH釋放入血或氣道液中[4]。呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測是一種無創(chuàng)的方法,常用于評估氣道炎癥的程度,近年來在AR和BA的診斷、監(jiān)測和管理中的應(yīng)用越來越廣泛?;诖?,本研究聯(lián)合IgE、EOS、LDH、FeNO這4種生物標(biāo)志物構(gòu)建多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測模型,以提高對AR合并BA的預(yù)測效能。
1 對象與方法
1.1 研究對象 本研究為病例對照研究,納入2021 年12月—2023年12月就診于淮北市婦幼保健院的127例AR患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合兒童AR診斷和治療的專家共識[5]。(2)年齡2~14歲。(3)AR+BA組患兒同時符合BA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1個月內(nèi)服用免疫抑制劑。(2)既往有血管運動性鼻炎或細菌性鼻竇炎病史。(3)合并鼻或鼻竇腫瘤者。(4)既往有鼻外傷史者。(5)就診前2周內(nèi)服用過含組胺食物、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素或其他影響LDH水平的藥物。根據(jù)是否合并BA 分為AR 組(84 例)和AR+BA 組(43 例)。納入同期年齡、性別相匹配的體檢健康兒童55例作為對照組。對照組無任何呼吸系統(tǒng)疾病癥狀,如鼻塞、流涕、打噴嚏、咳嗽、喘息等;無過敏性疾病史,如濕疹、食物過敏等;肺功能檢查正常。所有研究對象均被充分告知研究過程和目的,并簽署了書面知情同意,研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(FYL2025002)。
1.2 研究方法
1.2.1 一般資料收集 利用預(yù)先設(shè)計的調(diào)查表,收集患兒的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、過敏家族史、疾病病程、本次癥狀持續(xù)時間、癥狀評分等一般資料。癥狀評分采用標(biāo)準(zhǔn)化的問卷調(diào)查表進行評估,包括鼻部癥狀評分[7](鼻塞、流涕、打噴嚏等)和BA癥狀評分[8](咳嗽、喘息、呼吸困難等)。
1.2.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測 AR組和AR+BA組患兒入院時,對照組患兒體檢當(dāng)日采集空腹靜脈血5 mL, 3 000 r/min離心15 min(離心半徑8 cm)分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清LDH 水平,采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清總IgE。全自動血細胞分析儀(mindrayBC-5180CRP型)檢測患者外周血EOS比例。
1.2.3 FeNO 檢測 采用FeNO 檢測儀(Sunvou-CA2122 型)對所有研究對象進行FeNO檢測。檢測前2~4 h禁食,囑受試者平靜呼吸5 min,然后用鼻吸氣,口呼氣,以50 mL/s的速度持續(xù)呼氣10 s,收集呼出氣體并記錄FeNO數(shù)值。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析,計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗數(shù)據(jù)的正態(tài)性,以x±s表示,2組間比較采用獨立樣本資料t 檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,組間多重比較采用SNK-q 檢驗。計數(shù)資料采用例或例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;Pearson相關(guān)分析4種指標(biāo)與癥狀持續(xù)時間、癥狀評分的相關(guān)性。利用Medcalc 20.0軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析4種指標(biāo)對AR及AR+BA的預(yù)測價值,雙正態(tài)參數(shù)法檢驗曲線下面積(AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 3 組一般資料比較 3 組間年齡、性別分布、BMI 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。AR 組和AR+BA組的家族過敏史比例、鼻部癥狀評分均高于對照組(P<0.05)。AR+BA組的家族過敏史比例、病程、本次癥狀持續(xù)時間、鼻部癥狀評分均高于AR組(P<0.05)。見表1。
2.2 3組總IgE、EOS比例、LDH、FeNO水平比較 AR組和AR+BA組的總IgE、EOS比例、LDH、FeNO水平均高于對照組(P<0.05)。AR+BA組的總IgE、EOS比例、FeNO 水平均高于AR 組(P<0.05),但2 組LDH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
2.3 4指標(biāo)與患兒癥狀持續(xù)時間、癥狀評分的相關(guān)性 AR 組和AR+BA 組患兒的總IgE、EOS 比例、FeNO水平均與疾病癥狀持續(xù)時間和癥狀評分呈正相關(guān)(P<0.05),AR組患兒LDH水平與疾病癥狀持續(xù)時間和鼻部癥狀評分呈正相關(guān)(P<0.05),但AR+BA組中LDH與癥狀持續(xù)時間和BA癥狀評分無線性相關(guān)性(P>0.05),見表3。
2.4 總IgE、EOS比例、LDH、FeNO水平對AR的預(yù)測價值 以對照組為陰性組,AR組和AR+BA組為陽性組,ROC 曲線分析結(jié)果顯示,在預(yù)測AR 的指標(biāo)中,總IgE 的AUC 最大,后續(xù)依次為FeNO、LDH 和EOS比例。所有指標(biāo)的AUC均大于0.8,表明這些指標(biāo)對AR均有一定的預(yù)測價值。見圖1、表4。
2.5 總IgE、EOS比例、LDH、FeNO水平對區(qū)分AR+BA和AR的價值分析 進一步以AR為陰性組,AR+BA為陽性組,探究4種指標(biāo)對AR合并BA的預(yù)測價值。在區(qū)分AR和AR+BA的單指標(biāo)分析中,總IgE的AUC最大,后續(xù)依次為FeNO、EOS比例和LDH,聯(lián)合檢測的AUC則高達0.904,見圖2、表5。
3 討論
IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)是AR和BA共同的病理生理基礎(chǔ)。IgE通過與肥大細胞和嗜堿性粒細胞的高親和力結(jié)合,觸發(fā)組胺等炎癥介質(zhì)釋放,從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和過敏性炎癥[9]。IgE水平的升高也會刺激EOS的增多和活化,這些細胞在過敏反應(yīng)中釋放多種促炎因子,進一步加劇氣道的過敏性炎癥反應(yīng),總IgE 水平的增加往往伴隨EOS 的升高。本研究發(fā)現(xiàn),總IgE水平在AR+BA組中顯著升高,與鼻部癥狀評分和持續(xù)時間呈正相關(guān)。Xu等[10]通過分析469例9~20歲的青少年BA患者鼻黏膜中與IgE有關(guān)的基因表達水平,發(fā)現(xiàn)這些基因表達水平明顯升高。另有研究發(fā)現(xiàn),隨著哮喘嚴(yán)重程度的加重,患兒血清IgE水平明顯升高[11]。EOS在AR和BA的發(fā)病中扮演著關(guān)鍵角色。EOS通過在鼻腔和上呼吸道的累積,參與局部免疫反應(yīng),釋放細胞因子、趨化因子和炎癥介質(zhì)(白細胞三烯、細胞毒性蛋白等),加劇上皮細胞損傷和黏膜腫脹,導(dǎo)致鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。EOS的活化不僅促進了過敏反應(yīng)的持續(xù),也對局部組織的慢性炎癥造成了進一步損傷[12]。此外,EOS與IgE共同反映了氣道中的過敏性和Th2型免疫反應(yīng),因此EOS可以直接誘導(dǎo)FeNO水平升高。李鑫龍等[13]通過孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn),EOS增加與AR發(fā)病風(fēng)險增加和病情惡化之間存在因果關(guān)系。此外,EOS還可通過釋放炎癥因子、組織修復(fù)相關(guān)酶和氧化產(chǎn)物,導(dǎo)致氣道平滑肌增生、纖維化和黏液分泌增加,從而加重哮喘的癥狀,尤其在Th2型免疫反應(yīng)主導(dǎo)的哮喘類型中,EOS的增多和活化與哮喘的嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)密切相關(guān)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn),對照組、AR組、AR+BA組患兒EOS比例依次升高,提示EOS是預(yù)測氣道炎癥嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。但也有研究發(fā)現(xiàn),EOS與AR/BA并非呈線性相關(guān),僅當(dāng)EOS計數(shù)>0.30×109/L時才有臨床意義[16]。
FeNO檢測是一種公認的無創(chuàng)性氣道炎癥檢查方法,能夠反映由氣道上皮和炎癥細胞釋放的一氧化氮合酶活性。本研究發(fā)現(xiàn),AR+BA 組患兒的FeNO水平顯著高于AR組和對照組,其與癥狀評分和癥狀持續(xù)時間呈顯著正相關(guān)。FeNO水平升高主要反映氣道內(nèi)的Th2型炎癥反應(yīng),加之其檢測方法簡便,故已被廣泛用于哮喘的診斷和病情監(jiān)測[17]。然而,不同哮喘表型和炎癥程度可能導(dǎo)致FeNO水平差異,這一特點需要在臨床應(yīng)用中綜合考慮[18]。LDH為細胞損傷的標(biāo)志物,本研究中AR組和AR+BA組LDH與對照組相比均有升高,LDH升高提示有氣道炎癥和上皮損傷。LDH雖然與IgE和EOS的直接關(guān)系較弱,但它在過敏性疾病的炎癥過程中仍然發(fā)揮著重要作用,尤其是在氣道上皮細胞的損傷過程中,它與FeNO共同升高,進一步加重氣道上皮細胞損傷和炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn),AR組和AR+BA組的LDH水平顯著高于對照組,但其特異度較低。LDH的升高反映了氣道上皮細胞因炎癥損傷和代謝紊亂引起的細胞釋放,這種損傷可能是由氣道內(nèi)炎癥因子[如白細胞介素(IL)-4、IL-13]和氧化應(yīng)激共同作用的結(jié)果[19]。LDH水平的變化還可能受到全身性炎癥或其他疾病的影響,因此在特異性診斷中的作用有限,但作為綜合評估的一部分,具有一定價值。
本研究發(fā)現(xiàn),除LDH外的其他3個指標(biāo)預(yù)測AR患者并發(fā)BA的ROC曲線分析顯示了較高的預(yù)測價值。本研究進一步通過多指標(biāo)聯(lián)合檢測顯著提高了診斷效能(AUC=0.904),可見多維度的生物標(biāo)志物聯(lián)合分析能夠更全面反映氣道炎癥、免疫反應(yīng)和細胞損傷。多指標(biāo)聯(lián)合檢測整合了不同生物學(xué)過程的信息,IgE反映過敏反應(yīng)的活躍程度,EOS比例提示炎癥細胞的參與,F(xiàn)eNO則反映氣道炎癥的嚴(yán)重程度,LDH反映細胞損傷的情況。這種綜合分析可以彌補單一指標(biāo)的不足,提高疾病預(yù)測的準(zhǔn)確性和可靠性。
本研究為AR+BA的診斷和病情評估提供了新視角,但也存在局限性。LDH和EOS比例的特異度相對較低,可能受到其他系統(tǒng)性疾病的影響。其次,樣本量較小,可能限制了結(jié)論的普適性。未來研究應(yīng)進一步擴大樣本量,并結(jié)合多組學(xué)技術(shù)(如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué))探索相關(guān)指標(biāo)的分子機制,為精準(zhǔn)診療提供更有力的證據(jù)支持。綜上,血清總IgE、EOS比例、LDH,F(xiàn)eNO水平均可作為預(yù)測AR+BA的有效指標(biāo),聯(lián)合檢測可提高預(yù)測的準(zhǔn)確性,為臨床早期識別和干預(yù)AR+BA提供參考依據(jù)。
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(本文編輯 胡小寧)