肝動脈灌注化療聯(lián)合侖伐替尼與卡瑞利珠單抗治療晚期不可切除肝癌的臨床研究

【摘要】目的 探究在肝動脈灌注化療（HAIC）的基礎(chǔ)上，晚期不可切除肝癌患者實施侖伐替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥方案的臨床療效，為改善患者預(yù)后提供參考。方法 選取2020年1月至2022年1月于淮安市第五人民醫(yī)院進行診治的晚期不可切除肝癌患者74例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（37例，HAIC）和研究組（37例，HAIC聯(lián)合侖伐替尼、卡瑞利珠單抗治療）。兩組患者均進行6周的治療，并隨訪2年，對比兩組患者的臨床療效和預(yù)后，以及治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化。結(jié)果 研究組患者臨床療效和疾病控制率均高于對照組；與對照組比，研究組患者的總生存期和無病生存期均更長，半年生存率更高；與治療前比，治療后兩組患者的甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）及異常凝血酶原（PIVKA）水平均降低，且研究組下降均更明顯（均Plt;0.05），但兩組患者的轉(zhuǎn)化切除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 相較于單一HAIC治療，針對晚期不可切除肝癌患者采取HAIC與侖伐替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療，可顯著提高臨床療效，改善患者近期的預(yù)后，有利于延長生存期，提高生存質(zhì)量，抑制腫瘤細(xì)胞擴散，促進疾病轉(zhuǎn)歸。

【關(guān)鍵詞】晚期不可切除肝癌 ; 肝動脈灌注化療 ; 侖伐替尼 ; 卡瑞利珠

【中圖分類號】R735.7 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.07.0076.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.07.024

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是一種原發(fā)于肝臟上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，患者可能會出現(xiàn)肝區(qū)鈍痛、低熱等癥狀，晚期患者還可能出現(xiàn)腹水、肝外轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重癥狀。盡管手術(shù)切除和肝移植是臨床公認(rèn)的根治性治療方法，但大多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，失去了手術(shù)機會[1]。肝動脈灌注化療（HAIC）是一種通過肝動脈直接將化療藥物輸送至腫瘤部位的治療方法，能夠提高局部藥物濃度，進而達(dá)到延緩腫瘤進展的效果。但由于晚期不可切除腫瘤可能隨時發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單一HAIC治療可能難以達(dá)到理想療效[2]。侖伐替尼和卡瑞利珠單抗是近年來新興的靶向和免疫治療藥物，侖伐替尼能夠多靶點阻止腫瘤的血液供應(yīng)，對腫瘤血管因子生成發(fā)揮抑制作用；與傳統(tǒng)化療藥物不同，卡瑞利珠單抗能解除腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)機體自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)[3-4]。鑒于此，本研究旨在探討針對晚期不可切除肝癌患者進行常規(guī)HAIC的基礎(chǔ)上，加入侖伐替尼與卡瑞利珠單抗藥物干預(yù)的臨床實際效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月期間于淮安市第五人民醫(yī)院進行診治的晚期不可切除肝癌患者74例，以隨機數(shù)字表法進行分組。對照組（37例）患者中男、女性分別為21、16例；年齡50～78歲，平均（62.15±5.12）歲；TNM分期[5]：Ⅱ、Ⅲ期分別為25、12例。研究組（37例）患者中男、女性分別為22、

15例；年齡51～79歲，平均（62.33±5.18）歲；TNM分期：Ⅱ、Ⅲ期分別為26、11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴與《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[6]中晚期肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；⑵原發(fā)性肝癌；⑶Child-Pugh分級[7] A或B級；⑷對本研究所用藥物耐受性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴入組前接受過化療、免疫或靶向治療；⑵合并感染性疾病；⑶預(yù)計生存期lt;3個月；⑷合并其他惡性腫瘤；⑸肝內(nèi)腫瘤存在廣泛轉(zhuǎn)移。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)原則，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者行HAIC治療。取仰臥位，局部麻醉后選擇股動脈入路，通過碘海醇造影對腫瘤組織的供血動脈進行定位，將2.4F/2.7F微導(dǎo)管置入左/右肝動脈（必要時留置在肝固有動脈），隨后常規(guī)進行抗凝處理（輸注20 mL肝素）。先后動脈灌注注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391，規(guī)格：按C20H23N707計算100 mg）300 mg/m2和奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213312，規(guī)格：10 mL∶50 mg） 80 mg/m2，將2 400 mg/m2氟尿嘧啶注射液[津藥和平（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g]進行持續(xù)灌注，隨后，再靜脈推注400 mg/m2氟尿嘧啶注射液。3周為1個治療周期，共治療2個周期。治療期間，同時給予患者常規(guī)補液、止痛及保肝等術(shù)后治療，灌注結(jié)束后需及時拔除導(dǎo)管?；谏鲜鲋委煹耐瑫r研究組患者加用侖伐替尼、卡瑞利珠單抗治療，具體方式如下：口服甲磺酸侖伐替尼膠囊[Eisai Europe Limited，注冊證號HJ20200044，規(guī)格：4 mg（按C21H19C1N4O4計算）]，8 mg/次，1次/d，治療6周；靜脈注射3 mg/kg體質(zhì)量注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），每3周進行1次注射，共注射2次。兩組患者治療時間均為6周，均接受為期

2年的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。依據(jù)《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[6]對患者治療后的臨床效果進行評估，完全緩解（CR）：腫瘤組織基本消退，患者臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，且持續(xù)時間≥4周；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小≥30%，且持續(xù)時間≥4周；穩(wěn)定疾?。⊿D）：腫瘤體積縮小lt;30%或增大lt;20%，且持續(xù)時間≥4周；疾病進展（PD）：肝臟內(nèi)出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增大≥20%。疾病控制率（DCR）=（PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑵預(yù)后情況。對兩組患者進行隨訪，記錄總生存期、無病生存期、半年生存率及轉(zhuǎn)化切除率，并進行統(tǒng)計分析。半年生存率=半年內(nèi)生存的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。轉(zhuǎn)化切除率=（腫瘤轉(zhuǎn)化成功后行手術(shù)切除患者例數(shù)/總例數(shù)）×100%。⑶腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前后的清晨，在受試者空腹?fàn)顟B(tài)進行5 mL靜脈血樣采集，3 000 r/min離心5 min后取上層血清，檢測糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）及異常凝血酶原（PIVKA）水平（檢測方法：化學(xué)發(fā)光法），用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清甲胎蛋白（AFP）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對本研究所收集數(shù)據(jù)展開分析，計數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗符合正態(tài)分布且方差齊，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 相比對照組，研究組患者的臨床療效和DCR均更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者預(yù)后情況比較 相比對照組，研究組患者的總生存期、無病生存期均更長，半年生存率更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），但轉(zhuǎn)化切除率組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清AFP、CA125、CA199及PIVKA水平均降低，研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

PHC的發(fā)病多與病毒感染及化學(xué)環(huán)境等因素等有關(guān)，其早期多無特異性表現(xiàn)，臨床一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為中晚期。近年來臨床在早期篩查和治療策略方面取得了一定進展，傳統(tǒng)的臨床治療方法包括手術(shù)切除、局部消融等，但對于中晚期PHC患者，其治療依然面臨諸多挑戰(zhàn)。HAIC可在數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下，經(jīng)股動脈插管至肝動脈，將化療藥物長時間持續(xù)注入腫瘤供血動脈，這種方法使得化療藥物能夠在肝臟局部達(dá)到高濃度，可顯著提高抗腫瘤活性，從而提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷力[8]。

侖伐替尼可對血管內(nèi)皮生長因子等信號通路發(fā)揮抑制作用，限制腫瘤的營養(yǎng)供給?？ㄈ瘥愔閱慰箍商岣逿細(xì)胞的抗腫瘤活性，使免疫系統(tǒng)能夠更有效地識別和攻擊腫瘤細(xì)胞[9]。將HAIC與侖伐替尼、卡瑞利珠單抗相結(jié)合的治療策略，旨在通過多種機制協(xié)同作用，從阻斷腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)、增強免疫功能等方面共同發(fā)揮治療效果，進而達(dá)到治療目的。從本研究結(jié)果上看，相較于對照組，研究組患者的臨床療效、DCR均更高，總生存期和無病生存期更長，半年生存率更高，這提示本研究治療方案相較于單一HAIC治療，可取得更明顯的臨床療效，更有效地控制疾病進展，延長患者生存期。究其原因，通過HAIC可直接將化療藥物高濃度注入腫瘤供血動脈，有利于延長藥物作用時間；腫瘤細(xì)胞在受到化療藥物直接攻擊的同時，腫瘤血管生成途徑被侖伐替尼抑制；而卡瑞利珠單抗則進一步增強了機體的免疫反應(yīng)，聯(lián)合攻擊腫瘤細(xì)胞[10]。以上三聯(lián)療法聯(lián)合應(yīng)用可通過多重靶點作用更全面地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，能夠更有效地識別和殺傷腫瘤細(xì)胞，進而提高臨床療效，促進疾病轉(zhuǎn)歸。

甲胎蛋白主要在胎兒肝臟合成，出生后其水平驟降。在成人中，甲胎蛋白的升高可能與肝癌的發(fā)生有關(guān)，尤其是肝細(xì)胞癌；異常凝血酶原是維生素K缺乏或肝細(xì)胞損傷時產(chǎn)生的無凝血功能的凝血酶原，在肝癌患者中，由于癌細(xì)胞增殖和肝細(xì)胞受損，各項腫瘤標(biāo)志物水平均會異常升高[11]。從本研究結(jié)果上看，相較于對照組，治療后研究組患者的各項腫瘤標(biāo)志物水平均降低更明顯，這提示本研究所用的三聯(lián)療法在抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進疾病轉(zhuǎn)歸方面優(yōu)勢顯著。侖伐替尼對于血管內(nèi)皮生長因子受體的激酶活性具有抑制作用，有助于削弱腫瘤的血管生成能力；卡瑞利珠單抗則能夠刺激T細(xì)胞增殖分化，增強了免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，以上聯(lián)合治療有助于協(xié)同發(fā)揮增效作用，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平[12]。但本研究數(shù)據(jù)中，對照組、研究組患者轉(zhuǎn)化切除率組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究納入樣本均來源于同一單位，結(jié)果可能存在一定偏倚有關(guān)。

綜上，相較于單一HAIC治療，在HAIC基礎(chǔ)上給予晚期不可切除肝癌患者侖伐替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療，臨床療效顯著，可改善患者近期的預(yù)后效果，有利于延長生存期，提高生存質(zhì)量，抑制腫瘤細(xì)胞擴散，促進疾病轉(zhuǎn)歸。但受單中心、樣本量較少等因素影響，本研究仍存在一定局限性，未來研究應(yīng)繼續(xù)開展多中心前瞻性研究，進一步探討最佳劑量等，以優(yōu)化臨床治療方案。

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