法尼醇X受體對血糖代謝的調(diào)控作用

摘要：法尼醇X受體（FXR）是一種膽汁酸受體，參與了膽汁酸的合成、運輸、重吸收和調(diào)節(jié)糖代謝等重要過程。特別是在糖代謝方面，肝臟中的FXR有調(diào)節(jié)糖異生和糖原合成的作用，腸道中的FXR可以通過多種途徑調(diào)節(jié)腸道吸收和轉(zhuǎn)運葡萄糖。研究表明，F(xiàn)XR有可能成為控制糖尿病的一個靶點。然而，關(guān)于妊娠期FXR如何調(diào)節(jié)血糖仍需要進一步探討。考慮到腸道菌群也可能參與FXR調(diào)節(jié)糖代謝的過程，需要進一步探討腸道菌群-FXR通路在妊娠期血糖代謝調(diào)節(jié)中的作用。本文主要從肝臟或腸道中FXR對血糖代謝的調(diào)控以及對妊娠期血糖代謝方面相關(guān)研究進行綜述，旨在為進一步探索FXR對妊娠期血糖代謝功能影響及機制提供參考。

關(guān)鍵詞：法尼醇X受體；血糖代謝；妊娠期糖尿??；2型糖尿?。荒懼?/p>

中圖分類號：R587.1" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.06.032

文章編號：1006-1959（2025）06-0168-05

Regulation of Farnesoid X Receptor on Blood Glucose Metabolism

YANG Ao1，2，3，4， ZHONG Shilin1，2，3，4

（1.The First Clinical Medical College， Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， Guangdong， China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology， Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， Guangdong， China;

3.Institute of Obstetrics and Gynecology， Shenzhen PKU-HKUST Medical Center， Shenzhen 518036， Guangdong， China;

4.Shenzhen Key Laboratory on Technology for Early Diagnosis of Major Gynecologic Diseases，

Shenzhen" 518036， Guangdong， China）

Abstract： The farnesoid X receptor （FXR） is a bile acid receptor that plays a key role in the synthesis， transport， reabsorption of bile acids， and the regulation of glucose metabolism. In the liver， FXR regulates gluconeogenesis and glycogen synthesis， making it crucial for glucose metabolism. Moreover， in the gut， FXR is involved in regulating intestinal glucose absorption and transport through various pathways. These findings suggest that FXR could potentially be targeted for controlling diabetes mellitus. However， the specific role of the FXR pathway in glucose regulation during pregnancy needs further clarification. Considering that intestinal flora may also be involved in the process of FXR regulating glucose metabolism， it is necessary to further explore the role of intestinal flora-FXR pathway in the regulation of blood glucose metabolism during pregnancy. This article mainly reviews the regulation of FXR on blood glucose metabolism in the liver or intestine and the related research on blood glucose metabolism during pregnancy， aiming to provide a reference for further exploring the effect and mechanism of FXR on blood glucose metabolism during pregnancy.

Key words： Farnesol X receptor; Blood glucose metabolism; Gestational diabetes mellitus; Type 2 diabetes mellitus; Bile acid

法尼醇X受體（faneisoid X recepter， FXR）是核激素受體超級家族成員之一，1995年被命名為法尼酯類衍生物X受體[1]。近幾年相關(guān)研究已經(jīng)明確FXR是膽汁酸穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和碳水化合物代謝以及腸道和肝臟炎癥的調(diào)節(jié)因子[2]。FXR已知有FXRα和FXRβ兩個基因。FXRβ在人類和靈長類動物中的具體功能尚不清楚[3]。FXRα有FXRα1、FXRα2、FXRα3、FXRα4四種轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體[4]，不同異構(gòu)體在不同組織中的表達水平也有所差異。FXRα1和FXRα2的表達主要在回腸和腎上腺，而FXRα3和FXRα4主要在回腸中高表達[4]。經(jīng)典的FXR核受體結(jié)構(gòu)主要由五部分組成，分別是不依賴于配體的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域、核心DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和依賴于配體的激活功能結(jié)構(gòu)域[5]。FXR主要表達在肝臟、腸道、腎臟及腎上腺[7]，其作用是調(diào)節(jié)與膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖代謝等基因的表達水平[2，6]。近年的研究提示[8]，F(xiàn)XR與多種代謝性疾病（如肥胖、2型糖尿病等）相關(guān)。因此，F(xiàn)XR已經(jīng)成為治療代謝相關(guān)疾病的多種藥物靶點[9]，但FXR在不同組織中對藥物治療效果的影響仍然有待進一步探討。本文將從FXR抑制肝臟糖異生、增加糖原合成以及改善腸道菌群等降糖機制出發(fā)，說明FXR與血糖代謝的相關(guān)性，為探索糖尿病的發(fā)病機制提供參考。

1 FXR與膽汁酸代謝

FXR是一種膽汁酸受體，可被膽汁酸激活。膽汁酸分為初級膽汁酸、次級膽汁酸、初級結(jié)合型膽汁酸和次級結(jié)合型膽汁酸，膽酸、鵝脫氧膽酸屬于初級膽汁酸，主要以游離形式存在體內(nèi)，當(dāng)與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合時形成甘氨膽酸、?；悄懰帷⒏拾冰Z脫氧膽酸和?；蛆Z脫氧膽酸四種初級結(jié)合型膽汁酸。初級結(jié)合型膽汁酸經(jīng)過腸道細菌水解脫氫后形成脫氧膽酸和石膽酸兩種次級膽汁酸。次級膽汁酸在肝臟及腸道中代謝產(chǎn)物被重吸收時形成磺基石膽酸和熊脫氧膽酸兩種次級結(jié)合型膽汁酸[10]。不同的膽汁酸激活FXR的強弱度存在一定的差異性，激活效果最強的是鵝脫氧膽酸，最弱的是膽酸[11]。FXR可通過調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因降低膽汁酸對肝臟的毒性。在肝臟中，F(xiàn)XR與視黃醇受體的結(jié)合物可抑制膽汁酸合成過程中的限速酶膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1），從而調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。在腸道中，F(xiàn)XR可增加成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19， FGF19）和FGF15（fibroblast growth factor 15， FGF15）的水平，降低CYP7A1和膽固醇12a-羥化酶（sterol 12a．hydroxylase， CYP8B1）的表達抑制膽汁酸的合成[12]。此外，F(xiàn)XR也可通過上調(diào)膽汁酸鹽輸出泵促進膽汁排出，以及抑制膽汁酸輸入轉(zhuǎn)運體減少膽汁酸進入肝細胞[13]?？傊?，F(xiàn)XR作為膽汁酸的核受體，廣泛參與膽汁酸合成、運輸和重吸收等代謝過程，對膽汁酸的肝腸循環(huán)起重要調(diào)控作用。同時，膽汁酸也可通過FXR合成激動劑或誘導(dǎo)FXR過表達的方法促進糖原合成和抑制肝臟糖異生，從而調(diào)節(jié)血糖水平，表明膽汁酸通過FXR介導(dǎo)在調(diào)節(jié)血糖代謝平衡中發(fā)揮著重要作用。

2 FXR與糖代謝

2.1肝臟FXR與糖代謝" 在肝臟中，F(xiàn)XR的激活或抑制對糖異生或糖原合成過程均有調(diào)節(jié)作用。Zhang HM等[14]研究發(fā)現(xiàn)，激活FXR可以抑制肝臟糖異生，從而增加肝糖原合成。FXR抑制劑美海洛可通過miR22-3p-PI3K-AKT-GSK3β通路抑制小鼠肝臟的糖異生以及促進糖原合成，改善小鼠的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）[15]。此外，肝臟中FXR還可以通過小異源二聚體伴侶受體（small heterodimer partner， SHP）途徑調(diào)節(jié)血糖水平，F(xiàn)XR被膽汁酸活化后誘導(dǎo)SHP轉(zhuǎn)錄，SHP的轉(zhuǎn)錄可抑制肝臟CYP7A1水平的表達，從而抑制糖的異生，降低血糖水平[16]。Zhang F等[17]通過建立T2DM大鼠模型發(fā)現(xiàn)，T2DM大鼠肝臟中大部分功能基因的轉(zhuǎn)錄水平下降，特別是核受體-SHP的mRNA水平顯著下調(diào)，導(dǎo)致T2DM大鼠肝臟的FXR-SHP通路失活[18]。Seok S等[19]研究也證實，敲除小鼠的FXR基因或SHP可增加肝臟mir-802水平，導(dǎo)致小鼠胰島素抵抗和肥胖。相反地，使用高選擇性FXR受體激動劑可降低肝臟mir-802水平，改善小鼠胰島素抵抗。因此，F(xiàn)XR-SHP-mir-802有可能成為治療T2DM的新靶點。

2.2腸道FXR與糖代謝" 目前研究認為，腸道FXR主要從影響神經(jīng)酰胺的合成與分泌、抑制GLP-1以及促進FGF15/19分泌方面調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。最近研究表明，腸道中的FXR也可通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白來影響血糖水平。Zhao L等[20]研究表明，F(xiàn)XR最強激動劑鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid， CDCA）可以通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（glucose transporter 2， GLUT2）的表達來抑制葡萄糖的跨上皮轉(zhuǎn)運，CDCA可顯著增加細胞核中GLUT2的表達，促進小腸細胞葡萄糖吸收，相反使用FXR拮抗劑可抑制GLUT2的表達，改善小鼠的血糖水平。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，使用FXR拮抗劑或MEK/ERK通路抑制劑U0126可抑制CDCA激活的ERK1/2的磷酸化，從而使小腸細胞中葡萄糖的吸收減少，同時，U0126也可抑制FXR激動劑GW4064引起的細胞對葡萄糖的吸收，因此推測膽汁酸激活的FXR信號可通過MEK/ERK通路促進小腸細胞的葡萄糖吸收。

近年研究提示[21]，腸道菌群也參與了FXR調(diào)節(jié)糖代謝的過程。腸道菌群在膽汁酸轉(zhuǎn)化過程中起關(guān)鍵作用，反過來，膽汁酸也可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，當(dāng)膽汁酸代謝和FXR信號通路出現(xiàn)異常時，可以使宿主腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而引發(fā)肥胖或T2DM等相關(guān)代謝性疾病。Pathak P等[22]在研究中提示，特異性FXR激動劑FEX可調(diào)節(jié)腸道菌群，促使石膽酸激活膽汁酸受體G蛋白偶聯(lián)受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5， TGR5）信號，刺激L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1， GLP-1），從而改善葡萄糖代謝。Zheng X等[23]研究發(fā)現(xiàn)，使用GW4064可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的腸道微生物組的改變。Sun L等[24]研究表明，使用二甲雙胍治療的T2DM患者的腸道中，脆弱芽胞桿菌物種的豐度及其膽鹽水解酶活性顯著下降，而FXR內(nèi)源性拮抗劑-膽汁酸糖酰脫氧膽酸的水平卻顯著增加，提示與腸道菌群相關(guān)的FXR抑制作用可能參與了二甲雙胍降血糖的機制。

在腸道中，F(xiàn)XR也可以通過FGF15/19通路調(diào)控血糖代謝[25]。FGF15/19是一種受膽汁酸及膽汁酸核受體FXR調(diào)節(jié)的細胞因子，膽汁酸激活FXR可促進腸道釋放FGF19和FGF15[26]，二者通過血液循環(huán)作用于肝臟的FGF4，從而增加肝糖原合成，抑制糖異生相關(guān)酶的活性[27]，從而改善血糖水平。然而，F(xiàn)GF19/FGF15改善血糖代謝紊亂的作用是在嚙齒類動物和非人類靈長類動物研究中觀察到的，可能由于不同物種之間FGF19/FGF15受體存在差異性，類似的研究結(jié)果并未在人體中發(fā)現(xiàn)。總之，F(xiàn)GF19/FGF15的具體作用仍待繼續(xù)深入研究，有望為未來預(yù)防和治療糖尿病及控制其并發(fā)癥提供一種新策略。動物實驗表明[28]，激活腸道中FXR可以改善葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，從而調(diào)節(jié)小鼠的代謝紊亂。另外，F(xiàn)exaramine及其衍生物TC-100已被確定為選擇性腸道激活劑[29]。給予小鼠FEX可通過TGR5-cAMP信號通路刺激腸L細胞分泌和釋放GLP-1，從而改善糖代謝[30]。Zheng X等[31]研究中證實FXR激動劑CDCA顯著增加了GLP-1的分泌，而使用GW4064可使豬血清中GLP-1濃度下降。Li P等[32]研究也表明，F(xiàn)XR激動劑GW4064減少了GLP-1的分泌，而敲除FXR則顯著促進GLP-1的分泌。以上研究表明，膽汁酸可通過TGR5介導(dǎo)的通路誘導(dǎo)腸道L細胞分泌GLP-1，改善糖尿病小鼠模型的胰島素抵抗和血糖水平。但是在人類中的作用尚不明確，關(guān)于不同F(xiàn)XR的激動劑對GLP-1的分泌調(diào)節(jié)作用仍有待進一步研究。FXR調(diào)控血糖代謝的途徑也可通過神經(jīng)酰胺實現(xiàn)。既往研究表明[33]，激活腸道FXR可促進神經(jīng)酰胺合成，而抑制腸道FXR可通過調(diào)節(jié)肝臟線粒體乙酰輔酶a的水平抑制神經(jīng)酰胺合成，從而改善腸道葡萄糖代謝功能障礙。

FXR拮抗劑可用于治療T2DM和其他代謝疾病[34，35]。HS218是一種新的FXR特異性拮抗劑，可以抑制小鼠肝細胞糖異生，并有效地改善db/db和HFD/STZ誘導(dǎo)的T2DM小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。FXR被HS218抑制后，使得過氧化物酶體增殖激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）（糖異生關(guān)鍵基因）及其靶基因過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達下降，從而降低糖異生[34]。

綜上研究表明，無論激活或抑制FXR均與機體的葡萄糖代謝紊亂密切相關(guān)，但關(guān)于FXR在糖代謝中的具體作用以及參與的調(diào)節(jié)機制存在很多爭議。由于FXR對糖代謝的研究多為在構(gòu)建糖尿病小鼠模型中進行研究，可能受小鼠性別、飲食、使用不同的FXR激動劑或抑制劑其不同的藥物動力學(xué)以及實驗方法（如敲除、拮抗）等影響導(dǎo)致不同的實驗研究結(jié)果。因此，關(guān)于FXR在糖代謝中的作用有待進一步研究。

3妊娠期FXR對膽汁酸和血糖代謝的影響

3.1 FXR與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥" 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP）是妊娠中期或晚期常見的并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)包括母體瘙癢、血清膽汁酸和肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高[36]。Ovadia C等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期孕婦血清膽汁酸會升高。Tang B等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在ICP患者中，腸道脆弱芽孢桿菌的顯著增加可抑制FXR，導(dǎo)致膽汁酸合成過量或分泌減少，而激活腸道的FXR可以增加FGF15的分泌抑制膽汁酸的合成，將患有ICP小鼠的腸道菌群移植到正常小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)FGF15水平顯著降低，導(dǎo)致小鼠的回腸和肝臟的FXR基因的表達受到抑制，而使用FXR激動劑GW4064可以逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。這些結(jié)果表明，ICP可能與腸道菌群-FXR-膽汁酸代謝之間存在一定的關(guān)聯(lián)，具體作用機制還有待進一步研究。

3.2 FXR與妊娠期糖尿病" 妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus， GDM）也是妊娠期常見的并發(fā)癥，GDM和ICP均會導(dǎo)致圍產(chǎn)兒早產(chǎn)和死亡，且患有GDM母親的嬰兒發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險更高，嬰兒在青春期和成年階段也更容易出現(xiàn)代謝相關(guān)疾病[39]。近年來，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥合并妊娠期糖尿病發(fā)生率逐年增高，這兩種疾病的合并存在不僅增加了妊娠期和圍生期母兒患病風(fēng)險，還加大了患者臨床治療難度[40]。研究顯示[41]，ICP對GDM孕婦的血糖代謝無明顯影響，表明ICP不會增加GDM的發(fā)生比例；而Majewska A等[42]研究表明，GDM患者中ICP發(fā)生比例較高，這表明妊娠期血糖水平與膽汁酸水平可能存在一定的相關(guān)性。Valencia-Ortega J等[43]研究發(fā)現(xiàn)，GDM女性的FXR基因表達水平較非GDM孕婦低。McIlvride S等[44]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用FXR激動劑奧貝膽酸（OCA）可以改善非妊娠小鼠體重過度的增加，并降低了血漿GLP-1的濃度，但在妊娠小鼠中這種作用并不明顯，表明OCA的激動作用不足以改善妊娠狀態(tài)下FXR基因表達降低引起的相關(guān)代謝紊亂。GDM孕婦中血漿FGF19的水平也會降低，這可能與腸道FXR激活的減少有關(guān)。在妊娠期，F(xiàn)XR的活性會受到抑制，使用FXR激動劑改善孕婦代謝紊亂的效果可能會受到影響。因此，在使用FXR激動劑作為妊娠代謝紊亂的治療時，應(yīng)該注意到妊娠期本身會抑制FXR的活性。目前，關(guān)于妊娠期使用FXR激動劑防治代謝紊亂的效果仍有待進一步研究。此外，妊娠期腸道菌群也會發(fā)生變化[45]。既往的研究發(fā)現(xiàn)[46]，腸道菌群與妊娠并發(fā)癥密切相關(guān)。Chen T等[47]研究表明，GDM患者中腸道菌群結(jié)構(gòu)存在顯著變化，GDM的發(fā)生可能與腸道菌群改變有關(guān)。在非妊娠期，F(xiàn)XR可以通過改變腸道菌群調(diào)節(jié)糖代謝[22]。然而，在妊娠期FXR通過改變腸道菌群的機制還需要進一步探討。

4總結(jié)

FXR作為一種膽汁酸受體，不僅參與膽汁酸代謝，還參與糖代謝過程。在肝臟中，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)糖異生和糖原合成；在腸道上皮中，F(xiàn)XR可以通過多種途徑調(diào)節(jié)血糖代謝，可能的參與因素包括膽汁酸和腸道菌群。然而，在妊娠期中，F(xiàn)XR在血糖代謝調(diào)節(jié)中的作用尚不清楚?？紤]到腸道菌群對妊娠期糖尿病的影響，值得進一步研究腸道菌群-FXR通路在血糖代謝調(diào)節(jié)中的作用。

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收稿日期：2024-01-08；修回日期：2024-02-27

編輯/王萌