非小細胞肺癌早期死亡預測模型的構(gòu)建和驗證作用機制

摘要：目的" 利用SEER數(shù)據(jù)庫確定非小細胞肺癌（NSCLC）患者早期死亡的風險因素，并構(gòu)建預測模型，以預測患者1年早死亡的總生存率（OS），為臨床決策提供支持。方法" 從SEER數(shù)據(jù)庫中納入51 529例NSCLC患者，以7：3的比例隨機分為訓練集和測試集。采用多變量COX比例風險回歸模型確定NSCLC患者早期死亡的風險因素。通過Kaplan-Meier生存曲線，比較不同分子亞型、轉(zhuǎn)移部位和治療方法對患者生存狀況的影響。同時構(gòu)建列線圖模型以預測患者1年OS，并通過校準曲線、接受者操作特征曲線（ROC）和決策曲線分析（DCA）對模型進行評估。結(jié)果" 多變量COX比例風險回歸模型顯示，種族、性別、年齡、腫瘤大小、AJCC M分期、分子亞型、轉(zhuǎn)移部位和治療方式是NSCLC患者早期死亡的風險因素?；谶@些變量構(gòu)建了非小細胞早期死亡列線圖模型。在1年的總生存預測模型中，訓練集和測試集的ROC曲線下面積分別為0.781（95%CI：0.771～0.804）和0.774（95%CI：0.732～0.753）。校準曲線驗證了預測值與實際值之間的一致性。決策曲線分析結(jié)果表明，該預測模型具有良好的臨床適用性。結(jié)論" 在診斷為NSCLC的早期階段，骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移患者的治愈率略高于肝轉(zhuǎn)移患者，而多部位轉(zhuǎn)移的患者死亡風險最高，對癌癥原發(fā)部位進行手術(shù)是改善患者生存率的有效手段。NSCLC早期死亡預測模型可為臨床醫(yī)生提供有關(guān)患者早期死亡風險和總生存率的個性化預測結(jié)果，從而有助于臨床決策。

關(guān)鍵詞：非小細胞肺癌；早期死亡；列線圖；SEER數(shù)據(jù)庫

中圖分類號：R734.2" " " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.06.003

文章編號：1006-1959（2025）06-0015-08

Construction and Validation of Early Death Prediction Model for Non-small Cell Lung Cancer

CAO Zhuo1， YAO Rui1， HU Jiapei1， HOU Xiaomin2， LIU Hang2， LI Ke1

（1.College of Life Science and Technology， University of Electronic Science and Technology of China，

Chengdu" 610000， Sichuan， China;

2.Department of Geriatrics， the First Veterans Hospital of Sichuan Province， Chengdu 610017， Sichuan， China）

Abstract： Objective" To determine the risk factors of early death in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） by using SEER database， and to construct a prediction model to predict the overall survival （OS） of patients with early death at 1 year， so as to provide support for clinical decision-making. Methods" A total of 51 529 NSCLC patients were included from the SEER database and randomly divided into a training set and a test set at a ratio of 7∶3. Multivariate COX proportional hazard regression model was used to determine the risk factors of early death in NSCLC patients. The effects of different molecular subtypes， metastatic sites and treatment methods on the survival of patients were compared by Kaplan-Meier survival curve. At the same time， a nomogram model was constructed to predict the 1-year OS of patients， and the model was evaluated by calibration curve， receiver operating characteristic curve （ ROC ） and decision curve analysis （DCA）. Results" Multivariate COX proportional hazard regression model showed that race， gender， age， tumor size， AJCC M stage， molecular subtype， metastatic site and treatment were risk factors for early death in NSCLC patients. Based on these variables， a non-small cell early death nomogram model was constructed. In the 1-year overall survival prediction model， the area under the ROC curve of the training set and the test set was 0.781（95%CI： 0.771-0.804） and 0.774（95%CI： 0.732-0.753）， respectively. The calibration curve verified the consistency between the predicted value and the actual value. The decision curve analysis results showed that the prediction model had good clinical applicability. Conclusion" In the early stage of NSCLC， the cure rate of patients with bone metastasis and brain metastasis is slightly higher than that of patients with liver metastasis， and the risk of death is the highest in patients with multi-site metastasis. Surgery at the primary site of cancer is an effective means to improve the survival rate of patients. The early death prediction model of NSCLC can provide clinicians with personalized prediction results about the risk of early death and overall survival rate of patients， which is helpful for clinical decision-making.

Key words： Non-small cell lung cancer; Early death; Nomogram; SEER database

根據(jù)2020年的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌在所有新發(fā)的癌癥病例中位列第二，同時在所有癌癥死亡病例中居于首位[1]。國際癌癥研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球共有179.6萬例肺癌死亡病例。中國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，2015年中國肺癌死亡人數(shù)達到63.1萬例[1，2]。近年來，隨著手術(shù)、化療等治療方式的不斷改進和發(fā)展，肺癌患者的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢，同時生存率也有了顯著提高[3-6]。然而，由于肺癌早期診斷缺乏特異性，導致約50%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者在被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)存在轉(zhuǎn)移性疾病，這進一步加劇了患者的早期死亡風險。因此，需要更加深入地研究和探索肺癌的早期診斷和治療方法，以降低患者的死亡風險并提高生存率[7]。判斷腫瘤患者早期死亡具有很重要意義，結(jié)直腸癌、卵巢癌和胃癌等疾病均有早死亡預后因素分析的研究[8，9]，但非小細胞肺癌早期死亡的預測研究未見報道。因此，有必要明確哪些因素會導致非小細胞肺癌患者發(fā)生早期死亡（生存時間不超過1年）。列線圖（nomogram）是一種可以用來預測不同類型癌癥預后的工具，近年來，越來越多的研究者采用列線圖構(gòu)建臨床預測模型，且已證明列線圖在預測患者預后方面的有效性[10，11]。本研究旨在基于大規(guī)模人群隊列，識別非小細胞肺癌患者早期死亡的風險因素，構(gòu)建列線圖模型，幫助醫(yī)生更好地評估患者的預后情況。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源" 從SEER Research plus數(shù)據(jù)庫18個注冊表（2000-2018年）中提取數(shù)據(jù)，檢索2010-2016年診斷為非小細胞肺癌的患者。最終，納入51 528例患者，從SEER數(shù)據(jù)庫中提取以下人口統(tǒng)計學和臨床特征：診斷時年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤分期、手術(shù)方法、組織學分類、轉(zhuǎn)移部位、放射治療、化療、生存情況和AJCC與生存時間。

1.2納入與排除標準" 納入標準：①診斷年份在2010-2016年；②診斷時年齡≥60歲；③肺癌作為唯一的原發(fā)惡性腫瘤診斷；④診斷為非小細胞癌，形態(tài)代碼為8046、8050-8052、8070-8078、8140-8147、8250-8255、8260、8310、8323、8430、8480、8481、8482、8490、8560和8570-8575。排除標準：未進行組織學確認、生存月數(shù)、種族、婚姻狀況、分級和美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer， AJCC）第七版分期未知的非小細胞肺癌患者被排除在外。

1.3方法" 將早期死亡時間設(shè)定為自診斷之日起的1年內(nèi)，并將總生存期（overall survival， OS）作為主要的研究結(jié)局指標。為確保模型的穩(wěn)定性和泛化能力，按照7∶3的比例將納入的患者數(shù)據(jù)隨機分為訓練集和測試集。首先，利用多因素COX回歸模型對訓練集數(shù)據(jù)進行分析，以探究NSCLC早期死亡的獨立預后因素，當P＜0.05時，認為其具有統(tǒng)計學意義，對NSCLC患者的早期死亡產(chǎn)生影響。然后，使用Kaplan-Meier（KM）生存曲線比較不同組織學亞型、轉(zhuǎn)移部位和治療方式對患者生存狀態(tài)的影響?；谧R別出的預測因子，構(gòu)建針對NSCLC患者早期死亡的預后列線圖模型。為評估模型的預測性能，在訓練集和測試集中分別采用了ROC曲線、校準度曲線以及決策曲線進行分析。ROC曲線用于判斷模型判別能力，曲線下面積（AUC）越高，準確性越好。校準曲線可以確認預測的整體生存率與實際情況的一致性。而決策曲線分析（DCA）用來評估預測模型是否具有良好的臨床適用性。多因素COX回歸模型和列線圖的構(gòu)建均使用R軟件（版本3.6.2），模型的性能評估采用Stata（版本17.0）完成。

2結(jié)果

2.1研究隊列人口統(tǒng)計學和臨床特征" 最終共納入51 529例患者，隨機劃分數(shù)據(jù)集后，訓練集包含36 070例患者，測試集則包含15 459例患者。兩數(shù)據(jù)集患者的性別、年齡、種族等人口統(tǒng)計學和臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2早期死亡風險因素分析" 選擇5年生存期作為晚期NSCLC患者死亡時間設(shè)定，用于早期死亡的對比分析。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，無論是早期還是晚期患者，腫瘤大小、治療方法、癌癥轉(zhuǎn)移和AJCC M分期的差異都對患者的生存有顯著影響。在治療方面，接受手術(shù)、化療和放療的患者死亡風險顯著降低，存在轉(zhuǎn)移的患者死亡風險明顯增加。此外，在晚死亡患者中，年齡、性別、種族和分級差異對患者的生存狀態(tài)的影響比早期死亡患者更為顯著。然而，在早期死亡患者中，Grade分級以及AJCC N分期的多因素Cox回歸分析的P值較高，不具有統(tǒng)計學差異。腫瘤組織形態(tài)學、年齡和婚姻狀況對患者的死亡有一定程度的影響，見表2。

2.3 KM生存曲線分析" KM生存曲線展示了不同獨立影響因素腫瘤形態(tài)、轉(zhuǎn)移部位和不同治療方法對患者生存狀態(tài)的影響，見圖1。圖1A顯示了不同組織學亞型患者的KM分析結(jié)果，其中1、2、3和4分別表示腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌和其他非小細胞肺癌亞型，結(jié)果顯示鱗狀細胞癌的治愈率最高。大細胞癌和其他非小細胞癌患者在癌癥早期的死亡風險明顯低于鱗狀細胞癌和腺癌患者。圖1B展示了不同轉(zhuǎn)移情況的NSCLC患者的KM分析結(jié)果，其中0表示無轉(zhuǎn)移，1、2、3分別表示骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，4表示多部位轉(zhuǎn)移。隨著癌癥的轉(zhuǎn)移，患者的死亡風險逐漸增加。在癌癥早期，骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移患者的治愈率略高于肝轉(zhuǎn)移患者，而多部位轉(zhuǎn)移的患者死亡風險最高。這些結(jié)果提示，針對不同轉(zhuǎn)移情況的NSCLC患者，需要制定個性化的治療方案以提高治療效果。圖1C展示了接受不同治療方法的NSCLC患者的KM分析結(jié)果，其中0表示未接受治療，1、2、3分別表示接受化療、放療、手術(shù)的患者。結(jié)果顯示，相比于未接受治療的患者，接受手術(shù)、放療或化療的患者生存率均有明顯改善。在癌癥早期，化療和放療的療效基本相同，而對于晚期患者，化療的效果略高于放療。

2.4列線圖的構(gòu)建" 基于種族、性別、年齡、腫瘤大小、AJCC M分期、分子亞型、轉(zhuǎn)移部位和治療方式構(gòu)建列線圖，用于預測NSCLC患者早期死亡的風險。這個列線圖可以幫助醫(yī)生和患者更好地預測癌癥患者的死亡風險，見圖2。

2.5模型評估" 圖3展示了ROC曲線的分析結(jié)果，訓練集中1、5年的AUC分別為0.781和0.740，測試集中1、5年的AUC分別為0.77和0.727，這證明了模型在預測非小細胞肺癌的早期死亡情況方面具有較高的準確性。圖4展示了模型在不同條件下的校準曲線，結(jié)果顯示模型的預測結(jié)果與實際情況較為一致。此外，圖5展示了模型的臨床決策曲線，通過量化不同閾值下的凈受益，來評估預測模型在指導臨床決策時的效果，結(jié)果表明模型具有良好的臨床適用性。

3討論

肺癌是全球腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一，NSCLC約占肺癌的80%[1]。由于NSCLC患者在疾病早期階段往往沒有明顯的癥狀，導致患者在被確診之前可能已經(jīng)進展到晚期，出現(xiàn)早期死亡現(xiàn)象。本研究重點分析與NSCLC患者早期死亡相關(guān)的預測因子，并構(gòu)建列線圖幫助臨床醫(yī)生識別高風險人群，制定針對性的治療策略并改善患者的預后情況。

本研究深入探討了非小細胞肺癌NSCLC早期死亡的危險因素，研究結(jié)果顯示NSCLC患者早期死亡在不同性別、種族以及組織亞型方面存在差異。本研究還發(fā)現(xiàn)高齡、較高的M分期、腫瘤體積較大以及遠處轉(zhuǎn)移（如骨、肺、肝和腦）等因素與非小細胞肺癌的早期死亡風險呈正相關(guān)。相反，采取原發(fā)部位手術(shù)治療等方式則與早期死亡風險呈負相關(guān)。此前也有研究報告過組織亞型、治療方式以及遠處轉(zhuǎn)移等因素與NSCLC患者的總生存率存在顯著相關(guān)性[12-15]。這些發(fā)現(xiàn)對于理解非小細胞肺癌的早期死亡風險及制定相應(yīng)的干預策略具有重要意義。

值得特別注意的是，本研究證實高齡是非小細胞肺癌早期死亡的重要獨立影響因素，這與之前的相關(guān)研究結(jié)果相一致[12，13]。這可能是因為老年患者的病情往往更為復雜，機體功能下降，手術(shù)風險增大，術(shù)后并發(fā)癥增多，這些因素都可能加速病情的惡化，從而導致生存率降低。因此，在制定針對NSCLC患者的治療策略時，需要特別考慮患者的年齡因素，為老年患者提供更加個體化和安全有效的治療方案。

非小細胞肺癌主要包括腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌等。本研究結(jié)果顯示在早期死亡患者中腺癌患者的預后最好，大細胞癌患者預后最差。這種差異可能源于不同類型肺癌的生物學特征和侵襲性。此外，針對腺癌的分子靶向治療已經(jīng)取得了顯著進展，為患者提供了更個體化和有效的治療選擇[14]。大細胞癌的預后相對較差，可能是因為大細胞癌的生物學特征較為復雜，目前對其病理機制和治療策略的理解仍相對有限[15]。因此，對于腺癌患者，分子靶向治療可能是改善預后的關(guān)鍵，檢測相關(guān)的分子標志物和選擇適當?shù)陌邢蛩幬镏委熓欠浅Ｖ匾摹?/p>

本研究結(jié)果顯示，AJCC的M分期是影響NSCLC患者早期死亡的重要因素之一，M1a階段的患者，盡管存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但仍有一些治療選擇，如放療、化療等，可控制腫瘤的進展。然而，對于M1b階段的患者，肺癌已經(jīng)擴散到其他器官，治療的目的更多是緩解癥狀、延長生存期和提高生活質(zhì)量。多處轉(zhuǎn)移意味著癌細胞已經(jīng)擴散到多個器官，導致治療難度增大，對患者的預后產(chǎn)生不利影響[16-18]。癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在晚期，這也強調(diào)了早期診斷和治療可以避免患者發(fā)生早期死亡。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大于3 cm時患者早期死亡風險較高，這一結(jié)論也證實前人研究結(jié)果[19]，原因是較大的腫瘤更加容易侵入周圍的組織和器官，造成損害和功能障礙，從而危及生命。

手術(shù)作為一種有效的治療手段，可以直接切除腫瘤組織，顯著降低腫瘤擴散和復發(fā)的風險。本研究表明，手術(shù)治療與更好的生存率密切相關(guān)，尤其是對于早期診斷并接受治療的患者，手術(shù)治療的效果更為顯著，與相關(guān)文獻結(jié)論[20，21]一致。同時手術(shù)還為病理評估提供了寶貴的機會，通過病理評估可以準確確定病變的臨床分期，這為醫(yī)生選擇后續(xù)治療方案提供了重要的依據(jù)[20]。

化療和放療是晚期NSCLC患者常用的治療手段，它們有助于控制腫瘤的生長和擴散，有效地減輕患者的癥狀并延長其生存期[21，22]。本研究結(jié)果顯示，在早期NSCLC患者的治療中，放化療同樣發(fā)揮著重要作用。它們可以作為主要治療方式，或者與手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，以提高手術(shù)切除的成功率。因此，針對患者情況制定個體化的治療策略，并綜合應(yīng)用各種治療方法，對于提高肺癌患者的整體預后至關(guān)重要。

本研究也存在一些局限性。首先，排除的缺失數(shù)據(jù)可能導致選擇性偏移。其次，本研究未對列線圖模型進行外部驗證，因此需要外部數(shù)據(jù)驗證或前瞻性研究以進一步確認模型的臨床適用性。

綜上所述，本次確定了非小細胞肺癌患者早期死亡的風險因素，并基于這些因素構(gòu)建了具有良好區(qū)分度和校準度的列線圖模型，可為臨床醫(yī)生提供臨床預測工具，用于早期識別可能面臨高風險的患者，并為高危非小細胞肺癌患者制定更加個性化和有針對性的治療方案，從而有望改善患者的預后。

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收稿日期：2023-12-10；修回日期：2024-02-20

編輯/成森