[摘要]"結(jié)節(jié)病是一種病因不明、病情隱匿、發(fā)病緩慢的肉芽腫性疾病,可累及全身各器官組織,肺部最常見,其次是皮膚和眼。西醫(yī)認(rèn)為本病與遺傳和環(huán)境因素相關(guān),肉芽腫的形成涉及多種細(xì)胞參與的免疫反應(yīng),目前治療首選仍是糖皮質(zhì)激素。中醫(yī)古籍并無本病相關(guān)記載,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病屬“積聚”范疇,多從“祛邪瀉實(shí)”“消補(bǔ)兼施”“扶正補(bǔ)虛”3個(gè)方面辨治。本文從中西醫(yī)結(jié)合診治肺結(jié)節(jié)病的角度展開論述。
[關(guān)鍵詞]"結(jié)節(jié)病;肺結(jié)節(jié)病;中西醫(yī)結(jié)合;研究進(jìn)展
[中圖分類號(hào)]"R259""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.025
結(jié)節(jié)病是一種原因不明的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病,以非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫為病理特征,多見于女性,發(fā)病年齡30~60歲,國內(nèi)尚無明確的流行病學(xué)資料[1]。結(jié)節(jié)病可累及任何器官,超過90%累及肺部,其次是皮膚和眼[2]。
1""西醫(yī)對(duì)肺結(jié)節(jié)病的認(rèn)識(shí)
1.1""病因與機(jī)制
肺結(jié)節(jié)病病因尚未明確,普遍認(rèn)為與遺傳因素和環(huán)境因素密切相關(guān)[3]。高齡、肺纖維化、心臟系統(tǒng)受累及合并肺動(dòng)脈高壓均是肺結(jié)節(jié)病死亡的高危因素[4]。肉芽腫的發(fā)生涉及各種免疫反應(yīng)及多種細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是結(jié)節(jié)病炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞[5]。樹突狀細(xì)胞將抗原遷移至局部縱隔淋巴結(jié)中,成為抗原遞呈細(xì)胞,進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞。巨噬細(xì)胞也具有抗原遞呈的能力,被抗原激活后分化成上皮樣細(xì)胞,周圍有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和成纖維細(xì)胞包繞,形成結(jié)節(jié)病的特征性肉芽腫。
1.2""臨床癥狀
肺結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)多樣,單純淋巴結(jié)受累的患者通常無癥狀,30%~53%的患者可出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、胸悶、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀[6];多數(shù)患者即使存在廣泛的實(shí)質(zhì)疾病但胸部體格檢查通常無明顯異常。10%~30%"的肺結(jié)節(jié)病患者可進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓等不可逆的病變,進(jìn)而導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡[7]。
1.3""診斷標(biāo)準(zhǔn)
肺結(jié)節(jié)病的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn),屬于排除性診斷,在排除其他可導(dǎo)致肺部肉芽腫變化的疾病后,其診斷依賴于臨床癥狀、影像學(xué)觀察和特征性的組織病理學(xué)。常見的影像學(xué)檢查包括胸片、高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high"resolution"CT,HRCT)、氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(fluorodeoxyglucose"positron"emission"tomography,F(xiàn)DG-PET)。肺結(jié)節(jié)病胸部的影像學(xué)特征是雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大,Scadding分期是根據(jù)胸片表現(xiàn)所提出的最經(jīng)典的結(jié)節(jié)病分期系統(tǒng)[8]。HRCT的典型表現(xiàn)包括淋巴管周圍和支氣管中心分布的微結(jié)節(jié)、實(shí)變、肺門周圍混濁和纖維化[9]。FDG-PET可獲得全身肉芽腫病灶的分布模式圖,快速發(fā)現(xiàn)多器官受累情況,識(shí)別未知活性位點(diǎn)和指導(dǎo)診斷性活檢部位的選擇[10]。研究表明約50%的患者血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶升高,超過40%的患者的可出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥,3%~12%的患者有高鈣血癥表現(xiàn),但這些實(shí)驗(yàn)室檢查都是非特異性的,無強(qiáng)有力的證據(jù)表明其與臨床結(jié)果有關(guān)[11-12]。組織活檢有助于明確病理性質(zhì)、診斷疾病。對(duì)胸內(nèi)部病變,常采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)獲取病理組織,敏感度高且創(chuàng)傷更小,通常為初始采樣操作的首選方法[13]。肺結(jié)節(jié)病的診斷需要排除其他引起肉芽腫的疾病,如淋巴瘤和感染性肉芽腫,包括結(jié)核病、非結(jié)核分枝桿菌感染及真菌感染等[14]。
2""中醫(yī)對(duì)肺結(jié)節(jié)病的認(rèn)識(shí)
2.1""病名探討
中醫(yī)認(rèn)為肺結(jié)節(jié)病屬“肺積”“積聚”?!胺畏e”最早見于《難經(jīng)·五十六難》“肺之積,名曰息賁……令人灑浙寒熱、喘咳、發(fā)肺壅……”;《靈樞·五變》中也有對(duì)積聚的論述“皮膚薄而不澤,肉不堅(jiān)而淖澤……,積聚乃傷”;《醫(yī)林繩墨·積聚》記載“積者,痰之積也,血之積也”。也有學(xué)者認(rèn)為根據(jù)臨床表現(xiàn)可將肺結(jié)節(jié)病歸于中醫(yī)“咳嗽”“胸悶”“喘證”“肺脹”“肺痿”等范疇。肺結(jié)節(jié)病雖無明確的中醫(yī)定義,但其臨床表現(xiàn)與“積聚”“肺積”“痰核”等病有相似之處,故臨證時(shí)可依此類病特點(diǎn)辨證治療。
2.2""病因病機(jī)
現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)肺結(jié)節(jié)病的病因病機(jī)有許多探討。王鵬指出本病多因外邪侵入、肺氣虧虛及情志、飲食、環(huán)境等多方面因素致肺失宣降、氣滯痰郁、血行受阻、肺絡(luò)痹阻而漸成肺積[15];王會(huì)仍臨證過程中重視“氣血學(xué)說”,“積”屬血分,“聚”屬氣分,認(rèn)為本病是因肺氣虧虛、肺失宣降導(dǎo)致氣血運(yùn)行失常,初為聚為瘀,漸則循經(jīng)入絡(luò)而成“積聚”[16];劉穎及李仝認(rèn)為肺結(jié)節(jié)病起病隱匿,發(fā)病緩慢,具有伏而后發(fā)的特點(diǎn),病機(jī)多為正氣虧虛,伏邪內(nèi)潛,“伏毒”“伏痰”貫徹疾病始終,病勢(shì)表現(xiàn)出隱匿、纏綿、復(fù)雜、多變的特點(diǎn)[17-18]?;?“脾氣散精,上歸于肺”的理論,有學(xué)者認(rèn)為脾精不足,致濁精上犯,上焦不霧則生痰瘀,強(qiáng)調(diào)脾氣散精的功能在本病中發(fā)揮重要作用[19]。綜上,肺結(jié)節(jié)病的病因病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),虛實(shí)夾雜,外邪、情志、飲食、環(huán)境等因素所致的肺脾虧虛為本,疾病過程中所形成的氣滯、痰凝、血瘀等病理因素為標(biāo),病理產(chǎn)物郁閉于肺而致肺積。
2.3""中醫(yī)辨證分型
在中醫(yī)范疇內(nèi),尚不存在被廣大醫(yī)家所公認(rèn)的辨證分型。有醫(yī)家根據(jù)肺結(jié)節(jié)病的致病因素分為外感型、內(nèi)傷型、病理產(chǎn)物型和它因型4種類型[20]。李發(fā)枝從辨病癥、辨虛實(shí)、辨寒熱、辨病位、辨方證5個(gè)方面進(jìn)行辨證施治[21]。有學(xué)者通過對(duì)33例肺結(jié)節(jié)病患者的中醫(yī)證候特征進(jìn)行回顧性分析認(rèn)為證型與Scadding分期關(guān)系密切,Ⅰ期、Ⅱ期證型以痰濁內(nèi)盛、脈絡(luò)瘀阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主;Ⅲ期以虛實(shí)夾雜證占比高,證型多為氣虛血瘀、少陽病證;Ⅳ期可見氣陰兩虛的純虛證型[22]。各研究者在對(duì)肺結(jié)節(jié)病的辨證上觀點(diǎn)不同,但臨證以病機(jī)演變?yōu)楹诵?,法隨機(jī)轉(zhuǎn)。根據(jù)病機(jī)表現(xiàn),以虛實(shí)分型,總結(jié)肺結(jié)節(jié)病常見證型。實(shí)證包括濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰濁內(nèi)盛、脈絡(luò)瘀阻、痰瘀郁肺、痰瘀化毒,虛實(shí)夾雜證包括脾虛痰濕、氣虛血瘀、少陽病證、正虛伏痰,虛證包括氣陰兩虛、陽虛證。
3""肺結(jié)節(jié)病的治療
3.1""西醫(yī)治療
大多數(shù)無癥狀患者通常不需要治療。對(duì)確診但無器官功能障礙的患者不應(yīng)給予全身激素治療,若疾病進(jìn)展,即肺功能下降、癥狀明顯或影像學(xué)檢查結(jié)果惡化,則需要治療以保護(hù)肺功能和改善生存質(zhì)量,治療時(shí)應(yīng)注重跟蹤回訪、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)等[23]。目前常用的治療藥物有糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)、細(xì)胞毒性藥物、生物制劑。
GC是治療肺結(jié)節(jié)病最廣泛推薦的一線治療藥物,且被證明可在短期內(nèi)改善臨床癥狀、肺活量和胸部X射線評(píng)分[24]。潑尼松是最常用的GC,初始推薦劑量20~40mg/d,后續(xù)維持劑量不超過10mg/d,平均治療持續(xù)時(shí)間約1年;對(duì)療效良好的患者,療程可縮短至6個(gè)月[25-26]。但有關(guān)激素治療的時(shí)機(jī)、療程均無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化指南,確切的給藥方案因患者的嚴(yán)重程度和臨床病程的多樣性有所不同。既往有吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled"glucocorticoids,ICS)治療肺結(jié)節(jié)病的成功案例[27];ICS治療肺結(jié)節(jié)病幾乎無不良反應(yīng),理論上臨床治療可獲益,但目前無客觀的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,需進(jìn)一步研究證實(shí)ICS的臨床療效。
二線治療藥物為細(xì)胞毒性藥物,如氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)、來氟米特、嗎替麥考酚酯等,常用于疾病仍有進(jìn)展、GC無法減量及對(duì)GC不耐受的患者。MTX可抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子,對(duì)肺結(jié)節(jié)病患者的用力肺活量和癥狀均有所改善,通常使用劑量為(7.5~15.0)mg/周,需要使用6個(gè)月才能完全起效[28]。來氟米特是另一種抗代謝藥物,療效和不良反應(yīng)與MTX基本相似,常用的初始劑量為20mg/d[29]。嗎替麥考酚酯通過抑制淋巴細(xì)胞中嘌呤核苷酸合成、減少B細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生以達(dá)到治療效果,且對(duì)其他治療不耐受的患者可觀察到更大的療效[30]。
三線治療藥物常用英夫利西單抗(infliximab,IFX)和阿達(dá)木單抗。IFX主要通過拮抗腫瘤壞死因子α降低免疫反應(yīng),已有臨床數(shù)據(jù)支持IFX在肺結(jié)節(jié)病中應(yīng)用的可行性[31]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明IFX可明顯改善患者的肺功能及影像學(xué)表現(xiàn)[32]。而有研究表明腫瘤壞死因子α拮抗劑有誘導(dǎo)肉芽腫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),使疾病復(fù)雜化[33]。因此生物制劑的使用安全性仍需后續(xù)進(jìn)一步研究。
3.2""中醫(yī)治療
辨證論治是認(rèn)識(shí)疾病和指導(dǎo)治療的基石,但肺結(jié)節(jié)病尚無規(guī)范的中醫(yī)診療共識(shí)。綜合各醫(yī)家的臨證經(jīng)驗(yàn)、病機(jī)演變過程及Scadding分期標(biāo)準(zhǔn),分以下3個(gè)時(shí)期探討:①Ⅰ期為疾病初期,以雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、無肺部浸潤為主要表現(xiàn),邪氣壅盛,痰凝氣滯,治以祛邪瀉實(shí)、化痰散結(jié)。②Ⅱ、Ⅲ期為疾病中期,表現(xiàn)為肺部浸潤伴或不伴肺門淋巴結(jié)腫大,此時(shí)病邪久湊,正氣漸衰,虛實(shí)夾雜,治以消補(bǔ)兼施、祛邪扶正為要。③Ⅳ期為疾病末期,以肺纖維化為主,常伴隨胸悶氣促、呼吸困難等表現(xiàn),可辨為中醫(yī)“肺痿”之變證,正氣已虛,虛多實(shí)少,治以扶正補(bǔ)虛為主,祛邪為輔,疾病郁滯日久,脈絡(luò)瘀阻,當(dāng)輔以活血通絡(luò)之藥,使?fàn)I衛(wèi)流通,積聚則消。
祛邪瀉實(shí)。魏品康擅長“從痰論治”疑難雜病,主張從痰論治,治療多以化痰、清熱、解郁[34]。有學(xué)者認(rèn)為在疾病早期,痰瘀邪氣尚未絞結(jié)痼著,邪氣尚有出路,故治以解表擴(kuò)絡(luò)、開通玄府,給邪以出路[35]。而隨著疾病的發(fā)展,邪氣濁毒積聚,膠著于肺絡(luò),非解表藥能逐之,有學(xué)者結(jié)合醫(yī)家葉天士“久病入絡(luò)”的理論,認(rèn)為蟲類藥物為治療絡(luò)脈重證和頑固難愈之癥的要藥,可使絡(luò)阻易通,結(jié)邪易去[36]。
消補(bǔ)兼施。奚肇慶強(qiáng)調(diào)運(yùn)用消補(bǔ)兼施法治療肺結(jié)節(jié)病,通過消散有形之邪,調(diào)補(bǔ)臟腑陰陽,使消不傷正、補(bǔ)不留邪,陰陽平衡[37]。鄭新康創(chuàng)立的肺康方對(duì)治療肺脾氣虛、痰瘀互結(jié)型肺結(jié)節(jié)病有顯著療效[38]。廖尖兵等[20]在治療肺結(jié)節(jié)病上提出具有中醫(yī)特色的五法論治和痰瘀論治,通過汗而發(fā)之以祛邪,清而解之以除邪熱,和而平之以調(diào)諸臟,下而除之以清里,虛而補(bǔ)之調(diào)氣血,化痰祛瘀解毒以通肺絡(luò)等方法辨治肺結(jié)節(jié)病。
扶正補(bǔ)虛。肺氣虧虛為本病的病理基礎(chǔ),在整個(gè)疾病的治療過程中離不開扶正補(bǔ)虛。路正志提出“輕靈宣肺、活潑醒脾、調(diào)暢氣機(jī)”的治療原則,注重肺脾同調(diào),以補(bǔ)肺脾、調(diào)暢氣機(jī)為核心,使肺脾氣暢則痰邪祛,疾病愈[39]。久病累及其他臟腑,表現(xiàn)肺、脾、腎三臟俱虛,姜良鐸從“三焦膜系理論”的角度提出三焦膜系與臟腑功能相輔相成,以溫補(bǔ)法為主,益上焦肺氣,補(bǔ)下焦腎元,運(yùn)用“通、化、調(diào)”三法疏利三焦,通過益肺健脾補(bǔ)腎恢復(fù)臟腑功能[40]。
3.3""中西醫(yī)結(jié)合治療
中西醫(yī)結(jié)合治療在改善臨床癥狀及減輕西醫(yī)治療不良反應(yīng)等方面可發(fā)揮更大的優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者通過回顧性分析80例肺結(jié)節(jié)病患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用內(nèi)消瘰疬丸與單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療相比,患者臨床癥狀的改善時(shí)間更短,且安全性更高[41]。近年來,多項(xiàng)研究表明中藥可通過多靶點(diǎn)、多通路作用于機(jī)體的細(xì)胞免疫,從而抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,有效阻止肺結(jié)節(jié)病進(jìn)展[42]。中藥黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓等提取物通過調(diào)控相關(guān)炎癥因子的釋放和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的活性,具有提高機(jī)體抗炎能力、調(diào)節(jié)肺部炎癥水平、維持機(jī)體免疫平衡的作用。川芎、丹參、三七等活血藥物通過下調(diào)蛋白表達(dá)、抑制免疫活化等可有效抑制炎癥反應(yīng),改善肉芽腫炎癥。
綜上,因多數(shù)中藥都具有抗炎、抑制免疫的作用,在西醫(yī)常規(guī)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療,中西醫(yī)結(jié)合可明顯改善患者的臨床癥狀,減輕藥物不良反應(yīng),維持機(jī)體免疫平衡。
4""小結(jié)
目前臨床對(duì)肺結(jié)節(jié)病的治療,西醫(yī)仍以激素為主,提倡制定個(gè)體化治療方案,長期隨訪;中醫(yī)重視辨證施治,祛邪扶正,調(diào)補(bǔ)陰陽。但都有不足之處,西醫(yī)診斷肺結(jié)節(jié)病無標(biāo)準(zhǔn)化,易存在漏診、誤診,治療時(shí)不良反應(yīng)明顯且激素減量及維持劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[43];中醫(yī)辨治無統(tǒng)一的證型標(biāo)準(zhǔn),在診治肺結(jié)節(jié)病方面仍處于探索階段。中西醫(yī)結(jié)合治療可減輕單純西醫(yī)治療引起的不良反應(yīng),彌補(bǔ)單純中醫(yī)診治的局限性,未來中西醫(yī)結(jié)合治療必將為肺結(jié)節(jié)病提供更全面、有效的方案。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。
[參考文獻(xiàn)]
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(收稿日期:2024–12–05)
(修回日期:2024–12–25)