m6A修飾在動脈粥樣硬化中的作用機(jī)制研究

[摘要]"動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種危害極大的循環(huán)系統(tǒng)疾病，它不僅可導(dǎo)致冠心病、腦梗死和其他嚴(yán)重的外周血管疾病，甚至還可導(dǎo)致死亡。AS的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確。N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine，m6A）修飾是一種發(fā)生在RNA分子的化學(xué)修飾，可影響RNA的多種生物學(xué)特性和功能，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。目前已有很多報道m(xù)6A修飾與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年的研究表明m6A修飾在AS的形成與進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。本文對m6A甲基化修飾在AS調(diào)控中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為診斷和治療AS提供參考。

[關(guān)鍵詞]"動脈粥樣硬化；N6-甲基腺苷修飾；甲基轉(zhuǎn)移酶類；巨噬細(xì)胞

[中圖分類號]"R543.5""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.031

隨著中國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、生活質(zhì)量的提高及人口老齡化的加劇，目前心腦血管疾病已是中國居民疾病死亡的主要病因[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種嚴(yán)重的心血管疾病，可導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重后果。當(dāng)前AS的發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明，探索AS的發(fā)生機(jī)制具有重要的臨床意義。RNA甲基化修飾是發(fā)生在RNA分子的可逆的調(diào)控基因表達(dá)的修飾，其中RNA的N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine，m6A）甲基化修飾是生物中最豐富的RNA修飾類型，約占RNA甲基化修飾的80%，這種修飾可發(fā)生在各種真核細(xì)胞中且在不同的細(xì)胞類型中發(fā)揮不同的作用，目前已成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點[2]。研究表明m6A修飾在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、遷移和免疫系統(tǒng)功能中均發(fā)揮非常重要的作用[3]。m6A修飾是發(fā)生在腺嘌呤的第6位氮原子（N）上的甲基化修飾，它由甲基化轉(zhuǎn)移酶、去甲基化酶及識別蛋白共同調(diào)節(jié)，影響著mRNA的剪切、轉(zhuǎn)運、翻譯、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性等，從而調(diào)節(jié)哺乳動物具體的功能表型或生物學(xué)過程[4]。研究發(fā)現(xiàn)m6A修飾在AS的進(jìn)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。m6A作為AS中重要的誘發(fā)原因之一，主要通過甲基轉(zhuǎn)移酶及去甲基化酶的作用增強或降低m6A修飾，誘導(dǎo)其血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、巨噬細(xì)胞極化及AS斑塊的形成，進(jìn)而影響AS的發(fā)展。但何種原因調(diào)控m6A修飾進(jìn)而影響AS的進(jìn)展，目前的研究還很有限，其具體機(jī)制尚未完全清楚。本綜述主要總結(jié)m6A修飾的機(jī)制及其分子的調(diào)控作用及在AS相關(guān)細(xì)胞中的最新進(jìn)展，以期提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)理論為深入探究AS機(jī)制尋找新的方向。

1""m6A甲基化概述

自1970年m6A的研究取得重大突破后，人們發(fā)現(xiàn)它的修飾是100多種RNA修飾中最普遍的一種[5]。m6A甲基化是一種可逆的修飾過程，它可被甲基轉(zhuǎn)移酶“寫入”或去甲基化酶“擦除”并被閱讀蛋白識別而影響mRNA的翻譯、剪切、出核和降解等過程，改變基因的表達(dá)和調(diào)控[6]。m6A修飾在細(xì)胞中加快mRNA翻譯速率，對細(xì)胞增殖分化、神經(jīng)發(fā)育和心臟功能等過程起重要作用，參與多種疾病的病理過程，嚴(yán)重時可導(dǎo)致AS及腫瘤的發(fā)生。

1.1""m6A甲基轉(zhuǎn)移酶

甲基轉(zhuǎn)移酶主要由甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（methyltransferase"like"3，METTL3）、甲基轉(zhuǎn)移酶樣14（methyltransferase"like"14，METTL14）和Wilms腫瘤相關(guān)蛋白（Wilms’"tumor"1-associating"protein，WTAP）等組成，形成復(fù)合物對mRNA進(jìn)行m6A修飾。METTL3是一種重要的催化劑，它可將甲基從S-腺苷-L-甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到腺嘌呤的N6原子的位置上，促進(jìn)甲基化反應(yīng)的進(jìn)行[6]。METTL14雖然缺乏催化活性亞基，但它在底物識別過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，可促進(jìn)和穩(wěn)定METTL3的催化活性并促進(jìn)甲基轉(zhuǎn)移酶與底物的結(jié)合。METTL14和METTL3之間的協(xié)同作用可形成一種穩(wěn)定的復(fù)合物，協(xié)同作用在同源RNA寡核苷酸上產(chǎn)生m6A標(biāo)簽[7]。WTAP是體內(nèi)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的第3個組分，其表現(xiàn)出的甲基轉(zhuǎn)移酶活性未被體外發(fā)現(xiàn)，但其可與METTL3、METTL14等多種蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，形成異二聚體，進(jìn)而調(diào)節(jié)m6A甲基化水平[8]。

1.2""m6A去甲基化酶

2011年，Chuan團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)一種新的去甲基化酶——脂肪與肥胖相關(guān)蛋白（fat"mass"and"obesity-associated"protein，F(xiàn)TO），這一發(fā)現(xiàn)提供一種新的認(rèn)識，即甲基化是一種可逆的、可調(diào)節(jié)的修飾過程[9]。FTO蛋白位于細(xì)胞核內(nèi)，其主要功能是通過氧化脫甲基酶活性降低m6A水平[9]。2013年，有研究發(fā)現(xiàn)第2個m6A去甲基化酶——Alk"B同源蛋白5（Alk"B"homologue"5，ALKBH5），并證實mRNA中的m6A是細(xì)胞內(nèi)ALKBH5的相關(guān)底物。ALKBH5催化反應(yīng)不用通過氧化去甲基酶活性，可直接從m6A甲基化腺苷上去除甲基[10]。

1.3""甲基化識別蛋白

m6A修飾的動態(tài)和可逆調(diào)控是由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶與m6A去甲基化酶之間的相互作用所決定的。然而，其修飾需要被各種甲基化識別蛋白識別以實現(xiàn)不同的下游生物學(xué)功能。由YTH結(jié)構(gòu)域家族1-3（YTH"domain-containing"family"1-3，YTHDF1-3）、YTH結(jié)構(gòu)域蛋白1-2（YTH"domain"containing"1-2，YTHDC1-2）和異質(zhì)核糖核蛋白（heterogeneous"nuclear"ribonucleoproteins，HNRNPs）等組成的甲基化識別蛋白可與RNA有效結(jié)合，實現(xiàn)對蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄和修飾的調(diào)控。其中YTHDF2是第一個被確認(rèn)的m6A讀取器。它通過C端區(qū)域識別特定的m6A位點，N端區(qū)域與CCR4-NOT復(fù)合物亞基1的SH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繼而招募CCR4-NOT脫烯酶復(fù)合物，將RNA運輸?shù)郊庸んw，加速m6A修飾RNA的降解[11]。研究表明與YTHDF2不同，YTHDF1被認(rèn)為可通過招募翻譯啟動子促進(jìn)HeLa細(xì)胞中靶轉(zhuǎn)錄本的翻譯[12]。YTHDF3與YTHDF2相互作用，協(xié)同YTHDF1促進(jìn)RNA的翻譯或降解速率[13]。YTHDC1通過募集某種剪接因子調(diào)節(jié)mRNA剪接和加速mRNA輸出[14]。YTHDC2介導(dǎo)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯并調(diào)節(jié)精子產(chǎn)生[15]。此外，研究表明幾種HNRNPs調(diào)節(jié)靶轉(zhuǎn)錄物的選擇性剪接或加工[16]。甲基化識別蛋白可識別并讀取經(jīng)過甲基化修飾的堿基，這些修飾可激活下游調(diào)控通路，影響mRNA的剪接、翻譯和核輸出等，并實現(xiàn)特定的生物學(xué)功能。

2""m6A修飾與AS

AS是累及全身的慢性炎癥性疾病，主要由于動脈血管中的脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖和膠原纖維增多導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙、血栓及斑塊形成，是引起心肌梗死、腦卒中、冠心病等心血管疾病的根本原因。隨著m6A檢測技術(shù)逐漸成熟，諸多的研究表明m6A修飾可影響AS的發(fā)生與進(jìn)展。Quiles-"Jiménez等[17]通過質(zhì)譜分析AS早期和晚期的頸AS病變樣本中的m6A水平。結(jié)果表明在AS病變樣本中m6A甲基化酶、去甲基化酶及m6A閱讀蛋白的表達(dá)水平發(fā)生顯著變化，尤其是在早期AS斑塊中，并發(fā)現(xiàn)在樣本rRNA中的m6A水平下調(diào)，首次證明m6A修飾與AS的發(fā)展相關(guān)。Zhang等[18]在METTL3敲除的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行m6A相關(guān)生物信息學(xué)分析評估差異表達(dá)基因的潛在功能，研究表明在METTL3敲除后檢測m6A峰改變的基因參與組蛋白修飾、酶活性和多種復(fù)合物的形成，并主要富集在絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）通路中。證實敲除METTL3介導(dǎo)的NPC1L1"mRNA低甲基化可通過抑制MAPK信號的活性改善內(nèi)皮功能障礙，阻礙AS的進(jìn)展。研究證明在AS的進(jìn)展中，包括平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙及斑塊形成等病理改變中均有m6A修飾的參與，其中大部分是由于調(diào)控m6A修飾而誘導(dǎo)發(fā)生其細(xì)胞或組織的病理改變，進(jìn)而影響AS進(jìn)展。由此說明m6A甲基化修飾是影響AS發(fā)展的重要原因之一。

2.1""m6A甲基化與巨噬細(xì)胞

AS是因血液中膽固醇水平升高、脂質(zhì)代謝失衡及巨噬細(xì)胞過度繁殖所引起的免疫功能紊亂導(dǎo)致的，巨噬細(xì)胞是AS的關(guān)鍵中央細(xì)胞，斑塊中巨噬細(xì)胞的膽固醇外流功能、表型轉(zhuǎn)化與細(xì)胞數(shù)量影響該疾病的進(jìn)展[19]。m6A甲基化修飾可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞膽固醇外流和細(xì)胞死亡影響AS進(jìn)程。Park等[20]研究表明在小鼠RAW"264."7巨噬細(xì)胞中，鄰苯二甲酸單乙基己基酯可抑制巨噬細(xì)胞的METTL14表達(dá)，并通過激活可調(diào)控METTL14的microRNA影響清道夫受體B"type"1（scavenger"receptor"class"B"type"1，SR-B1）mRNA的甲基化修飾，降低SR-B1表達(dá)。證明敲除MELL14可通過影響SR-B1"mRNA的甲基化水平抑制膽固醇外排并促進(jìn)泡沫細(xì)胞產(chǎn)生。

巨噬細(xì)胞炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用。Sun等[21]研究表明氧化低密度脂蛋白（oxidized"low-density"lipoprotein，oxLDL）刺激增加巨噬細(xì)胞中甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3和METTL14的表達(dá)，而在oxLDL刺激下巨噬細(xì)胞中的總m6A修飾水平降低。并證實RNA結(jié)合蛋白Matr3調(diào)控METTL3-"METTL14復(fù)合物的形成，通過m6A修飾介導(dǎo)的mRNA衰變抑制促炎癥信號、MAPK的激活，進(jìn)而抑制oxLDL介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，緩解AS進(jìn)展。Zheng等[22]研究發(fā)現(xiàn)METTL14在冠心病和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞（tohoku"hospital"pediatrics-1，THP-1）中表達(dá)增加。敲低METTL14促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，抑制泡沫細(xì)胞形成，減少巨噬細(xì)胞遷移。通過RNA測序分析顯示METTL14通過m6A修飾調(diào)控髓樣分化因子（myeloid"differentiation"factor"88，Myd88）的表達(dá)，而Myd88通過調(diào)節(jié)p65在細(xì)胞核中的分布影響白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的轉(zhuǎn)錄。證明通過敲除小鼠的METTL14基因，可顯著減輕其巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，阻止AS斑塊的形成。

此外，巨噬細(xì)胞極化和表型轉(zhuǎn)化也影響AS的進(jìn)展。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal"transducer"and"activa"tor"of"transcription"1，STAT1）是促炎巨噬細(xì)胞激活信號級聯(lián)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Li等[23]研究表明METTL3通過調(diào)節(jié)STAT1"mRNA的m6A修飾，促進(jìn)oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而影響STAT1的表達(dá)和激活。此外，oxLDL刺激增強METTL3和STAT1蛋白之間的相互作用，最終促進(jìn)巨噬細(xì)胞中炎癥因子表達(dá)的STAT1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。上述研究證明m6A修飾可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能而影響AS的發(fā)生發(fā)展。

2.2""m6A甲基化與血管平滑肌細(xì)胞

在AS進(jìn)展過程中，血管平滑肌細(xì)胞（vascular"smooth"muscle"cells，VSMCs）在某些應(yīng)激條件下發(fā)生去分化、增殖、遷移等由收縮性轉(zhuǎn)換成合成型，生成細(xì)胞外基質(zhì)，形成纖維帽，促進(jìn)纖維斑塊形成。越來越多的證據(jù)表明m6A可影響VSMCs的病理生理功能。Chen等[24]研究表明METTL14通過促進(jìn)VSMCs向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而增加m6A甲基化，證實在人主動脈平滑肌細(xì)胞鈣化模型中METTL14表達(dá)上調(diào)可減少血管的鈣化并增強血管的修復(fù)能力，在血管鈣化機(jī)制中發(fā)揮重要作用。有研究報道在AS中METTL3呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，沉默METTL3抑制m6A水平可降低DGCR8與pri-miR-375的結(jié)合，減少miR-375-3p的表達(dá)，通過miR-375-3p/PDK1軸途徑抑制VSMCs表型轉(zhuǎn)化，從而緩解小鼠AS進(jìn)展并穩(wěn)定AS斑塊[25]。另有研究證明泛素羧基端酯酶L5（recombinant"ubiquitin"carboxyl"terminal"hydrolase"L5，UCHL5）沉默可改善體內(nèi)斑塊形成和血管重塑，并在體外抑制ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC增殖、遷移、炎癥和表型轉(zhuǎn)換。此外，METTL14可增加UCHL5"mRNA的m6A水平并通過招募YTHDF1促進(jìn)UCHL5表達(dá)[26]。m6A修飾影響血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移。Fang等[27]發(fā)現(xiàn)METTL3通過上調(diào)自噬相關(guān)蛋白ATG5和ATG7的表達(dá)促進(jìn)自噬體的形成；而敲低ATG5或ATG7抑制METTL3過表達(dá)對人主動脈平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)作用，并發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞的增殖和遷移能力增強，并傾向于合成表型。證明METTL3通過正向調(diào)節(jié)ATG5介導(dǎo)和ATG7介導(dǎo)的自噬體形成來抑制VSMCs的表型轉(zhuǎn)換。綜上，m6A修飾在不同程度上參與調(diào)控VSMCs的增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化，影響諸多血管疾病的發(fā)展和穩(wěn)定性，在AS的機(jī)制上給予新的研究方向。

2.3""m6A甲基化與血管內(nèi)皮細(xì)胞

AS發(fā)病的重要因素是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。包括各種病理性功能表型改變，這對調(diào)控止血和血栓形成、調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng)具有十分重要的作用。其在AS進(jìn)程中，正是血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙導(dǎo)致白細(xì)胞粘連、血管收縮和血栓形成。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)沉默METTL14可抑制miR-19a的表達(dá)，同時促進(jìn)原代pre-miR-19a的表達(dá)；并且沉默miR-19a可抑制AS血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和侵襲。這些結(jié)果表明METTL14調(diào)控pri-miR-19a的m6A甲基化修飾促進(jìn)AS血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和侵襲。此外，另有研究表明在腫瘤壞死因子α（tumor"necrosis"factor"α，TNF-α）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥中，甲基轉(zhuǎn)移酶METTL14發(fā)揮其主要作用。敲低METTL14可明顯抑制TNF-α導(dǎo)致的叉頭框蛋白O1（forkhead"box"protein"O1，F(xiàn)OXO1）表達(dá)升高。RIP實驗發(fā)現(xiàn)METTL14可有效與FOXO1"mRNA結(jié)合，從而提高m6A甲基化；同時，它還可被YTHDF1識別，從而加速mRNA的翻譯速度，這種改變可被激活VCAM-1和ICAM-1的啟動子，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及AS斑塊的形成[29]。Li等[30]研究表明m6A在內(nèi)皮細(xì)胞激活過程中介導(dǎo)表皮生長因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）信號通路，以調(diào)節(jié)AS過程。并證明METTL3通過調(diào)節(jié)EGFR"mRNA穩(wěn)定性來有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活性，從而減輕AS的發(fā)展，突出RNA轉(zhuǎn)錄組學(xué)在AS調(diào)節(jié)中的重要作用?？傊琺6A甲基化修飾可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖和侵襲等生物學(xué)功能，在動脈粥樣硬化等多種疾病中發(fā)揮作用，為疾病的診斷和預(yù)防提供新的見解與思路。

3""小結(jié)

近年來，m6A"RNA甲基化修飾作為真核生物中最具代表性的修飾類型，逐漸成為目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。已有大量研究揭示m6A在多種疾病中發(fā)揮重要作用，而m6A甲基化相關(guān)蛋白可能成為研究疾病機(jī)制及治療的潛在突破點。AS的發(fā)展與多種因素相關(guān)，如血栓形成、氧化應(yīng)激和促炎因子刺激等。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)m6A修飾與AS密切相關(guān)，其巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的RNA甲基化在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著巨大作用，通過調(diào)控去甲基化酶和甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)水平，動態(tài)地影響m6A"RNA修飾，然后通過與特定的m6A結(jié)合蛋白結(jié)合，影響RNA的剪接、折疊、轉(zhuǎn)運、易位、降解和翻譯，最終影響AS的進(jìn)展。然而AS的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，調(diào)控m6A修飾的具體機(jī)制尚未完全闡明。因此，今后在研究中仍需繼續(xù)探討m6A修飾在AS調(diào)控中的分子機(jī)制，明確其與AS相關(guān)細(xì)胞之間的關(guān)系及潛能，從而更好地為AS的診治提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ZHOU"M，"WANG"H，"ZHU"J，"et"al."Cause-specific"mortality"for"240"causes"in"China"during"1990—2013："A"systematic"subnational"analysis"for"the"Global"Burden"of"Disease"Study"2013[J]."Lancet，"2016，"387（10015）："251–272.

[2] TANG"Y，"CHEN"K，"SONG"B，"et"al."m6A-Atlas："A"comprehensive"knowledgebase"for"unraveling"the"N6-"methyladenosine"（m6A）"epitranscriptome[J]."Nucleic"Acids"Res，"2021，"49（D1）："D134–D143.

[3] HE"PC，"HE"C."m（6）A"RNA"methylation："From"mechanisms"to"therapeutic"potential[J]."EMBO"J，"2021，"40（3）："e105977.

[4] SHI"H，"WEI"J，"HE"C."Where，"when，"and"how："Context-"dependent"functions"of"RNA"methylation"writers，"readers，"and"erasers[J]."Mol"Cell，"2019，"74（4）："640–650.

[5] DESROSIERS"R，"FRIDERICI"K，"ROTTMAN"F."Identification"of"methylated"nucleosides"in"messenger"RNA"from"Novikoff"hepatoma"cells[J]."Proc"Natl"Acad"Sci"U"S"A，"1974，"71（10）："3971–3975.

[6] ZACCARA"S，"RIES"R"J，"JAFFREY"S"R."Reading，"writing"and"erasing"mRNA"methylation[J]."Nat"Rev"Mol"Cell"Biol，"2019，"20（10）："608–624.

[7] WANG"P，"DOXTADER"K"A，"NAM"Y."Structural"basis"for"cooperative"function"of"Mettl3"and"Mettl14"methyltransferases[J]."Mol"Cell，"2016，"63（2）："306–317.

[8] PING"Xnbsp;L，"SUN"B"F，"WANG"L，"et"al."Mammalian"WTAP"is"a"regulatory"subunit"of"the"RNA"N6-"methyladenosine"methyltransferase[J]."Cell"Res，"2014，"24（2）："177–189.

[9] JIA"G，"FU"Y，"ZHAO"X，"et"al."N6-methyladenosine"in"nuclear"RNA"is"a"major"substrate"of"the"obesity-"associated"FTO[J]."Nat"Chem"Biol，"2011，"7（12）："885–887.

[10] ZHENG"G，"DAHL"J"A，"NIU"Y，"et"al."ALKBH5"is""""""a"mammalian"RNA"demethylase"that"impacts"RNA"metabolism"and"mouse"fertility[J]."Mol"Cell，"2013，"49（1）："18–29.

[11] DU"H，"ZHAO"Y，"HE"J，"et"al."YTHDF2"destabilizes"m（6）A-containing"RNA"through"direct"recruitment"of"the"CCR4-NOT"deadenylase"complex[J]."Nat"Commun，"2016，"7："12626.

[12] WANG"X，"ZHAO"B"S，"ROUNDTREE"I"A，"et"al."N（6）-methyladenosine"modulates"messenger"RNA"translation"efficiency[J]."Cell，"2015，"161（6）："1388–1399.

[13] SHI"H，"WANG"X，"LU"Z，"et"al."YTHDF3"facilitates"translation"and"decay"of"N（6）-methyladenosine-modified"RNA[J]."Cell"Res，"2017，"27（3）："315–328.

[14] ROUNDTREE"I"A，"LUO"G"Z，"ZHANG"Z，"et"al."YTHDC1"mediates"nuclear"export"of"N（6）-methyladenosine"methylated"mRNAs[J]."Elife，"2017，"6："e31311.

[15] HSU"P"J，"ZHU"Y，"MA"H，"et"al."Ythdc2"is"an"N（6）-methyladenosine"binding"protein"that"regulates"mammalian"spermatogenesis[J]."Cell"Res，"2017，"27（9）："1115–1127.

[16] ALARCON"C"R，"GOODARZI"H，"LEE"H，"et"al."HNRNPA2B1"is"a"mediator"of"m（6）A-dependent"nuclear"RNA"processing"events[J]."Cell，"2015，"162（6）："1299–1308.

[17] QUILES-JIMENEZ"A，"GREGERSEN"I，"MITTELSTEDT"LEAL"DE"SOUSA"M，"et"al."N6-methyladenosine"in"RNA"of"atherosclerotic"plaques："An"epitranscriptomic"signature"of"human"carotid"atherosclerosis[J]."Biochem"Biophys"Res"Commun，"2020，"533（4）："631–637.

[18] ZHANG"G，"LI"X，"HUANG"X."m6A-related"bioinformatics"analysis"and"functional"characterization"reveals"that"METTL3-mediated"NPC1L1"mRNA"hypermethylation"facilitates"progression"of"atherosclerosis"via"inactivation"of"the"MAPK"pathway[J]."Inflamm"Res，"2023，"72（3）："429–442.

[19] LI"J，"MENG"Q，"FU"Y，"et"al."Novel"insights："Dynamic"foam"cells"derived"from"the"macrophage"in"atherosclerosis[J]."J"Cell"Physiol，"2021，"236（9）："6154–6167.

[20] PARK"M"H，"JEONG"E，"CHOUDHURY"M."Mono-"（2-ethylhexyl）"phthalate"regulates"cholesterol"efflux"via"microRNAs"regulated"m（6）A"RNA"methylation[J]."Chem"Res"Toxicol，"2020，"33（2）："461–469.

[21] SUN"Z，"CHEN"W，"WANG"Z，"et"al."Matr3"reshapes"m6A"modification"complex"to"alleviate"macrophage"inflammation"during"atherosclerosis[J]."Clin"Immunol，"2022，"245："109176.

[22] ZHENG"Y，"LI"Y，"RAN"X，"et"al."Mettl14"mediates"the"inflammatory"response"of"macrophages"in"atherosclerosis"through"the"NF-κB/IL-6"signaling"pathway[J]."Cell"Mol"Life"Sci，"2022，"79（6）："311.

[23] LI"Z，"XU"Q，"HUANGFU"N，"et"al."Mettl3"promotes"oxLDL-mediated"inflammation"through"activating"STAT1"signaling[J]."J"Clin"Lab"Anal，"2022，"36（1）："e24019.

[24] CHEN"J，"NING"Y，"ZHANG"H，"et"al."METTL14-"dependent"m6A"regulates"vascular"calcification"induced"by"indoxyl"sulfate[J]."Life"Sci，"2019，"239："117034.

[25] CHEN"J，"LAI"K，"YONG"X，"et"al."Silencing"METTL3"stabilizes"atherosclerotic"plaques"by"regulating"the"phenotypic"transformation"of"vascular"smooth"muscle"cells"via"the"miR-375-3p/PDK1"axis[J]."Cardiovasc"Drugs"Ther，"2023，"37（3）："471–486.

[26] YANG"X，"WANG"C，"ZHU"G，"et"al."METTL14/YTHDF1"axis-modified"UCHL5"aggravates"atherosclerosis"by"activating"the"NLRP3"inflammasome[J]."Exp"Cell"Res，"2023，"427（2）："113587.

[27] FANG"Z"M，"ZHANG"S"M，nbsp;LUO"H，"et"al."Methyltransferase-"like"3"suppresses"phenotypic"switching"of"vascular"smooth"muscle"cells"by"activating"autophagosome"formation[J]."Cell"Prolif，"2023，"56（4）："e13386.

[28] ZHANG"B"Y，"HAN"L，"TANG"Y"F，"et"al."METTL14"regulates"M6A"methylation-modified"primary"miR-19a"to"promote"cardiovascular"endothelial"cell"proliferation"and"invasion[J]."Eur"Rev"Med"Pharmacol"Sci，"2020，"24（12）："7015–7023.

[29] JIAN"D，"WANG"Y，"JIAN"L，"et"al."METTL14"aggravates"endothelial"inflammation"and"atherosclerosis"by"increasing"FOXO1"N6-methyladeosine"modifications[J]."Theranostics，"2020，"10（20）："8939–8956.

[30] LI"B，"ZHANG"T，"LIU"M，"et"al."RNA"N（6）-methyladenosine"modulates"endothelial"atherogenic"responses"to"disturbed"flow"in"mice[J]."Elife，"2022，"11："e69906.

（收稿日期：2024–12–11）

（修回日期：2025–03–17）