前列腺癌關(guān)鍵基因診療策略的前沿進展

[摘要]"作為男性常見的惡性腫瘤之一，前列腺癌已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量的男性健康問題。前列腺癌的早期精準(zhǔn)診治是目前亟須關(guān)注的重點內(nèi)容。當(dāng)前前列腺特異性抗原檢測、影像學(xué)檢查和穿刺活檢已在臨床上廣泛應(yīng)用，第二代前列腺癌相關(guān)基因篩查的應(yīng)用也日漸廣泛。前列腺癌相關(guān)基因種類繁多，本文概述前列腺癌基因檢測常見基因如同源重組修復(fù)基因及其中代表乳腺癌易感基因1/2、P53腫瘤蛋白基因、同源盒B13基因、磷酸酶和張力蛋白同源基因，并對上述基因在前列腺癌診斷、靶向治療等方面的國內(nèi)外前沿研究及熱點問題進行探討。

[關(guān)鍵詞]"前列腺癌；基因檢測；診斷；靶向治療

[中圖分類號]"R737.25""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.029

前列腺癌是全球男性泌尿生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤。根據(jù)相關(guān)報道，預(yù)計2040年全球前列腺癌病例數(shù)將增長至每年290萬例，占所有男性癌癥的15%；死于前列腺癌的人數(shù)將增加至近70萬，逐漸成為導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡和殘疾的主要原因之一[1]。中國的前列腺癌新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)均高于歐美發(fā)達國家水平。隨著第二代測序技術(shù)（next-generation"sequencing，NGS）的應(yīng)用，與前列腺癌相關(guān)的多種遺傳變異逐步被準(zhǔn)確識別，為前列腺癌的協(xié)助診斷、精準(zhǔn)分類、個體化治療、預(yù)后評估等提供新的見解。雖然目前多種新型靶向藥物的開發(fā)為前列腺癌患者帶來新的希望。但前列腺癌的基因診療仍面臨挑戰(zhàn)。本文就前列腺癌部分相關(guān)基因在機制及診療等方面進行綜述，旨在為臨床實踐提供指導(dǎo)和參考。

1""同源重組修復(fù)基因

同源重組修復(fù)（homologous"recombination"repair，HRR）是細(xì)胞修復(fù)DNA雙鏈斷裂（double-strand"breaks，DSBs）的一種重要機制，主要發(fā)生于細(xì)胞周期的晚S期到G2期，涉及生成單鏈DNA區(qū)域、DNA鏈侵入、形成霍利迪結(jié)構(gòu)、DNA合成、分支遷移和解離等一系列步驟。HRR基因是參與該過程的系列基因，它們對維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要。乳腺癌易感基因（breast"cancer"gene，BRCA）作為一種重要的HRR基因包括BRCA1和BRCA2兩種類型，分別定位于17q21、13q12。BRCA基因是一種已被證實的與遺傳性前列腺癌發(fā)病及進展高度相關(guān)的重要抑癌基因。多項研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA2胚系突變的患者將更快進展至去勢抵抗階段，其腫瘤特異性生存時長較無突變患者縮短接近1/2，死亡風(fēng)險顯著上升[2-4]。值得注意的是相較于BRCA1，BRCA2"胚系突變通常有著更高的致病性突變頻率，這可能與其更易發(fā)生叉頭框A1（forkhead"box"A1，F(xiàn)OXA1）、核受體輔抑制因子2（nuclear"receptor"co-repressor"2，NCOR2）等基因體系突變有關(guān)[5]。

超過20%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者攜帶涉及DNA損傷修復(fù)途徑（DNA-damage"repair，DDR）的基因組缺陷，主要是與HRR相關(guān)的基因；并證實BRCA2突變與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly"adp"ribose"polymerase，PARP）抑制劑的療效有更直接的關(guān)聯(lián)，為基于基因突變狀態(tài)的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic"castration"resistant"prostate"cancer，mCRPC）患者的個體化治療提供新的策略[6]?，F(xiàn)在仍在進行的一些臨床試驗研究指出，PARP抑制劑聯(lián)合激素治療可成為DNA修復(fù)基因突變的mCRPC患者的一線治療方案。一項名為TALAPRO-2的試驗證實PARP抑制劑他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺相較于恩扎盧胺單藥治療可顯著延長一線mCRPC患者的無進展生存期（未達到vs.21.9個月）[7]。另一項研究討論PARP抑制劑奧拉帕利與阿比特龍聯(lián)用在前列腺癌治療中的效果，研究顯示這種組合即使無HRR缺陷也能提供益處[8]。MAGNITUDE研究則評估PARP抑制劑尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松用于一線治療mCRPC患者的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)在攜帶HRR基因突變的聯(lián)合治療組患者的放射學(xué)無進展生存期顯著改善，疾病進展或死亡風(fēng)險降低。特別是在BRCA1/2基因改變的患者中，出現(xiàn)影像學(xué)進展或死亡的風(fēng)險降低47%（HR=0.53；P=0.001）[9]。以上研究表明PARP抑制劑對特定的前列腺癌患者群體，尤其是攜帶HRR基因突變的患者具有顯著療效；且PARP抑制劑與現(xiàn)有的前列腺癌治療藥物（如恩扎盧胺、阿比特龍）聯(lián)合策略在全人群及特定基因突變的亞組中均顯示出積極的結(jié)果。2024年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會正式確認(rèn)雄激素受體信號抑制劑（androgen"receptor"signaling"inhibitors，ARSI）"+"PARP抑制劑對BRCA突變患者的益處，為前列腺癌患者提供新的治療選擇，為前列腺癌的精準(zhǔn)治療和個體化治療提供新的科學(xué)依據(jù)[10]。

2""P53腫瘤蛋白基因

P53腫瘤蛋白（tumor"protein"P53，TP53）基因是編碼p53蛋白的腫瘤抑制基因，TP53結(jié)構(gòu)的重排可導(dǎo)致p53蛋白表達的缺失，這可能是關(guān)鍵腫瘤抑制子去激活的機制，且具有作為惡性疾病標(biāo)記的潛力。研究表明在中國的前列腺癌患者中存在較高頻率（15.9%～21.65%）的TP53改變，且TP53狀態(tài)與Wnt等信號通路的改變存在關(guān)聯(lián)，其在中國人的激素未治療的前列腺癌基因組改變中處于核心地位[5，"11]。此外，研究發(fā)現(xiàn)44%的gTP53突變患者的Gleason評分≥8.29%的突變患者為局部晚期或新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病。綜上，gTP53突變不僅與前列腺癌風(fēng)險明顯相關(guān)，伴有g(shù)TP53致病性突變的患者還應(yīng)考慮早期轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性前列腺癌可能[12-13]。

治療方面，有研究表明攜帶TP53基因突變的患者相較于TP53野生型患者中位無進展生存時間較短，且接受常規(guī)雄激素剝奪治療、阿比特龍或多西他賽化療療效較不理想[14]。目前仍處于研發(fā)階段的一種創(chuàng)新的口服小分子靶向藥物Rezatapopt（PC14586）可選擇性結(jié)合到p53"Y220C突變蛋白中的縫隙，并穩(wěn)定突變蛋白在野生型p53構(gòu)象中，從而恢復(fù)轉(zhuǎn)錄和腫瘤抑制功能，有望為攜帶TP53基因突變的前列腺癌患者帶來新的治療希望[15]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)p53功能獲得（gain-of-function，GOF）突變體可結(jié)合到靶基因連環(huán)蛋白β1（catenin"beta"1，β-catenin）啟動子中的獨特DNA序列，并反式激活其表達。p53"GOF突變體還可與成紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化特異性相關(guān)基因（erythroblastosis"transformation"specific"related"gene，ERG）協(xié)同上調(diào)前列腺癌嘧啶合成基因的表達，促進前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展[16]。該研究通過小鼠體內(nèi)外實驗提示β-catenin可能是治療跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane"protease"serine2，TMPRSS2）基因與ERG融合陽性及p53"GOF突變體陽性前列腺癌的潛在靶點。這些研究可能為前列腺癌的發(fā)病機制提供新的見解，也為前列腺癌的治療提供新的思路和潛在的治療策略。

3""同源盒B13基因

同源盒B13（homeobox"protein"hox-B13，HOXB13）是同源盒轉(zhuǎn)錄因子家族成員，在胚胎發(fā)育時期參與泌尿生殖系統(tǒng)的形成和發(fā)育等過程。HOXB13不僅可通過直接與雄激素受體（androgen"receptor，AR）的相互作用抑制雄激素刺激的AR活動抑制前列腺癌細(xì)胞的生長[17]；還可在前列腺癌細(xì)胞周期的G1/S和G2/M兩個檢驗點發(fā)揮作用，使HOXB13異常表達的細(xì)胞聚集在G1期，表現(xiàn)出抑癌基因的功能[18]。但HOXB13的過表達又與前列腺癌的侵襲性特征相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HOXB13與p21（一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑）的表達呈現(xiàn)強負(fù)相關(guān)性。在去勢抵抗性前列腺癌（castration"resistant"prostate"cancer，CRPC）中，該負(fù)相關(guān)性更強。HOXB13可通過對c-Jun氨基末端激酶/c-Jun（c-Jun"N-terminal"kinase/c-Jun，JNK/c-Jun）信號通路的調(diào)節(jié)抑制p21的表達，避免其在雄激素缺乏的微環(huán)境中發(fā)揮生長抑制效應(yīng)，該機制被認(rèn)為是CRPC發(fā)生中的重要步驟[19]。一項針對837例患者（383例患有前列腺腫瘤，454例患有非前列腺腫瘤）的統(tǒng)計學(xué)研究試驗顯示HOXB13免疫組化對前列腺起源的檢測敏感度為97%，特異性為99%[20]。該研究說明HOXB13不僅可用于輔助診斷前列腺癌的發(fā)病，更有望作為用于確認(rèn)前列腺癌起源的晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性腫瘤的生物標(biāo)志物。

治療方面，盡管目前針對該基因尚無上市的靶向藥物，但最新一項研究中研究人員使用成簇規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列及其相關(guān)蛋白13d（clustered"regularly"interspaced"short"palindromic"repeats/CRISPR-"associated"systems"9，CRISPR/Cas13d）系統(tǒng)設(shè)計一種基于選擇性細(xì)胞內(nèi)器官靶向（selective"cell-type"organelle"targeting，SCORT）納米顆粒的治療策略。這種策略涉及將CRISPR/Cas13d系統(tǒng)封裝在納米粒子中并將其遞送到前列腺癌細(xì)胞中。一旦進入細(xì)胞，CRISPR/Cas13d系統(tǒng)就可特異性地識別并切割HOXB13的RNA，從而減少其蛋白表達。實現(xiàn)對HOXB13"mRNA的有效敲低，并于動物實驗中證實其高度的特異性和潛在的低毒性[21]。該研究針對HOXB13基因突變的靶向治療提供新的思路。但總體來說，HOXB13基因?qū)η傲邢侔┑脑\療價值仍有待進一步研究。

4""磷酸酶和張力蛋白同源基因

磷酸酶和張力蛋白同源（phosphatase"and"tensin"homologue，PTEN）基因位于染色體"10q23.3，編碼一種具有雙重特異性磷酸酶活性的蛋白質(zhì)。特別是針對磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol"3-kinase/protein"kinase"b"signaling"pathway，PI3K/AKT）信號通路中的關(guān)鍵分子磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol"3，4，5-trisphosphate，PIP3）。PTEN通過去磷酸化PIP3回到PIP2對抗Ⅰ型PI3K的活性，調(diào)節(jié)AKT和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic"target"of"rapamycin，mTOR）等下游效應(yīng)因子，發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、促進細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和侵襲等重要生物學(xué)功能[22]。近年來的研究揭示PTEN基因在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的多種作用機制。研究發(fā)現(xiàn)20%～40%的前列腺癌患者存在PTEN基因的突變或缺失。這些突變和缺失導(dǎo)致PTEN蛋白功能喪失，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，促進前列腺癌細(xì)胞的增殖、存活和侵襲[23]。除基因突變和缺失外，PTEN基因還能通過啟動子區(qū)域甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等表觀遺傳修飾機制對前列腺癌的發(fā)生發(fā)展進行調(diào)控[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)PTEN的功能已擴展到包括對腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。PTEN缺失不僅導(dǎo)致T細(xì)胞等免疫細(xì)胞在激活和增殖方面存在缺陷更易耗竭，還可在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)一個免疫抑制的微環(huán)境，其中的免疫抑制細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源抑制性細(xì)胞在PTEN缺失的情況下增多，分泌免疫抑制細(xì)胞因子，進一步抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[26]。除傳統(tǒng)PTEN蛋白外，北京大學(xué)尹玉新團隊揭示PTEN基因還可利用可變翻譯起始位點編碼新亞型蛋白，如PTENα、PTENβ和PTENε。這些新亞型蛋白呈現(xiàn)出與傳統(tǒng)PTEN蛋白不同的亞細(xì)胞定位并發(fā)揮獨特的生物學(xué)功能。PTEN家族成員PTENα可限制鐵死亡的易感性、增強腫瘤細(xì)胞的免疫耐受能力，促進腫瘤免疫逃逸的分子機制，最終促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[27]?；诖耍琍TEN蛋白低表達患者往往具有更高的腫瘤分期和更短的生存時間[28]。這些發(fā)現(xiàn)提示PTEN基因有望成為一種有效的生物標(biāo)志物用于前列腺癌的早期檢測和預(yù)后評價，并有助于識別那些需要更密切監(jiān)測的高風(fēng)險人群。同時也進一步豐富PTEN基因功能的多樣性，為腫瘤轉(zhuǎn)移研究提供新的思路和潛在治療靶點。

目前，針對PTEN基因和PI3K/AKT信號通路的藥物研發(fā)已嶄露頭角。如PI3K抑制劑（Pictilisib和Buparlisib）、AKT抑制劑（Ipatasertib和Capivasertib）和mTOR抑制劑等已在臨床試驗中顯示出一定的療效。AKT抑制劑仍處于靶向治療的核心地位。臨床試驗表明Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC顯示出積極的效果，尤其在PTEN功能缺失的患者中，疾病惡化或死亡風(fēng)險顯著降低[29]。另一種AKT抑制劑Capivasertib，與多西紫杉醇聯(lián)用可延長mCRPC患者的總生存期，且添加Capivasertib可能對之前接受過針對雄激素受體藥物治療的癌癥患者更有益[30]。此外，研究發(fā)現(xiàn)PTEN可依賴AT豐富結(jié)合域4B（AT-rich"interaction"domain"4B，ARID4B）基因發(fā)揮作用，PTEN突變的癌細(xì)胞中ARID4B表達的抑制功能可顯著抑制癌細(xì)胞生長，增加細(xì)胞死亡。這表明ARID4B在PTEN基因缺失情況下可能是前列腺癌的潛在治療靶點[31]。耐藥性相關(guān)研究則表明PTEN基因的改變可能與前列腺癌對雄激素剝奪治療、化療和放療等治療手段的耐藥性相關(guān)。PTEN基因缺失可導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞對雄激素剝奪治療的抵抗，恢復(fù)PTEN基因的功能可增強前列腺癌細(xì)胞對一線化療藥物紫杉醇的敏感度[32-34]。因此，深入了解PTEN基因與前列腺癌耐藥性的關(guān)系，有望為克服前列腺癌的耐藥性提供新的策略。

5""小結(jié)與展望

近年來隨著對前列腺癌基因組學(xué)研究的深入，基因診斷在前列腺癌的診療中扮演著越來越重要的角色。在基因診斷方面，約90%的前列腺癌患者轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌存在基因異常，這些基因突變不僅與疾病進展速度和死亡率相關(guān)，且對制定治療決策和提供遺傳咨詢具有重要意義。在治療方面，前列腺癌的治療已從傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和ADT發(fā)展到包括靶向治療和免疫治療在內(nèi)的多種治療手段。目前針對特定突變基因的診斷及靶向治療的研究已取得一定成果，但隨著研究的深入，未來可能有更多的靶向藥物和個性化治療方案被開發(fā)出來，進一步改善前列腺癌患者的治療效果和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–30）

（修回日期：2025–01–04）