GLP-2在非酒精性脂肪性肝病中的研究進展

[摘要]"非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）是一種全球范圍內(nèi)日益普遍的慢性肝臟疾病，已成為成人和兒童最常見的慢性肝臟疾病，發(fā)病率逐年上升，并呈現(xiàn)低齡化趨勢。NAFLD的發(fā)生與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征密切相關(guān)。近年來，胰高血糖素樣肽（glucagon-like"peptide，GLP）-2作為一種在腸道組織中特異表達的激素，在胰島素抵抗、脂代謝中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視。本文綜述GLP-2在NAFLD中的研究進展。

[關(guān)鍵詞]"胰高血糖素樣肽-2；非酒精性脂肪性肝??；肥胖；脂代謝；胰島素抵抗

[中圖分類號]"R575""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.024

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）指在沒有過量飲酒或其他已知肝臟病變情況下肝臟中的脂肪積累。NAFLD包括一系列疾病，從單純脂肪變性（脂肪滲入肝臟）到以肝細(xì)胞炎癥和損傷為特征的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic"steatohepatitis，NASH），再到纖維化并最終形成終末期肝病[1]。目前，NAFLD的發(fā)病機制未被完全闡明，且無公認(rèn)有效的靶向藥物用于治療，尤其在兒童中，NALFD的治療手段仍停留在減肥策略。積極探討與NAFLD相關(guān)的發(fā)病機制，尋找治療對策是未來的研究方向。近年來，隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽（glucagon-like"peptide，GLP）-2在調(diào)節(jié)能量代謝、脂肪分布及肝臟健康方面具有重要作用，與脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)?？赡苁俏磥頋撛诘念A(yù)測因子和治療方向。

1""NAFLD的流行病學(xué)

NAFLD已成為全球范圍內(nèi)最普遍的慢性肝病之一，影響全球約30%的成年人[2]。中國的NAFLD形勢尤為嚴(yán)峻，患病率在過去十年中急劇上升。2008—2010年中國的NAFLD患病率為25.4%，2015—2018年患病率升至32.3%[3]。研究顯示中國成年人中的肝脂肪變性和嚴(yán)重肝脂肪變性患病率分別為44.39%和10.57%，進展期肝纖維化和肝硬化的患病率分別為2.85%和0.87%[2]。這一數(shù)據(jù)充分表明NAFLD已成為中國面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。此外，兒童NAFLD的患病率亦呈現(xiàn)上升趨勢。研究顯示2000—2020年亞洲兒童的NAFLD總患病率為5.5%，且患病率隨著體質(zhì)量增長而逐漸升高。肥胖兒童中的NAFLD患病率可高達50.1%[4]。肥胖、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）等人體測量參數(shù)與NAFLD患病率和發(fā)病率存在顯著的相關(guān)性[2]。值得注意的是，有相當(dāng)一部分NAFLD患者可能發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重肝?。挥绕涫荖ASH患者進展為肝纖維化和肝硬化的風(fēng)險顯著增高。肥胖和2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）患者罹患NASH及其相關(guān)肝纖維化的風(fēng)險增加""2～3倍[5]。

2""GLP-2的生物學(xué)特性

GLP-2是一種由腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的包含33個氨基酸的胰高血糖素衍生肽。GLP-2通過主要位于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰高血糖素樣肽-2受體（glucagon-like"peptide-2"receptor，GLP-2R）發(fā)揮作用，半衰期為7min[6]。GLP-2具有多種生理功能。GLP-2包括可增加腸系膜血流量，激活腸道中的吸收途徑以促進營養(yǎng)吸收，增強腸道屏障功能，還可促進腸上皮隱窩細(xì)胞增殖并抑制腸細(xì)胞凋亡，進而引發(fā)小腸絨毛增高和腸質(zhì)量增加；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GLP-2R信號傳導(dǎo)還可參與攝食行為和調(diào)節(jié)胃腸道功能[7]。既往研究證實GLP-2對預(yù)防和治療由腫瘤放化療、燒傷、全腸外營養(yǎng)及炎癥性腸病等多種因素導(dǎo)致的腸黏膜損傷表現(xiàn)出顯著的臨床應(yīng)用潛力。近年來GLP-2在糖脂代謝中的作用也被逐步開發(fā)，可作為治療肥胖癥的靶點[8]。

3""GLP-2與NAFLD的關(guān)系

3.1""GLP-2對胰島素抵抗的改善

目前NAFLD的發(fā)病機制及病理生理特點尚不明確。既往認(rèn)可的“二次打擊學(xué)說”逐漸被“多重打擊學(xué)說”所取代，認(rèn)為肝臟脂肪變性和慢性炎癥變化是由肥胖、胰島素抵抗（insulin"resistance，IR）、遺傳易感性、環(huán)境、腸道菌群等多種因素導(dǎo)致。在肥胖、高脂飲食、胰島素抵抗的影響下，慢性炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、腸道菌群改變及遺傳易感因素等協(xié)同作用，推動NAFLD的發(fā)生與發(fā)展[9]。

在NAFLD的眾多發(fā)病機制中，胰島素抵抗是一個關(guān)鍵因素。在正常生理情況下，胰島素通過調(diào)節(jié)脂肪分解，減少脂肪酸的產(chǎn)生，并抑制丙酮酸向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，維持血糖穩(wěn)態(tài)。然而，高熱量飲食及運動缺乏導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)累積，脂肪細(xì)胞肥大增生，誘發(fā)脂肪細(xì)胞缺氧和未折疊蛋白反應(yīng)。這一系列變化可激活應(yīng)激和炎癥通路，產(chǎn)生干擾胰島素信號傳導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子，最終導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[10]。胰島素抵抗可削弱胰島素在脂肪組織中的抗脂解作用，進而促進脂肪分解，導(dǎo)致游離脂肪酸（free"fatty"acid，F(xiàn)FA）涌入骨骼肌和肝臟。FFA的增加誘發(fā)線粒體功能障礙和脂毒性的發(fā)展[11]；外周組織脂肪分解和肝臟脂肪酸攝入的增加使FFA可直接經(jīng)由門靜脈排至肝臟，引起肝細(xì)胞內(nèi)FFA過度堆積，這一系列變化最終導(dǎo)致肝脂肪變性，進而引發(fā)NAFLD[12]。在肥胖和瘦型受試者中，高度IR均被視為NAFLD發(fā)生的最重要預(yù)測因子[13]。

研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可有效調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)并抑制食欲，在控制血糖水平、減輕饑餓感及減少能量攝入方面發(fā)揮重要作用，并被用作預(yù)測肥胖狀態(tài)和IR的指標(biāo)[14]。GLP-2作為GLP-1的同源激素，與胰島素抵抗之間存在明確關(guān)聯(lián)。在肥胖患者中，GLP-2的分泌與胰島素敏感度呈負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)系在控制BMI后依然顯著存在[15]。GLP-2可通過激活阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元中的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl"inositol"3-kinase，PI3K）信號傳導(dǎo)途徑，有效提升肝臟的胰島素敏感度。POMC神經(jīng)元中選擇性缺乏GLP-2R的小鼠，在進食后顯示出葡萄糖耐量下降及肝臟胰島素抵抗加劇。相反，腦室內(nèi)輸注GLP-2則可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感度，并通過激活POMC神經(jīng)元中的GLP-2R抑制基礎(chǔ)肝葡萄糖的產(chǎn)生，這進一步證明POMC神經(jīng)元中的GLP-2R在抑制肝葡萄糖產(chǎn)生中的關(guān)鍵作用，并揭示GLP-2在血糖控制中的生理學(xué)意義[16]。此外，GLP-2被視為肥胖狀態(tài)下葡萄糖代謝的有益調(diào)節(jié)因子。動物研究表明內(nèi)源性GLP-2可作為一種保護因子防止高脂飲食（high"fat"diet，HFD）小鼠出現(xiàn)葡萄糖代謝失調(diào)。對HFD小鼠使用GLP-2R拮抗劑的實驗顯示其顯著加劇葡萄糖耐量不良，包括空腹和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素水平升高及胰島素敏感度降低導(dǎo)致的IR[17]。GLP-2還可通過抑制核因子κB（nuclear"factor"kappa"B，NF-κB）信號通路和Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Janus"kinase/signal"transducer"and"activator"of"transcription"3，JAK/STAT3）炎癥通路調(diào)節(jié)糖代謝。在血糖異常小鼠中，給予外源性GLP-2處理后，小鼠GLP-2表達水平增加，血糖異常得到有效糾正[18]。

盡管IR并非NAFLD發(fā)病機制的唯一因素，但肝臟IR與NAFLD存在明確的致病關(guān)系。改善肝臟IR是治療NAFLD的潛在治療策略。鑒于GLP-2R在人類血糖控制和胰島素敏感度中的關(guān)鍵作用，GLP-2可能通過改善IR減輕NAFLD病情。

3.2""GLP-2對肝臟脂肪沉積的影響

在NAFLD發(fā)展過程中，肝臟脂肪沉積是NAFLD的核心病理特征。過量脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化，這是單純性脂肪肝向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵機制[19]。

GLP-2對肝臟產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)呈現(xiàn)出復(fù)雜性。一項針對小鼠的研究顯示短期應(yīng)用GLP-2可誘發(fā)肥胖、極低密度脂蛋白（very"low-density"lipoprotein，VLDL）過度生成、血脂異常及肝脂肪變性，且這些變化與體質(zhì)量和食物攝入量無關(guān)。GLP-2誘導(dǎo)的肝脂肪變性和VLDL過度產(chǎn)生可歸因于肝脂肪生成基因（如Fasn、Srebf1）及線粒體三功能蛋白表達的增加，同時可涉及脂蛋白攝取的增強。此外，GLP-2R信號傳導(dǎo)的缺失可降低脂肪生成基因的表達，并增強肝臟β氧化標(biāo)志物，從而通過減少VLDL的分泌促進肝脂質(zhì)的積累[20]。實驗表明GLP-2給藥與GLP-2R信號傳導(dǎo)缺失帶來的相反效應(yīng)均可引發(fā)和加劇肝脂肪變性。這些研究為理解GLP-2如何通過靶向肝臟調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)和脂蛋白穩(wěn)態(tài)的機制提供初步線索。

另有實驗進一步強調(diào)GLP-2對肝臟的保護作用。經(jīng)過4周GLP-2R拮抗劑治療的HFD小鼠，其血脂異常和肝細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變包括肝臟大血管周圍的脂肪變性顯著加劇[21]。這一發(fā)現(xiàn)提示GLP-2R拮抗劑可加重HFD小鼠的脂質(zhì)代謝紊亂，表明內(nèi)源性GLP-2在抵御脂質(zhì)失衡中扮演重要角色。對腸外喂養(yǎng)的短腸綜合征（short"bowel"syndrome，SBS）小鼠使用低劑量GLP-2后，其脂肪變性和小葉炎癥評分均明顯低于對照組，表明低劑量GLP-2靜脈給藥可有效減輕肝脂肪變性[22]。但仍需進一步研究明確GLP-2的合適劑量及抑制肝脂肪變性的機制。

3.3""GLP-2對肝臟炎癥和纖維化的作用

NAFLD的進展常伴有肝臟炎癥和肝臟纖維化。脂肪組織中FFA、促炎因子、神經(jīng)酰胺和脂肪因子分泌失調(diào)可導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)儲存增加，其中過量的FFA不僅可促進肝臟線粒體功能障礙、增加氧化應(yīng)激并解偶聯(lián)氧化磷酸化，還可激活肝星狀細(xì)胞（hepatic"stellate"cell，HSC）中的纖維化反應(yīng)，進而促進NASH和肝硬化的進展[23]。瘦素則可通過觸發(fā)IR和肝臟的脂肪積累，同時借助其促炎特性影響HSC的活性，進而引發(fā)肝纖維化和肝細(xì)胞壞死。此外，抵抗素、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor"α，TNT-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等也影響肝臟脂肪變性及纖維化過程[24]。各類脂肪因子紊亂又加劇IR，形成惡性循環(huán)。

研究表明GLP-2具有抑制促炎因子表達、減輕肝臟損傷的作用，并在肝臟中顯示出抗炎功效[25]。實驗中先后用益生元和GLP-2拮抗劑治療小鼠，經(jīng)益生元處理的肥胖小鼠肝臟炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達降低，而后GLP-2R拮抗劑的使用則阻斷益生元的治療作用。在無GLP-2信號傳導(dǎo)的情況下，益生元降低肝臟炎癥的作用失效。這提示益生元誘導(dǎo)的肝臟炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的減少可能與其增強內(nèi)源性GLP-2有關(guān)。此外，單獨使用GLP-2治療可顯著降低肥胖小鼠的炎癥水平[26]。以上實驗表明GLP-2參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能及與肥胖相關(guān)的全身和肝臟炎癥表現(xiàn)。

研究表明GLP-2R主要分布于胃腸道組織。然而近年來的研究進一步確認(rèn)GLP-2R亦表達于HSC中。研究發(fā)現(xiàn)GLP-2R基因敲除小鼠表現(xiàn)出HSC活化增強，且肝臟纖維化標(biāo)志物水平上升，提示GLP-2R的遺傳缺失加劇小鼠的肝脂肪變性，并上調(diào)肝細(xì)胞因子的表達[27]。在Mdr2/Abcb4基因完全敲除（即Mdr2/Abcb4-/-小鼠）所致的硬化性膽管炎模型中，模型小鼠展現(xiàn)出肝臟炎癥與纖維化特征，應(yīng)用GLP-2類似物替度糖肽后，小鼠的肝臟炎癥和纖維化得到改善。這可能與GLP-2處理增加HSC中孤兒核受體（NR4a1/Nur77）的活化，進而抑制HSC的活化有關(guān)。此外，研究還提示GLP-2可促進腸道的Fxr-Fgf15/19信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致肝臟中Cyp7a1表達減少而Cyp2c70表達增加，這有助于闡釋GLP-2在Mdr2小鼠模型中所展現(xiàn)的保肝和抗纖維化作用[28]。上述研究揭示GLP-2通過其抗炎作用可有效減輕肝臟炎癥并抑制纖維化進程，為GLP-2在肝臟炎癥和纖維化治療中的潛在應(yīng)用提供有力證據(jù)，并揭示其可能的作用機制。

4""GLP-2在NAFLD治療中的應(yīng)用前景

GLP-2在NAFLD的治療中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。GLP-2在調(diào)節(jié)食欲和胃排空速率方面扮演重要角色，POMC神經(jīng)元中缺乏GLP-2R的小鼠表現(xiàn)出食欲亢進且胃排空速率增快，當(dāng)GLP-2R被激活后小鼠食欲得到有效抑制[29]。GLP-2對嚙齒類動物的食物抑制作用并非孤立存在，而是與GLP-1R存在相互作用。這種食物抑制作用在GLP-1R丟失后消除，且可被特定的GLP-1R拮抗劑阻斷，進一步證明GLP-1和GLP-2在食欲調(diào)節(jié)中的協(xié)同作用[30-31]。盡管無直接證據(jù)表明單獨激活GLP-2R可引起人類食欲降低、食物攝入減少或體質(zhì)量減輕，但它可增強GLP-1R激活所帶來的一些厭食作用[8]。短效及長效GLP-1/GLP-2共同激動劑如GUB09-123和GUB09-145，不僅顯著減少小鼠的食物攝入量并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，而且長效制劑還能劑量依賴性地降低小鼠體質(zhì)量，同時保持有效的腸道滋養(yǎng)作用[32]。這些共同激動劑的效果優(yōu)于單獨使用GLP-1或GLP-2類似物，凸顯其在調(diào)節(jié)食欲、體質(zhì)量和葡萄糖代謝中的重要作用。

目前已有長效GLPR-1R和GLP-2R雙重激動劑被用于治療NAFLD/NASH小鼠，其對改善肝纖維化、胰島素敏感度發(fā)揮顯著作用[33]。盡管GLP-2在NAFLD治療中的具體機制仍需進一步深入研究，但現(xiàn)有研究充分表明GLP-2作為一種有效的治療靶點在調(diào)節(jié)代謝和改善肝臟疾病中具有巨大潛力。

未來的研究可著重關(guān)注GLP-2在NAFLD領(lǐng)域的多個方面：深入進行機制研究，進一步揭示GLP-2在NAFLD中的具體作用機制，涵蓋其信號傳導(dǎo)途徑、靶基因及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等關(guān)鍵要素；同時，開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗，全面評估GLP-2治療NAFLD過程的安全性和有效性；此外，還應(yīng)積極探索GLP-2與GLP-1、胰島素增敏劑、降脂藥等其他藥物的聯(lián)合治療方案，旨在通過綜合手段達到更優(yōu)的治療效果。

5""小結(jié)與展望

GLP-2作為一種在腸道組織中特異表達的激素，其激動劑已被證實是用來治療克羅恩病的有效療法?？紤]到GLP-2在改善胰島素抵抗、減少肝臟脂肪沉積、減輕肝臟炎癥和纖維化等方面均展現(xiàn)出顯著作用，GLP-2可有望成為NAFLD治療領(lǐng)域的新思路新方法。然而，目前關(guān)于GLP-2的相關(guān)研究局限于動物實驗，仍存在臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足、作用機制尚未完全闡明、臨床試驗挑戰(zhàn)、聯(lián)合治療難度及潛在副作用和安全性問題等局限性。未來研究需要針對這些局限性進行深入探討和解決，推動GLP-2在NAFLD治療中的應(yīng)用和發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–13）

（修回日期：2025–02–12）