外泌體在圍產(chǎn)期疾病中的研究進(jìn)展

[摘要]"圍產(chǎn)期疾病包括子癇前期、妊娠糖尿病、胎兒早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。外泌體是由體內(nèi)多種細(xì)胞分泌的納米級(jí)大小的囊泡，它可攜帶蛋白、微RNA和脂質(zhì)等內(nèi)容物，通過(guò)胎盤(pán)屏障發(fā)揮母胎之間的溝通和物質(zhì)傳遞作用。近年研究發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期疾病中外泌體內(nèi)容物的表達(dá)水平發(fā)生變化，這些變化具有揭示潛在的生物標(biāo)志物及治療靶標(biāo)的作用。

[關(guān)鍵詞]"外泌體；圍產(chǎn)期疾?。晃NA；蛋白質(zhì)

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R71""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.09.022

外泌體是一類(lèi)直徑為30～150nm的具有完整膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外囊泡，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞間的物質(zhì)運(yùn)輸和信息傳遞。目前，外泌體已被視作疾病早期診斷的分子標(biāo)志物，其分子特性和功能活動(dòng)已得到多項(xiàng)研究證實(shí)和拓展。有研究在胎盤(pán)中檢測(cè)到外泌體，表明外泌體及其組成部分在胎盤(pán)發(fā)育和母體免疫耐受中發(fā)揮作用，進(jìn)一步深入探索胎盤(pán)組織分泌的外泌體的生物學(xué)機(jī)制有助于發(fā)現(xiàn)其與圍產(chǎn)期疾病的關(guān)系[1]。圍產(chǎn)期疾病包括子癇前期（preeclampsia，PE）、妊娠糖尿病（gestational"diabetes"mellitus，GDM）、早產(chǎn)（preterm"birth，PTB）、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal"growth"restriction，F(xiàn)GR）、胎兒結(jié)構(gòu)異常等；圍產(chǎn)期合并癥不僅影響母體健康，而且危害胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育及結(jié)局。圍繞妊娠期合并癥和胎兒出生缺陷的研究可更好地了解圍產(chǎn)期發(fā)病機(jī)制并預(yù)防胎兒出生缺陷的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)來(lái)源的外泌體是胎兒和母體之間交流的重要媒介，胎盤(pán)外泌體可調(diào)節(jié)母體生理病理功能和胎兒發(fā)育。本文對(duì)外泌體的特征和功能進(jìn)行綜述，闡述其在妊娠期并發(fā)癥及胎兒發(fā)育中的重要作用和臨床意義。

1""外泌體的概念、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生理功能

外泌體是由細(xì)胞內(nèi)多泡體經(jīng)胞外分泌作用釋放進(jìn)入循環(huán)的一種質(zhì)膜包裹的小體，外泌體是單膜囊泡，具有與細(xì)胞相同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，直徑為30～150nm，位于1.13～1.19g/ml密度層的蔗糖溶液層中[2]。體內(nèi)多種細(xì)胞可分泌外泌體，在體液中外泌體以球形存在，而在透射電鏡下以杯狀形態(tài)存在，體內(nèi)各種體液中均包含有外泌體，如血液、尿液、羊水等。外泌體內(nèi)包裹多種分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，外泌體可作為細(xì)胞間的通信員，通過(guò)遠(yuǎn)距離傳遞內(nèi)容物作用于靶細(xì)胞，從而引起靶細(xì)胞的功能改變[3]。

外泌體攜帶的多種分子可反映其來(lái)源細(xì)胞的生理和病理狀態(tài)，現(xiàn)在外泌體被視作各種生物樣品中不同疾病的生物標(biāo)志物，故可用于疾病的早期預(yù)測(cè)與診斷。相比于人體其他類(lèi)型細(xì)胞衍生的外泌體，胎盤(pán)衍生的外泌體可表達(dá)抗胎盤(pán)堿性磷酸酶、人白細(xì)胞抗原等特異性標(biāo)記抗體[4]。女性妊娠6周可從母體外周血中檢測(cè)到胎盤(pán)衍生來(lái)源的外泌體，且隨著孕周增加，胚胎來(lái)源的外泌體濃度隨之增加[5]；監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明妊娠并發(fā)癥可引發(fā)胎盤(pán)功能障礙，導(dǎo)致病理途徑激活、細(xì)胞通信改變、免疫耐受失衡及細(xì)胞遷移和侵襲功能失調(diào)。這些功能失調(diào)的病理生理變化可反映在外泌體數(shù)量和內(nèi)容物的組成上[2]。前期這些研究為妊娠并發(fā)癥的早期檢測(cè)和胎兒發(fā)育檢測(cè)奠定理想的理論基礎(chǔ)及起點(diǎn)。

2""外泌體在妊娠期相關(guān)疾病中的作用

2.1""外泌體與PE

PE是發(fā)生在孕20周后的嚴(yán)重高血壓并發(fā)癥，是當(dāng)今世界上眾多國(guó)家引起孕產(chǎn)婦及胎兒圍產(chǎn)期發(fā)病和死亡的重要原因[6]。Chang等[7]從PE孕婦血漿中分離外泌體，利用納米顆粒跟蹤分析方法確定外泌體的大小分布，結(jié)果表明PE患者的血漿外泌體蛋白濃度略高于正常妊娠，同時(shí)用Dil熒光標(biāo)記的外泌體與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共孵育24h，鏡下觀察大多數(shù)受體細(xì)胞對(duì)Dil熒光呈陽(yáng)性，結(jié)合蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明PE患者的外泌體sFlt-1和sEng顯著減弱細(xì)胞遷移和管狀形成。綜上，外泌體通過(guò)傳遞可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1和可溶性內(nèi)皮因子到內(nèi)皮細(xì)胞引起血管功能障礙并引起PE的發(fā)生發(fā)展；Jia等[8]研究發(fā)現(xiàn)孕婦及臍帶血來(lái)源的外泌體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成方面起到促進(jìn)作用，而外泌體中包括miR-210-3p在內(nèi)的遷移相關(guān)微RNA（microRNA，miRNA）亞群表達(dá)等顯著增加，說(shuō)明外泌體miRNA對(duì)維持正常妊娠的血管生產(chǎn)調(diào)控可能具有重要意義。Salomon等[9]以胎盤(pán)來(lái)源外泌體miRNA譜為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)PE患者外泌體與健康妊娠相比，hsa-miR-486-1-5p和hsa-miR-486-2-5p濃度呈升高趨勢(shì)，提示外泌體中上述兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)能在孕婦妊娠早期、還未出現(xiàn)癥狀時(shí)預(yù)測(cè)孕婦PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最近研究表明胎盤(pán)miRNA或蛋白可通過(guò)包裹在外泌體中釋放到母體循環(huán)中，提供一種類(lèi)似激素的方式在母親和胎兒之間進(jìn)行細(xì)胞間通信[10]。這些胎盤(pán)來(lái)源的外泌體在妊娠并發(fā)癥中的差異表達(dá)可為預(yù)測(cè)疾病提供新的生物標(biāo)記，且隨著研究的深入，可能為妊娠并發(fā)癥的預(yù)防、靶向治療提供最新策略。

2.2""外泌體與GDM

妊娠合并癥可給孕婦本身和胎兒發(fā)育造成不利影響，GDM是最常見(jiàn)的一種妊娠期合并癥，全球范圍內(nèi)影響9%～25%的孕婦，當(dāng)胰島素抵抗超過(guò)胰島素分泌承受能力時(shí)發(fā)生GDM[11]。由此產(chǎn)生的胰島素失衡導(dǎo)致血管炎癥，可增加?jì)D女患其他嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。Salomon等[13]報(bào)道孕早期（11～14周）胎盤(pán)外泌體濃度增加對(duì)GDM有一定預(yù)測(cè)作用，與正常孕婦相比，GDM的胎盤(pán)來(lái)源外泌體和總外泌體的循環(huán)水平均升高。然而GDM孕婦中非胎盤(pán)來(lái)源（如骨骼肌和脂肪組織來(lái)源）外泌體變化還需要進(jìn)一步研究，說(shuō)明區(qū)分外泌體的來(lái)源問(wèn)題對(duì)研究的具體目標(biāo)是十分重要的。Nair等[3]研究表明GDM患者攜帶胎盤(pán)來(lái)源外泌體包含特異的miRNA，如miRNA"hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-99b-5p、hsa-miR-197-3p、hsa-miR-22-3p和hsa-miR-224-5p，這些特異的miRNA在GDM患者骨骼肌組織中表達(dá)上調(diào)，其中hsa-miR-125a-3p和hsa-miR-224-5p靶向參與胰島素抵抗相關(guān)的磷脂酰肌醇蛋白聚糖4和CD40蛋白。這些miRNA可能與骨骼肌細(xì)胞相互作用，靶向與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因，并促進(jìn)GDM的胰島素抵抗特征。此外，研究還評(píng)估外泌體對(duì)骨骼肌細(xì)胞遷移和葡萄糖攝取的生物活性或能力，GDM患者絨毛組織釋放的外泌體影響骨骼肌細(xì)胞中胰島素刺激的細(xì)胞通路，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素刺激的葡萄糖攝取和細(xì)胞遷移的減少，調(diào)節(jié)GDM患者骨骼肌胰島素的敏感度[14]。上述研究表明胎盤(pán)外泌體miRNA在GDM的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，因此，通過(guò)外泌體miRNA研究可更好地理解和揭示外泌體對(duì)GDM的診斷作用和治療前景。

3""外泌體在胎兒發(fā)育中的作用

3.1""外泌體與胎兒先天性心臟病

先天性心臟?。╟ongenital"heart"disease，CHD）是最常見(jiàn)的出生缺陷類(lèi)型，在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)生率約1%；在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家，CHD仍是5歲以下兒童主要死亡原因[14-16]。目前臨床上產(chǎn)前CHD主要在孕中期依靠超聲診斷，超聲產(chǎn)前診斷的成功受診斷設(shè)備、技術(shù)人員、胎兒體位和母體肥胖程度影響。本課題組開(kāi)展孕早期母體血清外泌體蛋白表達(dá)與胎兒室間隔缺損（ventricular"septal"defect，VSD）的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)孕早期母血外泌體乳鐵蛋白可早期預(yù)測(cè)胎兒VSD的發(fā)生[17]。此外，還開(kāi)展母體血清外泌體miRNA與胎兒VSD之間相關(guān)性研究，結(jié)果表明母體血清外泌體miR-146a-5p有潛力作為胎兒孕早期預(yù)測(cè)VSD的生物標(biāo)志物[18]。另有研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)母體血漿中的Piwi相互作用RNA（Piwi-interacting"RNA，piRNA）可作為先天性畸形（非綜合征唇腭裂、神經(jīng)管缺陷、先天性心臟?。┑念A(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[19]。雖然外泌體在胎兒CHD及神經(jīng)管缺陷方面受到關(guān)注，但目前的研究還不能深層次闡明外泌體在胎兒CHD發(fā)病機(jī)制中的作用。

3.2""外泌體與PTB

2019年Menon等[20]采用縱向設(shè)計(jì)的描述性研究探討足月分娩和PTB新生兒之間的母親整個(gè)妊娠期血漿中循環(huán)外泌體miRNA濃度的變化。功能研究還顯示miRNA在分娩過(guò)程中具有調(diào)節(jié)子宮肌層收縮力的作用[21]。研究表明PTB的關(guān)鍵信號(hào)通路之一是p53通路，與正常足月出生相比，PTB在妊娠期結(jié)束時(shí)外泌體中p53表達(dá)明顯增加。p53是一種眾所周知的腫瘤抑制蛋白，與胎盤(pán)和蛻膜細(xì)胞衰老及胎膜細(xì)胞凋亡有關(guān)[20-22]。差異表達(dá)的miRNA的獨(dú)創(chuàng)性途徑分析表明糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)是PTB涉及的關(guān)鍵途徑之一。因此，與正常分娩結(jié)束時(shí)相比，糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)的外泌體miRNA在孕早期PTB中不合時(shí)宜地激活該信號(hào)傳導(dǎo)[23]。Sheller-Miller等[24]研究表明通過(guò)含抗炎性核因子-kB的外泌體母體給藥可降低感染小鼠模型的胎兒炎癥反應(yīng)，引起胎兒先天免疫細(xì)胞的遷移，延遲PTB的發(fā)生，證明外泌體給藥可對(duì)PTB起到預(yù)防作用。外泌體在PTB中的具體作用機(jī)制及預(yù)防方法還需要更多的研究支持。

3.3""外泌體與FGR

所有妊娠中FGR發(fā)生率為7%～10%。FGR與各種不良的圍產(chǎn)期結(jié)局有關(guān)，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的第二大原因。FGR圍產(chǎn)死亡率是正常新生兒的6～10倍。如能在早期預(yù)測(cè)和診斷FGR并進(jìn)行規(guī)范管理，則可降低圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率[25]。目前FGR的預(yù)測(cè)、預(yù)防和治療都極其有限。研究者通過(guò)對(duì)單胎妊娠的前瞻性隊(duì)列研究分別通過(guò)形態(tài)學(xué)、外泌體蛋白富集和透射電子顯微鏡、蛋白質(zhì)印跡和納米顆粒跟蹤技術(shù)分析母親和胎兒血漿中外泌體的大小分布表征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒外泌體在母體血漿中的表達(dá)量可反映胎兒生長(zhǎng)情況，同時(shí)與正常胎兒相比，F(xiàn)GR胎兒血漿中胎兒外泌體占總外泌體的比例降低[26]。胎盤(pán)來(lái)源的外泌體與其他外泌體相比具有獨(dú)特性，因?yàn)樗鼈兒刑囟ǖ牡鞍踪|(zhì)，如胎盤(pán)型堿性磷酸酶和人白細(xì)胞抗原-G，這些外泌體向母體循環(huán)釋放是有目的地受組織生理和細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，這體現(xiàn)在FGR的嚴(yán)重程度與胎盤(pán)中外泌體總量呈正相關(guān)趨勢(shì)，有潛在的機(jī)制調(diào)節(jié)胎盤(pán)中外泌體維持母體中外泌體比例[27-28]。相反，合胞滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡碎片的釋放似乎是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的刺激[29]。因此，胎盤(pán)來(lái)源外泌體的分泌減少可能降低母胎的耐受性，導(dǎo)致胎盤(pán)損傷和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致母體全身炎癥反應(yīng)。所以量化胎盤(pán)來(lái)源的外泌體可能有助于早期識(shí)別胎兒生長(zhǎng)的臨床監(jiān)測(cè)，且采用非侵入性方法檢測(cè)胎兒的功能狀態(tài)。這些研究具有一定的啟發(fā)性，但由于研究樣本量較小，未來(lái)還需要更大樣本量的隊(duì)列研究提供更有力的證據(jù)。

3.4""外泌體與胎兒神經(jīng)發(fā)育異常

近年來(lái)，孤獨(dú)癥、注意力缺陷、多動(dòng)障礙和其他可能在子宮內(nèi)病因造成的神經(jīng)疾病的患病率呈上升趨勢(shì)，然而在孕早期診斷胎兒神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題尚無(wú)很好的方法。Goetzl等[30]研究表明從母體血漿中純化的胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)外泌體可能是評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞異常增殖和分化的強(qiáng)有力工具，可應(yīng)用于妊娠早期（10～19周）。基于胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)外泌體的檢測(cè)方法有望作為一種非侵入性方法檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞損傷并闡明人體內(nèi)異常大腦發(fā)育的機(jī)制。在孕早期基于胎兒神經(jīng)外泌體的評(píng)估可用于指導(dǎo)和監(jiān)督并尋求干預(yù)的措施，促進(jìn)胎兒大腦健康發(fā)育并降低孤獨(dú)癥、多動(dòng)癥和其他可能在子宮內(nèi)影響神經(jīng)發(fā)育障礙的因素。

綜上，外泌體在圍產(chǎn)期疾病中的研究及作用總結(jié)見(jiàn)表1。

4""小結(jié)及展望

在過(guò)去幾年中，外泌體的生物學(xué)特性研究數(shù)量迅速增長(zhǎng)。外泌體具有穩(wěn)定性，它可被體內(nèi)多種類(lèi)型細(xì)胞所分泌，故體內(nèi)不同體液都含有外泌體，它可遠(yuǎn)距離傳遞細(xì)胞之間的信息，內(nèi)容物可被受體細(xì)胞接收而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其包裹的內(nèi)容物反映人體生理及病理變化。最近幾年外泌體在母胎交流方面的作用也越來(lái)越引起婦產(chǎn)科學(xué)研究者的重視，研究者發(fā)現(xiàn)外泌體內(nèi)容物的差異表達(dá)與妊娠期并發(fā)癥及胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育具有密切關(guān)系，但在圍產(chǎn)期疾病和胎兒發(fā)育方面，外泌體的研究還處于起步階段，研究還比較淺顯，不夠深入。未來(lái)如果可明確外泌體內(nèi)容物的變化情況，為臨床提供有用的早期妊娠篩查試驗(yàn)的指標(biāo)，對(duì)妊娠常見(jiàn)疾病進(jìn)行早期的診斷及預(yù)防治療，進(jìn)而改變不良妊娠結(jié)局。

外泌體的臨床應(yīng)用仍處于起步階段，進(jìn)一步深入研究探索有助于尋找大規(guī)模生產(chǎn)外泌體的具有成本效益和時(shí)效性的納米技術(shù)。外泌體具有根據(jù)相應(yīng)疾病的治療而攜帶特定治療藥物的能力，因此有必要尋找適當(dāng)?shù)牟呗?，進(jìn)一步研制外泌體作為具有高載藥量、高特異性、無(wú)細(xì)胞毒性作用和低免疫原性的藥物輸送囊泡。另外，需要標(biāo)準(zhǔn)化外泌體的分離、分類(lèi)和純化，確保外泌體臨床應(yīng)用的可行性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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