D-二聚體與乳腺癌臨床病理特征的關系

摘要：乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，是一種全身性疾病，是體內(nèi)外多種因素共同作用的結(jié)果。人體中D-二聚體水平與乳腺癌有著密切的聯(lián)系。D-二聚體水平與乳腺癌患者的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、年齡、月經(jīng)狀態(tài)密切相關。同時，與乳腺癌患者的病理指標如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki-67、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、p53、分子分型、病理分級有著一定的相關性，但是仍存在諸多的爭議。D-二聚體作為凝血系統(tǒng)中一種能夠檢測的較為敏感且簡單的生物指標，對乳腺癌臨床工作開展能夠提供一定的參考價值。本研究通過綜述D-二聚體與乳腺癌臨床病理特征關系的相關報道，以期為兩者之間的關系提供新的研究方向。

關鍵詞：D-二聚體；乳腺癌；臨床特征；病理指標

中圖分類號：R737.9" " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.05.034

文章編號：1006-1959（2025）05-0187-06

Abstract： Breast cancer is the most common malignant tumor in women， and it is also a systemic disease， which is the result of a variety of factors in vivo and in vitro. The level of D-dimer in human body is closely related to breast cancer， and its level is closely related to regional lymph node metastasis， tumor size， age and menstrual status of breast cancer patients. At the same time， it has a certain correlation with the pathological indicators such as estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， Ki-67， human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2）， p53， molecular typing and pathological grading， but there are still many controversies. As a sensitive and simple biological indicator that can be detected in the coagulation system， D-dimer can provide certain reference value for the clinical work of breast cancer. This study reviews the related reports on the relationship between D-dimer and clinicopathological features of breast cancer， in order to provide a new research direction for the relationship between the two.

乳腺癌（breast cancer）是女性中最常見的惡性腫瘤。在2021年1月初，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布了2020年全球最新的癌癥負擔數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示2020年，女性乳腺癌新增人數(shù)達230萬例，首次超過肺癌，成為全球第一大癌癥，約占新發(fā)癌癥病例的11.7%[1]。而且乳腺癌發(fā)病率仍有逐年上升的趨勢，對女性的身心健康造成了嚴重的影響。乳腺癌是導致45歲以下女性死亡的最常見原因，其死亡率位列女性惡性腫瘤的第5位，死亡率占癌癥病例的6.9%[1，2]。同時，隨著腫瘤生物學、免疫學研究的不斷進展，目前已經(jīng)認識到乳腺癌是一種全身性疾病。但是乳腺癌的影響因素目前尚無統(tǒng)一的定論，從目前的諸多研究結(jié)果來看，是由體內(nèi)外多種因素共同作用的結(jié)果。隨著人口老齡化的發(fā)展，越來越多的人患癌癥，而癌癥在世界各地都有著巨大的負面影響。這時通過應用相對簡單的血液學檢查指標，對乳腺癌的的早期篩查診斷及預后的監(jiān)測具有一定的臨床應用價值。研究表明[3]，D-二聚體與各種惡性腫瘤的診斷和預后有顯著的相關性，癌癥組的D-二聚體水平顯著高于良性組和健康對照組。血漿D-二聚體水平的升高反映了癌癥患者的凝血系統(tǒng)激活程度的增加，這可能對癌癥患者的鑒別診斷具有一定的輔助價值[4]。而且有研究報道[5]，D-二聚體的敏感性和特異性高于現(xiàn)有的腫瘤標記物CA153及癌胚抗原。雖然目前D-二聚體與乳腺癌的相關性方面已經(jīng)有較多的研究，但各研究結(jié)果之間仍然存在較多的爭議。本研究主要通過綜述D-二聚體在人體中的形成機制、在乳腺癌中的作用機制，以及與乳腺癌臨床病理特征關系的相關報道，以期為兩者之間的關系提供新的研究方向。

1 D-二聚體的形成機制

D-二聚體是纖維蛋白在降解過程當中由交聯(lián)纖維蛋白降解而產(chǎn)生的。D-二聚體的產(chǎn)生需要3種酶的激活：凝血酶、活化因子XⅢ（因子XⅢa）、纖溶酶。激活凝血酶產(chǎn)生的凝血作用將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體，使纖維蛋白單體聚合形成纖維蛋白聚合物。這些結(jié)構(gòu)的變化是凝血酶開始從N-末端結(jié)構(gòu)域切割纖維蛋白肽而形成的結(jié)果。然后通過活化因子XⅢ交聯(lián)纖維蛋白聚合物，交聯(lián)相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域，經(jīng)過纖溶酶的降解產(chǎn)生D-二聚體[6]。

D-二聚體是一種普遍使用的重要生物標志物，在臨床實踐中常用于篩查深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血和肺栓塞。而且，D-二聚體形成后能迅速從人體中清除，這導致D-二聚體在人體當中的基礎水平較低，從而增加了其檢測的敏感性。在眾多常見的疾病及癌癥中，人體中凝血和纖溶機制的激活致使D-二聚體水平升高。如在患有心血管疾病、創(chuàng)傷、妊娠和炎癥性疾病的患者當中，血漿D-二聚體的水平就有可能升高[7]。在癌癥患者當中，D-二聚體水平顯著升高。有研究表明[8-10]，與健康對照組相比，乳腺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和直腸癌患者中D-二聚體水平顯著升高，表明D-二聚體的高水平表達，可能在癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。

2 D-二聚體在乳腺癌中的作用機制

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，是一組異質(zhì)性腫瘤，其常表現(xiàn)出不同的生物學行為。遠處轉(zhuǎn)移是乳腺癌死亡的主要原因，同時乳腺癌與凝血系統(tǒng)激活的關聯(lián)性與疾病的進展及轉(zhuǎn)移相一致[11]。惡性腫瘤的高凝狀態(tài)通常是腫瘤細胞及其產(chǎn)物與宿主細胞相互復雜的作用而產(chǎn)生的結(jié)果，這一過程常導致保護宿主細胞免受血栓形成的正常防御機制遭到不同程度的破壞。腫瘤細胞可以直接激活血液凝血級聯(lián)反應并導致血栓形成，或者可誘導人體的促凝血特性，抑制抗凝血特性的血管內(nèi)皮細胞、血小板、單核細胞和巨噬細胞的功能。在癌癥患者中會出現(xiàn)各種異常，包括血小板增多、纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物（如D-二聚體）增加、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ水平升高以及抗凝血酶Ⅲ升高等情況。在乳腺癌患者中，血管內(nèi)纖維蛋白降解產(chǎn)物（如D-二聚體）可加快血管生成，這對腫瘤中的血管生成至關重要[12]。

腫瘤引起的凝血功能異常與腫瘤的生長密切相關。在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌患者當中，在未出現(xiàn)腫瘤所表現(xiàn)出的臨床癥狀之前，人體中D-二聚體的水平已經(jīng)升高[13]。凝血功能異常所導致的血小板與纖維蛋白原異常，在一定程度上通過阻礙自然殺傷細胞對血管內(nèi)腫瘤細胞的清除來增強其轉(zhuǎn)移的潛力。腫瘤細胞相關的血小板和纖維蛋白的沉積，為腫瘤細胞逃避自然殺傷細胞介導的清除功能提供了一種途徑[14]，這也表明了凝血因子與人體的免疫監(jiān)測有一定的聯(lián)系性。自然殺傷細胞介導的細胞清除需要與腫瘤靶細胞直接接觸而發(fā)揮作用。然而，血小板與纖維蛋白形成的微血栓形成了一道物理屏障，阻止了自然殺傷細胞與腫瘤靶細胞的直接接觸，從而導致了其清除功能的喪失。同時，腫瘤細胞相關的血小板與纖維蛋白形成的微血栓的免疫受體可以與自然殺傷細胞相結(jié)合，從而使腫瘤細胞逃避人體免疫監(jiān)測[14]。另外，活化的血小板可以阻止自然殺傷細胞介導的腫瘤靶細胞的裂解，而纖維蛋白的主要作用是維護腫瘤相關的血小板的穩(wěn)定性[15]?？傊?，因腫瘤導致的相關凝血功能異常以及D-二聚體水平的升高，對腫瘤逃避人體的免疫監(jiān)測有一定的作用。

有研究表明[16]，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的循環(huán)腫瘤細胞（Circulating tumor cells， CTCs）與D-二聚體水平升高存在顯著相關性。CTCs是外周血中的癌細胞，在癌癥的轉(zhuǎn)移當中起著重要的作用。血漿D-二聚體水平與CTCs之間有以下2種作用機制。一種作用機制是由于CTCs的凝血活化作用而致血漿D-二聚體水平升高，然后D-二聚體形成的相關因子比如纖溶酶（原）、膜聯(lián)蛋白A2和蛋白質(zhì)S100A10等在CTCs和大塊腫瘤組織表面活化。另一種作用機制是釋放CTCs和D-二聚體的共同信號通路被激活，此兩者可以獨立地反映乳腺癌的侵襲性。

3 D-二聚體與乳腺癌患者臨床特征的關系

3.1 D-二聚體與乳腺癌患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系" D-二聚體與癌癥進展之間的關系仍是目前研究的焦點。時至今日，D-二聚體與癌癥之間的關系尚不明確。乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移數(shù)量，與乳腺癌的臨床分期、總生存率、無病生存率及死亡率具有密切的相關性。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與較差的預后相關，是乳腺癌的一個預后預測因子[17，18]。Kim HK等[19]報道，D-二聚體可以作為檢測乳腺癌患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標志物。有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的D-二聚體水平為（0.53±0.8）mg/L（n=44），高于無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的（0.27±0.11）mg/L（n=76）（P＜0.05），說明D-二聚體的高水平與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關。在預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，Hermansyah D等[20]研究顯示，D-二聚體的敏感性為64.4%、特異性為79.1%、陽性預測值為80.9%、診斷準確率為70.6%。但是，也有研究結(jié)果顯示，D-二聚體的水平升高與乳腺癌患者的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關性。Batschauer APB等[21]報道，區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移與有轉(zhuǎn)移的D-二聚體水平均值分別為0.446 mg/L（n=17）和0.585 mg/L（n=15），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.26），表明兩種之間并無明顯的相關性。在乳腺癌患者中D-二聚體水平的升高與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否存在相關性方面，仍然存在著比較多的爭議，需要更準確，或者更多的研究數(shù)據(jù)來支撐。比如，在Kim HK等[19]報道中，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的D-二聚體水平均值為0.53 mg/L，標準差為0.8 mg/L，標準差的數(shù)值明顯大于均值，研究所收集的數(shù)據(jù)離散度較大，數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性有待提高。而在Batschauer APB等[21]的報道中，雖然研究結(jié)果顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與D-二聚體水平無明顯相關性，但是區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移與有轉(zhuǎn)移患者的病例數(shù)分別為17例與15例，樣本數(shù)量較少，樣本量有待進一步擴大，以提高研究結(jié)果的可靠性。

3.2 D-二聚體與乳腺癌患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小的關系" 在乳腺癌患者中，患者的預后與年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小有一定的相關性。年齡較輕、絕經(jīng)前狀態(tài)、腫瘤較大的患者的預后可能較差。Sun L等[22]研究顯示，乳腺癌腫瘤大小為T1≤2、T2（＞2，≤5）、T3（＞5）患者的5年無病生存率和5年總生存率分別為90.5%和94.5%、80.2%和88.0%、64.8%和73.4%，隨著腫瘤的增大而預后越來越差，且絕經(jīng)前乳腺患者的復發(fā)與死亡風險較高。在D-二聚體與乳腺癌患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小關系的諸多研究中，Izuegbuna OO等[23]報道，D-二聚體的水平與腫瘤大小有相關性（P＜0.001），腫瘤越大的乳腺癌患者的D-二聚體水平越高，而與患者的年齡無顯著相關性。而Blackwell K等[24]研究顯示，D-二聚體的水平與腫瘤大小無相關性。在D-二聚體水平與患者月經(jīng)關系方面，Dirix LY等[3]研究顯示兩者之間并無顯著相關性。因此，在乳腺癌患者中腫瘤大小與D-二聚體水平的相關性方面，仍存在著爭議，有待多中心、大樣本的研究來證實兩者之間是否有聯(lián)系，以及是否隨著腫瘤的增大而D-二聚體的水平進一步升高。

4 D-二聚體與乳腺癌患者病理指標的關系

4.1 D-二聚體與ER、PR之間的關系" 雌激素受體（estrogen receptor， ER）是一種特殊的糖蛋白，位于靶細胞的細胞核內(nèi)，能夠與雌激素及其類似物相結(jié)合，結(jié)合后形成的復合物可以促進癌細胞的生長。孕激素受體（progesterone receptor， PR）由934個氨基酸殘基組成，其合成受ER的控制和調(diào)節(jié)，是雌激素作用的最終產(chǎn)物。PR的存在說明ER的活力，在乳腺癌的進展中起著促進作用。在乳腺癌患者中，ER陽性表達的患者相比于陰性表達者，5年總生存率更高，復發(fā)率與遠處轉(zhuǎn)移率更低。同時，ER與PR同時陰性表達的患者，其癌癥的侵襲性強，病情惡化率高，遠處轉(zhuǎn)移的可能性更大[25]。

在乳腺癌患者中，有研究顯示[26]，ER與PR陰性表達者的D-二聚體水平分別為（0.626±0.628）mg/L、（0.586±0.634）mg/L，高于陽性表達者的（0.383±0.255）mg/L、（0.527±0.394）mg/L，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。雖然相互間無統(tǒng)計學意義上的顯著相關性，但在一定程度上，ER、PR陰性表達者的D-二聚體水平高于陽性表達者。另外，Lu Y等[27]研究顯示，D-二聚體水平與PR陰性表達相關，而與ER表達無相關性。因此，在D-二聚體水平與乳腺癌患者ER表達相關性方面目前無爭議，但是在與PR表達相關性方面仍存在著一定的爭議，有待后續(xù)研究來進一步完善。

4.2 D-二聚體與Ki-67之間的關系" Ki-67是Gerdes J等[28]在1983年發(fā)現(xiàn)的一種核蛋白，是Gerdes J及同事們通過使用一種針對霍奇金淋巴瘤細胞系核抗原的小鼠單克隆抗體鑒定出來的。編碼Ki-67（MKI67）的基因位于染色體10q25-ter上，近年來被認為是評價腫瘤細胞增殖活性的重要標志物，除G0外，在細胞周期S期、G1期、G2期和M期均有表達。Ki-67在整個細胞周期中表達不同，在G1期和S期較低，在有絲分裂M期間達到峰值，在有絲分裂后（后期和末期），Ki-67表達水平急劇下降[29]。它在細胞分裂中起作用，并且它也在核糖體RNA合成中起作用[30，31]。Ki-67高表達患者更加容易出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表達指數(shù)隨著淋巴結(jié)受累程度的增加而增加，而且腫瘤細胞生長迅速，侵襲性高，患者遠期預后差[32，33]。因此，Ki-67的高表達往往預示著腫瘤細胞的增殖能力強，乳腺癌的惡性程度高，患者的生存率及預后較差。

Batschauer APB等[21]研究將Ki-67的值以30%為界，分成Ki-67＜30%組與Ki-67＞30%組，結(jié)果顯示兩組D-二聚體水平比較，差異無統(tǒng)計學意義。Ki-67的分界值在乳腺癌的分子分型中至關重要，曾經(jīng)以14%、15%等為界限作為Ki-67的低表達，目前按照最新指南以20%作為低表達的界限。對于Ki-67的低表達界限一直存在爭議，有可能不一樣的分界值對D-二聚體水平的研究結(jié)果會有所不同，隨著新呈現(xiàn)的研究結(jié)果的不斷出現(xiàn)，數(shù)值在不斷的修正當中。

4.3 D-二聚體與人表皮生長因子受體-2之間的關系" 人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）是一個185 KDa的跨膜酪氨酸激酶蛋白受體，主要包括胞外、跨膜及胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)[34，35]。其中在乳腺癌中有促進細胞分裂，誘導細胞增殖、存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等作用[36]。HER-2是癌癥重要的驅(qū)動因子，是預測預后的重要指標，其過度表達與腫瘤的高侵襲性與不良預后有關[37]。然而，現(xiàn)在隨著靶向藥物的廣泛使用，無論是早期乳腺癌還是晚期乳腺癌患者，HER-2陽性表達患者的預后得到了顯著的改善。

在D-二聚體與乳腺癌HER-2表達相關性方面，有研究顯示[26]，HER-2陽性表達患者的D-二聚體水平為（0.578±0.599）mg/L，高于陰性表達者的（0.512±0.398）mg/L，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。雖然兩者間無統(tǒng)計學上的顯著相關性，但在一定程度上，HER-2陽性表達者較陰性者生成了更多的D-二聚體。當然，后續(xù)有待更多的研究來證實這一結(jié)果的可靠性。

4.4 D-二聚體與乳腺癌分子分型之間的關系" 乳腺癌分子分型與乳腺癌的預后密切相關。目前按照《CSCO乳腺癌診療指南2023》[38]，將乳腺癌分為LuminalA 型、LuminalB 型（HER-2 陰性）、HER-2陽性（HR陰性）型、HER-2陽性（HR陽性）型、三陰型共5種類型。在分子分型中，Luminal A型、Luminal B型和HER-2陽性（HR陽性）型的10年生存率分別為92%、79%和78%，表明Luminal A型患者能獲得更好的生存率[39，40]。

Batschauer APB等[21]報道，三陰型組和非三陰型組的D-二聚體水平分別為0.502 mg/L（n=18）和0.61 mg/L（n=14），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此研究表明，在乳腺癌患者中，三陰型組與其他組型的D-二聚體水平無相關性。然而，在其研究當中，只是單純的將乳腺癌患者分為三陰型組和非三陰型組，沒有系統(tǒng)的將非三陰型組中的其他組型細分出來，并且進行相互比較研究。而且，目前在D-二聚體與乳腺癌分子分型方面的研究只是零星的報道，研究的內(nèi)容也沒有將乳腺癌分子分型按最新的指南進行分組統(tǒng)計分析。因此，在D-二聚體與乳腺癌分子分型的相關性方面，有待后續(xù)進一步細化以及根據(jù)最新指南的分子分型進行研究。

4.5 D-二聚體與p53之間的關系" p53是機體內(nèi)重要的抑癌基因，可分為野生型和突變型，前者可抑制細胞的增殖，而后者可促進細胞增殖。p53突變型與乳腺癌的發(fā)病密切相關，且其表達與乳腺癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移相關。p53突變型的表達使乳腺癌特異性死亡率的總體相對風險增加2.27倍[41]。有研究顯示[20]，p53突變型陽性表達患者的D-二聚體水平為0.572 mg/L，高于陰性表達者的0.525 mg/L，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。雖然兩者間無顯著的統(tǒng)計學意義，但在此研究中，p53突變型陽性表達者較陰性者產(chǎn)生了更多的D-二聚體。當然，目前在兩者相關性方面的研究還比較少，后續(xù)需要更多的研究來證實。

4.6 D-二聚體與病理分級之間的關系" 病理分級往往反映腫瘤的分化程度，病理分級越高，其分化程度越差，腫瘤的增殖性也越強[42]，患者的預后也越差。有研究報道，在乳腺癌患者中，病理分級Ⅲ級者的D-二聚體水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ級患者[43]。病理分級Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級者的D-二聚體水平分別為1.8 mg/L、2.8 mg/L、12.4 mg/L（P＜0.05）[44]，說明隨著病理分級的增高，D-二聚體水平也相應的提高，D-二聚體的水平與腫瘤的分化程度有一定的正相關性。

5總結(jié)

乳腺癌是一種全身性疾病，其形成、發(fā)展、遠處轉(zhuǎn)移是由體內(nèi)外多種因素共同作用的結(jié)果。人體中血液的高凝狀態(tài)對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定的促進作用。D-二聚體作為凝血系統(tǒng)中一種能夠檢測的較為敏感且簡單的生物指標，其水平的變化與乳腺癌患者的各種臨床病理指標有一定相關性，在一定程度上能夠為臨床醫(yī)務工作者對乳腺癌的診斷、預后判斷提供一定的參考價值。

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收稿日期：2024-03-11；修回日期：2024-04-09

編輯/王萌

作者簡介：張牛牛（1985.5-），男，浙江紹興人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事乳腺腫瘤相關研究