基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病基因篩選

摘要：目的" 探索類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）相關(guān)的疾病基因特征。方法" 從基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)（GEO）獲得RA患者和健康人群的滑膜組織基因表達(dá)矩陣進(jìn)行GSEA分析；運(yùn)用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）和顯著性表達(dá)差異基因（DEGs）分析識(shí)別RA與ERS相關(guān)的關(guān)鍵模塊基因。運(yùn)用不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法，篩選與RA相關(guān)的ERS特征基因，并進(jìn)行相關(guān)基因的藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)。結(jié)果" 共鑒定出109個(gè)DEGs，GSEA富集分析揭示了與RA病理?yè)p傷相關(guān)的生物學(xué)途徑?；赪GCNA模塊分析以及SVM/LASSO算法進(jìn)一步篩選得到3個(gè)ERS相關(guān)的RA核心基因-SPP1、FABP4和ADIPOQ。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)3個(gè)核心基因均具有較高的診斷價(jià)值。基因藥物表達(dá)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)分析表明，多種藥物以核心靶基因SPP1、FABP4為有效靶點(diǎn)。結(jié)論" 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)核心基因的篩選為RA的診斷以及相關(guān)治療靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)提供了新的線索。

關(guān)鍵詞：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；機(jī)器學(xué)習(xí)；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；藥物靶點(diǎn)

中圖分類(lèi)號(hào)：R593.22" " " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.05.001

文章編號(hào)：1006-1959（2025）05-0001-08

Abstract： Objective" To explore the disease gene characteristics of rheumatoid arthritis （RA） associated with endoplasmic reticulum stress （ERS）. Methods" The gene expression matrices of synovial tissues from RA patients and healthy individuals were obtained from the gene expression database （GEO） for GSEA analysis. The weighted gene co-expression network analysis （WGCNA） and significant differentially expressed genes （DEGs） analysis were used to identify key module genes associated with RA disease and ERS. Different machine learning algorithms were used to screen genes related to ERS in rheumatoid arthritis， and gene-related target prediction analysis was performed. Results" A total of 109 DEGs were identified in this study. GSEA enrichment analysis revealed biological pathways associated with RA pathology. Based on WGCNA module analysis and further screening using SVM/LASSO algorithms， three ERS-related RA core genes-SPP1， FABP4， and ADIPOQ were identified. ROC curve analysis showed that the three core genes had high diagnostic value. Network pharmacology prediction analysis indicated that multiple drugs targeted the core target genes SPP1 and FABP4. Conclusion" The screening of core genes associated with endoplasmic reticulum stress provides new clues for the diagnosis of rheumatoid arthritis and the development of relevant therapeutic targets.

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種慢性自身免疫性疾病，主要臨床特征包括關(guān)節(jié)的炎癥、疼痛，甚至關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致功能障礙[1]。有研究表明[2]，RA受到遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素等多種因素的影響，涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞組分的參與，如滑膜細(xì)胞異常增殖、大量白細(xì)胞浸潤(rùn)等?，F(xiàn)有的RA治療藥物往往伴隨著嚴(yán)重副作用，如導(dǎo)致患者免疫力下降、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等，因此藥物新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)具有重要的臨床價(jià)值。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要作用是促進(jìn)蛋白質(zhì)的折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)，但其功能易受細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和外部刺激的影響[3]。炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中累積，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS）反應(yīng)[4]。有研究表明[5]，RA患者Ⅱ型滑膜細(xì)胞的細(xì)胞周期出現(xiàn)G2/M期阻滯的現(xiàn)象，且細(xì)胞處于高度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)[6]，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)面臨壓力或應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的線粒體會(huì)釋放天冬氨酸，并且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器免疫球蛋白結(jié)合蛋白（binding-immunoglobulin protein， BiP）會(huì)發(fā)生ADP-核糖基化，這些反應(yīng)有助于調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大小，保持細(xì)胞的正常功能。而在RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中，T細(xì)胞線粒體天冬氨酸的缺乏會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)變化和炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子（TNF）的過(guò)量產(chǎn)生，從而引發(fā)組織炎癥[7]。本研究利用多種生物信息學(xué)分析方法對(duì)ERS與RA之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，并對(duì)生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，以期為RA的治療提供新的方向。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源

在基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）中，將關(guān)鍵詞設(shè)定為“Rheumatoid arthritis”和“Homo sapiens”并進(jìn)行搜索，后選擇“Expression profiling by array”。由此得到了RA滑膜組織的mRNA微陣列基因表達(dá)矩陣，即GSE1919、GSE77298基因表達(dá)數(shù)據(jù)及對(duì)應(yīng)平臺(tái)文件（包括12個(gè)正常對(duì)照樣本，21個(gè)RA臨床樣本），使用R（4.2.1）將數(shù)據(jù)整合并進(jìn)行一系列生物信息學(xué)分析。

1.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因集來(lái)源

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因集（ERSRGs）來(lái)源于GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為“Endoplasmic Reticulum Stress”，共檢索出10 746個(gè)ERS基因，計(jì)算這些基因相關(guān)分?jǐn)?shù)的2倍中位數(shù)，并以此作為篩選條件，最終篩選出2687個(gè)基因做進(jìn)一步的研究。

1.3方法

1.3.1基因集合富集分析

使用c2.cp（c2.cp.v2023.1 Hs.symbols.gmt）數(shù)據(jù)集分析GSE1919、GSE77298合并的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，使用分子特征數(shù)據(jù)庫(kù)（MSigDB）作為參考基因集。基因集數(shù)據(jù)包含在GSEA軟件（版本4.3.2），項(xiàng)目顯著富集標(biāo)準(zhǔn)：P-value＜0.05。

1.3.2加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析

使用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）篩選與RA具有顯著相關(guān)性的核心基因集，并通過(guò)VENN對(duì)不同基因集進(jìn)行重疊。

1.3.3機(jī)器學(xué)習(xí)算法篩選特征基因

使用最小絕對(duì)收縮和選擇算法（LASSO）和支持向量機(jī)遞歸特征消除（SVM-RFE）兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方法篩選特征性差異基因。利用RFE算法從元數(shù)據(jù)隊(duì)列中篩選出最佳基因。為了識(shí)別具有最大辨別能力的基因集，使用SVM遞歸特征消除來(lái)篩選合適的特征基因。

1.3.4核心基因的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

使用藥物基因相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//dgidb.genome.wustl.edu/）發(fā)現(xiàn)基因藥物作用靶點(diǎn)，從而探索以核心基因?yàn)榘悬c(diǎn)的潛在藥物。使用3種軟件（miRanda， miRDB， TargetScan）分析與mRNA相關(guān)的miRNA和lncRNA，并構(gòu)建ceRNA網(wǎng)絡(luò)，以核心基因同時(shí)滿足3種軟件的預(yù)測(cè)為最終結(jié)果。

2結(jié)果

2.1差異基因mRNA的篩選和分析

多芯片數(shù)據(jù)集包括12名健康人的滑膜組織和21名RA患者滑膜組織樣本。對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行主成分分析（PCA），結(jié)果表明，樣本數(shù)據(jù)集分布趨于平穩(wěn)，且聚類(lèi)良好（圖1A、圖1B），數(shù)據(jù)穩(wěn)定性較好。為了探究滑膜組織在健康人和RA患者的差異性，差異表達(dá)分析結(jié)果表明，在兩組之間共有109個(gè)顯著性表達(dá)差異基因（|log2FC|＞0.58，P＜0.05），其中62個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，47個(gè)基因表達(dá)上調(diào)（圖1C）。

2.2 RA基因的生物學(xué)功能和通路分析

對(duì)經(jīng)R提取的基因表達(dá)矩陣作進(jìn)一步分析，GSEA結(jié)果顯示，在RA患者中，基因集分別在肌肉收縮、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞之間的免疫互作、促炎與促纖維化、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、細(xì)胞因子與受體互作等通路顯著富集。這些結(jié)果表明，在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和炎癥等方面，RA患者的mRNA表達(dá)與正常人相比具有顯著差異，見(jiàn)圖2。

2.3 WGCNA篩選疾病核心基因

為尋找RA患者滑膜組織樣本相關(guān)的基因模塊，通過(guò)WGCNA對(duì)患者滑膜組織轉(zhuǎn)錄組構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，其軟閾值能力（β=16）由無(wú)標(biāo)度拓?fù)浯_定（圖3A和圖3B）。將3191個(gè)基因分為4個(gè)模塊，模塊中的平均基因數(shù)量為585個(gè)（圖3C）。對(duì)每個(gè)模塊的特征值進(jìn)行提取，并與患者滑膜組織進(jìn)行相關(guān)性分析后，發(fā)現(xiàn)ME blue和ME brown兩個(gè)模塊與患者滑膜組織具有顯著相關(guān)性。特別是ME blue模塊的相關(guān)性最強(qiáng)（r=0.72，P=2e-06）（圖3D）。同時(shí)，使用GSE47189樣本數(shù)據(jù)作驗(yàn)證分析確定2個(gè)模塊（blue模塊，brown模塊）中基因集的相關(guān)性和顯著性，其中blue模塊：Cor=0.78，P=2e-167，brown模塊：Cor=0.72，P=1.6e-67（圖3E和圖3F）。將兩個(gè)相關(guān)性較強(qiáng)的模塊基因與具有顯著性差異表達(dá)的基因（DEGs）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因（ERSRGs）做交集，結(jié)果顯示，共有7個(gè)核心基因被富集（圖3G）。

2.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)差異基因的篩選

為了進(jìn)一步對(duì)ERS相關(guān)差異基因進(jìn)行篩選，將2687個(gè)ERSRGs帶入RA疾病mRNA表達(dá)矩陣，以獲得各基因的表達(dá)量。首先通過(guò)火山圖鑒定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基因和差異基因的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，共有28個(gè)顯著性表達(dá)差異基因（|log2FC|＞0.58，P＜0.05），其中19個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，9個(gè)基因表達(dá)上調(diào)（圖4A）；并創(chuàng)建熱圖，以說(shuō)明具體ERS相關(guān)差異基因的變化（圖4B）。

2.5核心基因的機(jī)器學(xué)習(xí)篩選

對(duì)28個(gè)差異基因使用不同算法作基因篩選。使用R（4.2.1）的glmnet包作LASSO回歸模型算法，構(gòu)建懲罰函數(shù)模型，通過(guò)10倍交叉驗(yàn)證，篩選出9個(gè)特征性差異基因（圖5A和圖5B）。同時(shí)，以e1071包作SVM-RFE算法篩選特征性差異基因，對(duì)重要基因排序，進(jìn)行交叉驗(yàn)證，過(guò)濾核心基因，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)特征基因數(shù)為18時(shí)，具有最小的分類(lèi)器誤差（圖5C和圖5D）。對(duì)兩種算法過(guò)濾的特征基因重疊，共篩選出8個(gè)核心基因（圖5E），將此8個(gè)基因與經(jīng)WGCNA篩選的ERSR基因做VEEN圖進(jìn)一步篩選，最終富集出3個(gè)目標(biāo)核心基因（SPP1，F(xiàn)ABP4，ADIPOQ）（圖5F）。

2.6核心基因的表達(dá)水平及相關(guān)性驗(yàn)證

經(jīng)WGCNA與LASSO、SVM-RFE不同算法篩選得出的3個(gè)ERSRGs（FABP4，SPP1，ADIPOQ）的表達(dá)水平，結(jié)果表明，在RA患者mRNA表達(dá)矩陣中，將健康人群組（12個(gè)）與RA患者組（21個(gè)）比較，RA患者滑膜組織中，F(xiàn)ABP4和ADIPOQ表達(dá)下調(diào)，而SPP1的表達(dá)升高（圖6A～圖6C）。構(gòu)建基于差異基因集的邏輯回歸模型，并繪制了ROC曲線。三個(gè)核心基因的AUC均大于0.9（圖6D～圖6F），這表明它們與RA疾病關(guān)系密切，可作為RA的生物標(biāo)志物。

2.7核心基因的治療藥物與靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

為了深入了解核心基因?qū)A的影響，對(duì)基因藥物作用靶點(diǎn)以及指導(dǎo)mRNA合成的miRNA和lncRNA進(jìn)行了預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，WORTMANNIN、TACROLIMUS、ALTEPLASE、ASK-8007inhibitor、GENTAMICIN、CALCITONIN以SPP1基因?yàn)榘悬c(diǎn)發(fā)揮治療作用。其中，WORTMANNIN和TACROLIMUS為SPP1的免疫調(diào)節(jié)劑；而FENOFIBRATE、SPIRONOLACTONE、INSULIN、NEVIRAPINE、PLOGLITAZONE、FENOFIBRATE以ADIPOQ為靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用（圖7A）。接下來(lái)構(gòu)建的ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)果表明，多種miRNA和lncRNA關(guān)聯(lián)了核心目的基因SPP1、FABP4和ADIPOQ的基因表達(dá)，進(jìn)而影響其生物學(xué)功能（圖7B），表明SPP1、FABP4和ADIPOQ與RA疾病的發(fā)展具有顯著相關(guān)性，且針對(duì)基因靶點(diǎn)藥物預(yù)測(cè)和ceRNA網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建為下一步RA的治療提供了新的思路。

3討論

RA作為一種復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為細(xì)胞應(yīng)激的一種重要形式，在多種疾病中發(fā)揮著重要作用，包括營(yíng)養(yǎng)缺乏、病毒感染、腫瘤侵襲和慢性炎癥等[8]。然而，疾病修飾性抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）的治療周期通常較長(zhǎng)，并會(huì)對(duì)患者的免疫系統(tǒng)造成影響[9]。因此，RA亟需新的治療靶點(diǎn)和藥物，以改善療效和減少副作用，滿足患者的治療需求[10]。

RA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜組織的炎癥，而關(guān)節(jié)滑膜主要由滑膜成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞兩種主要細(xì)胞構(gòu)成[11]。特別值得注意的是，在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中，滑膜成纖維細(xì)胞出現(xiàn)過(guò)度增殖的現(xiàn)象，這些細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生如生長(zhǎng)因子、趨化因子、蛋白酶以及粘附分子等一系列細(xì)胞因子[12]。它們?cè)赗A的發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞間的通訊、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，加劇了關(guān)節(jié)的炎癥和破壞。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中，正常的蛋白質(zhì)折疊機(jī)制受到干擾，導(dǎo)致大量未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。通過(guò)分析RA與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物，可以進(jìn)一步揭示RA的發(fā)病機(jī)制，為疾病臨床的預(yù)防與治療提供科學(xué)依據(jù)。

本研究中篩選得出3個(gè)與RA疾病具有密切相關(guān)性的核心ERSR基因（SPP1、FABP4、ADIPOQ）。SPP1即分泌型磷酸蛋白1，是一種對(duì)羥基磷灰石有高親和力的非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，在關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)由滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌，與炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞有關(guān)[14]。并且有研究表明其在RA的關(guān)節(jié)滑液中高表達(dá)，這符合本研究前期的生物信息學(xué)分析[15]。SPP1通過(guò)與巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞及炎癥因子如IL-1、IL-6和TNF-α的相互作用，參與炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞的過(guò)程，加劇炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞。此外，SPP1還與巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的黏附和遷移有關(guān)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)，進(jìn)一步加劇關(guān)節(jié)炎癥和破壞[16]。FABP4即脂肪酸結(jié)合蛋白4，主要在脂肪組織和免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)于脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)的調(diào)控具有關(guān)鍵作用。盡管先前的研究已經(jīng)證實(shí)RA患者的血清FABP4濃度顯著升高，但是RA患者滑膜組織中FABP4的表達(dá)及其生物學(xué)意義尚未得到充分闡述[17]。通過(guò)對(duì)RA患者滑膜組織mRNA表達(dá)譜的生物信息學(xué)分析。本研究發(fā)現(xiàn)FABP4的表達(dá)在滑膜組織中顯著下調(diào)。這可能是由于滑膜組織成分較復(fù)雜，由滑膜成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等多種成分構(gòu)成。ADIPOQ即脂聯(lián)素/脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30，是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，具有多種生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)能量代謝、胰島素敏感性、炎癥反應(yīng)等[18]。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，ADIPOQ的低表達(dá)會(huì)加重組織炎癥。因此認(rèn)為，ADIPOQ在RA患者的血清和關(guān)節(jié)滑液中的低水平表達(dá)可能與炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞有關(guān)。核心靶基因的發(fā)現(xiàn)為RA治療靶點(diǎn)的探究提供了新的視角。本研究通過(guò)對(duì)基因與藥物相互作用的分析發(fā)現(xiàn)，以SPP1為靶點(diǎn)的藥物主要針對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，而以ADIPOQ為靶點(diǎn)的藥物則主要具有降低血脂的功能。有研究顯示[20]，脂肪因子能夠通過(guò)多條信號(hào)傳導(dǎo)途徑顯著促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此，這一發(fā)現(xiàn)提示應(yīng)關(guān)注其與RA之間的潛在聯(lián)系。

綜上所述，SPP1、FABP4與ADIPOQ與RA存在顯著相關(guān)性，并可能對(duì)RA的疾病進(jìn)程產(chǎn)生影響。針對(duì)SPP1與FABP4的基因調(diào)控機(jī)制的深入探索，將是后續(xù)研究的重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Alivernini S，F(xiàn)irestein GS，Mcinnes IB.The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Immunity，2022，55（12）：2255-2270.

[2]Roca Portoles A，Tait SWG.ER Stress Leaves an Inflammatory TRAIL[J].Dev Cell，2020，52（6）：678-680.

[3]Wang Y，Wang K，Jin Y，et al.Endoplasmic reticulum proteostasis control and gastric cancer[J].Cancer Lett，2019，449：263-271.

[4]Chen X，Shi C，He M，et al.Endoplasmic reticulum stress： molecular mechanism and therapeutic targets[J].Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：352.

[5]陶衛(wèi)建.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Ⅱ型滑膜細(xì)胞增殖及其機(jī)制研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2010.

[6]Kopp MC，Larburu N，Durairaj V，et al.UPR proteins IRE1 and PERK switch BiP from chaperone to ER stress sensor[J].Nat Struct Mol Biol，2019，26（11）：1053-1062.

[7]Wu B，Zhao TV，Jin K，et al.Mitochondrial aspartate regulates TNF biogenesis and autoimmune tissue inflammation[J].Nat Immunol，2021，22（12）：1551-1562.

[8]Su J，Peng J，Wang L，et al.Identification of endoplasmic reticulum stress-related biomarkers of diabetes nephropathy based on bioinformatics and machine learning[J].Front Endocrinol （Lausanne），2023，14：1206154.

[9]Van Sleen Y，Van Der Geest KSM，Huckriede ALW，et al.Effect of DMARDs on the immunogenicity of vaccines[J].Nat Rev Rheumatol，2023，19（9）：560-575.

[10]Huang J，F(xiàn)u X，Chen X，et al.Promising Therapeutic Targets for Treatment of Rheumatoid Arthritis[J].Front Immunol，2021，12：686155.

[11]Connor AM，Mahomed N，Gandhi R，et al.TNFα modulates protein degradation pathways in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts[J].Arthritis Res Ther，2012，14（2）：R62.

[12]王洋，田偉峰，毛文娟.基于RhoA/ROCK通路探討桔梗提取物對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2024，43（4）：279-284.

[13]Chen H，Zhao J，Hu J，et al.Identification of Diagnostic Biomarkers， Immune Infiltration Characteristics，and Potential Compounds in Rheumatoid Arthritis[J].Biomed Res Int，2022，2022：1926661.

[14]齊進(jìn)康，劉佳鈺，劉丹，等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清25-OH-VD和SPP1水平檢測(cè)的臨床意義[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，33（6）：35-37，42.

[15]Qu Y，Wang Y，Wang S，et al.A comprehensive analysis of single-cell RNA transcriptome reveals unique SPP1+ chondrocytes in human osteoarthritis[J].Comput Biol Med，2023，160：106926.

[16]Cai X，Zheng Y，Ren F，et al.Secretory phosphoprotein 1 secreted by fibroblast-like synoviocytes promotes osteoclasts formation via PI3K/AKT signaling in collagen-induced arthritis[J].Biomed Pharmacother，2022，155：113687.

[17]Chen S，Du J，Zhao W，et al.Elevated expression of FABP4 is associated with disease activity in rheumatoid arthritis patients[J].Biomark Med，2020，14（15）：1405-1413.

[18]Ramya K，Ayyappa KA，Ghosh S，et al.Genetic association of ADIPOQ gene variants with type 2 diabetes， obesity and serum adiponectin levels in south Indian population[J].Gene，2013，532（2）：253-262.

[19]Shang H，Hao Y，Hu W，et al.Association between ADIPOQ gene variants and knee osteoarthritis in a Chinese population[J].Biosci Rep，2019，39（3）：BSR20182104.

[20]Sampath SJP，Venkatesan V，Ghosh S，et al.Obesity， Metabolic Syndrome， and Osteoarthritis-An Updated Review[J].Curr Obes Rep，2023，12（3）：308-331.

收稿日期：2024-02-02；修回日期：2024-02-26

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：1.山東省泰山學(xué)者青年專家計(jì)劃（編號(hào)：tsqn202103112）；2.山東省高等學(xué)校“青創(chuàng)科技支持計(jì)劃”（編號(hào)：2021KJ052）

作者簡(jiǎn)介：孫大系（2000.1-），男，山東棗莊人，碩士研究生，主要從事納米生物醫(yī)學(xué)研究

通訊作者：魏鵬飛（1989.3-），男，安徽蕭縣人，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事納米生物學(xué)與生物材料方向的研究