Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胎盤發(fā)育中的作用研究進展

【摘要】 在胚胎發(fā)育過程中，需要經(jīng)過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，其過程至關(guān)重要，任何一條通路的異常表達，都有可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或產(chǎn)生相應(yīng)疾病等不良結(jié)局。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對整個人體生長發(fā)育過程和維持人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵的作用，具有高度的保守性。對于Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在人胎盤發(fā)育過程中的作用，基于方法、技術(shù)和倫理等方面的限制，目前還不是很清楚。本文將綜述胚胎發(fā)育過程中Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，期望了解Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胎盤發(fā)育過程中的分子機制，希望可以為相關(guān)妊娠疾病的治療提供新的理論及研究基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 胎盤發(fā)育 絨毛外滋養(yǎng)層 滋養(yǎng)層細胞 綜述

Research Progress on the Role of Wnt Signal Transduction Pathway in Embryonic Development/ZHOU Xiaoyu， LIU Yufang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（08）： -179

[Abstract] Embryonic development is regulated by a variety of signal transduction pathways and its process is very important. The abnormal expression of any signal pathway may lead to adverse consequences， such as dysontogenesis or corresponding diseases. Wnt signal transduction pathway plays a key role in the whole process of human growth and development and the maintenance of homeostasis in human body， which is highly conserved. Due to methodological， technical and ethical limitations， the understanding of the involvement of Wnt signaling pathways in the development of human placental remains limited. In this paper， this text will review the role of Wnt signal transduction pathway in embryonic development， hoping to understand the molecular mechanism of Wnt signal pathway in embryonic development and provide a new theoretical and research basis for the diagnosis and treatment of related pregnancy diseases.

[Key words] Wnt signal transduction pathway Embryonic development Extravillous trophoblast Trophoblast cells Review

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.08.039

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)在人體生理功能中占有重要地位，是眾多疾病的發(fā)生與發(fā)展的分子基礎(chǔ)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在生長發(fā)育過程中，不僅能將外界刺激通過多種途徑轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的生物化學(xué)信號，完成細胞內(nèi)和細胞間的信息傳遞，而且某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細胞生長、增殖、分化及凋亡中也有著重要的調(diào)節(jié)作用，維持細胞和組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和再生能力。Wnt信號通路作為介導(dǎo)細胞增殖、細胞遷移和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵途徑，對于胚胎發(fā)育和成體組織穩(wěn)態(tài)再生是必需的[1]。該通路的異常調(diào)控與癌癥、先天性畸形、子癇前期、早產(chǎn)等多種疾病密切相關(guān)。因此，對Wnt信號通路的研究具有重要的意義，是疾病治療的一個可能方向。

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究可以追溯到1982年，科學(xué)家們首次于果蠅中發(fā)現(xiàn)了Wnt基因的作用。之后人們在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了Wnt基因的同源基因，并開始深入研究其在胚胎發(fā)育和成人各種組織中的作用[2]。隨著分子生物學(xué)的進展，研究者們發(fā)現(xiàn)了大量的Wnt信號通路的成員蛋白，并逐漸揭示了其在細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)機制，但對其在人體胎盤發(fā)育中的作用仍知之甚少。本文總結(jié)概述了Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胎盤發(fā)育及與妊娠相關(guān)疾病中的作用及相關(guān)機制。

1 人類胎盤的發(fā)育及人類絨毛外滋養(yǎng)層的分化與入侵

胎盤作為連接胎兒與母體的臨時器官，在胚胎發(fā)育和妊娠維持中起著關(guān)鍵作用。胎盤是由胚胎外滋養(yǎng)外胚層（trophectoderm，TE）的干細胞發(fā)育形成，TE干細胞與子宮內(nèi)膜接觸后，細胞融合產(chǎn)生原始合胞體，侵入子宮基質(zhì)、腺體和血管，使胚泡成功著床[3]。TE在著床后產(chǎn)生單核細胞滋養(yǎng)層細胞（cytotrophoblast，CTB），之后形成初級絨毛。根據(jù)功能不同，胎盤絨毛在妊娠早期可區(qū)分為漂浮絨毛與錨定絨毛兩種類型。漂浮絨毛參與母胎血液間營養(yǎng)和氧氣的運輸，是胎盤的物質(zhì)運輸單位，合胞體細胞不斷分裂分化覆蓋在漂浮絨毛的表面形成多核合胞體滋養(yǎng)層。錨定絨毛通過滋養(yǎng)細胞柱牢固地附著在底蛻膜上，滋養(yǎng)細胞沿著細胞柱的側(cè)邊不停增殖分化，逐漸在細胞柱遠端形成絨毛外細胞滋養(yǎng)層（extravillous trophoblast，EVT）[4]。絨毛細胞滋養(yǎng)層隨著妊娠的進展，細胞數(shù)目逐漸下降、融合過程減緩，從妊娠早期的相對緊密狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉锖笃诘南鄬κ杷蔂顟B(tài)。合胞體細胞與胎盤血管更能緊密接觸，縮短了母胎血液之間的運輸距離，促進了母胎之間的營養(yǎng)運輸和氣體交換。血管的生成及充足的血供是妊娠成功的關(guān)鍵因素。EVT在子宮螺旋動脈重塑、蛻膜或滋養(yǎng)層相關(guān)的重塑過程里扮演重要角色，促使子宮螺旋動脈完成從小直徑、高阻力類型動脈向大直徑、低阻力類型動脈的轉(zhuǎn)變，以確保胎兒獲得足夠的血液供應(yīng)[5]。滋養(yǎng)細胞根據(jù)其功能及在不同發(fā)育階段分為許多類型，在血管的重建、再生中都發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用，且各自具有獨特的功能。其中，間質(zhì)細胞滋養(yǎng)層細胞（iCTB）能夠進入子宮內(nèi)走形的血管，通過彈性分解和破壞血管壁，為新血管的重建創(chuàng)造前提和條件；侵入性血管細胞滋養(yǎng)層細胞（eCTB）可以替代母體的內(nèi)皮細胞，完成對蛻膜表面的螺旋動脈的進一步重組[4]。子宮及胎盤動脈重構(gòu)完成、胎盤血液循環(huán)重新建立，為胎兒健康生長奠定了基礎(chǔ)。細胞滋養(yǎng)細胞基因的異常表達、滋養(yǎng)細胞入侵或重塑失敗或螺旋動脈重塑不足等，都可能會導(dǎo)致許多，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)及子癇前期等與妊娠有關(guān)的疾病發(fā)生[6]。

EVT的形成與多種分子的表達形式有一定的關(guān)系，任一分子表達異常都可能影響EVT的形成與發(fā)育[7-8]。EVT分化失敗，將會對滋養(yǎng)層的侵入和重塑造成一定限制，進而引起妊娠有關(guān)疾病。滋養(yǎng)層的侵襲受滋養(yǎng)細胞或蛻膜細胞分泌的多種生長因子和細胞因子的影響，而且其侵襲也與多種信號通路有關(guān)，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。研究表明，肌肉生長抑制素-8（GDF-8）、肌肉生長抑制素-11（GDF-11）可通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）表達來刺激人絨毛外滋養(yǎng)層細胞侵襲[9-10]，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）通過上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白和激活素膜結(jié)合抑制劑（BAMBI）的表達來促進典型Wnt/β-catenin信號通路的激活，并增強了人絨毛外滋養(yǎng)層的侵襲[8]。不同類型的滋養(yǎng)細胞會產(chǎn)生相應(yīng)蛋白酶來降解細胞外基質(zhì)蛋白，有助于促進細胞侵襲。母胎界面可以表達包括細胞因子、趨化因子和血管生成因子在內(nèi)的多種可溶性因子，這些因子通過旁分泌或自分泌的方式來激活Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和滋養(yǎng)細胞的活動[11]。為了識別控制滋養(yǎng)細胞分化和運動的新基因和信號通路，一些研究人員從早期妊娠的胎盤中提取出絨毛外滋養(yǎng)層細胞和細胞滋養(yǎng)層細胞，然后對他們進行基因芯片的研究，研究結(jié)果顯示，在兩個細胞群之間的3 433個信使mRNA有兩種不同的表達方式[12]。其中有mRNA表達出了T細胞因子（TCF）/淋巴增強因子（LEF）轉(zhuǎn)錄因子，β-catenin與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子家族的蛋白特異性結(jié)合，從而激活Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄，是經(jīng)典Wnt信號通路的主要作用方式[13]。

2 Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胎盤和滋養(yǎng)層的作用

Wnt信號通路在調(diào)控胚胎早期發(fā)育和器官形成中扮演重要角色，是一種高度保守的信號傳導(dǎo)機制。通過調(diào)控干細胞增殖與分化，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對再生細胞和組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)及環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用，并對胚胎發(fā)育產(chǎn)生影響，從而參與疾病的發(fā)生[14]。許多疾病，包括多種先天性疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、多種系統(tǒng)類型的癌癥等，這些疾病都與Wnt信號通路的異常有關(guān)[14-15]。Wnt蛋白（Wnts）通過脂蛋白或旁分泌的方式發(fā)揮作用，需經(jīng)過翻譯后修飾，進行糖基化、脂質(zhì)修飾或棕櫚酰化發(fā)揮作用等，這是信號傳遞所必需的[15]。截至目前，發(fā)現(xiàn)了19個Wnt配體和10個跨膜域卷曲受體（frizzled，F(xiàn)zd），并發(fā)現(xiàn)他們之間會發(fā)生復(fù)雜的相互作用，并會引發(fā)特定的Wnt反應(yīng)。經(jīng)典的Wnt信號主要包括導(dǎo)致β-catenin穩(wěn)定和核轉(zhuǎn)位的一系列步驟，每一步驟的受損都會引起信號的改變。β-catenin在未受刺激的細胞中主要存在于細胞的黏附連接處，它與α-catenin及E-catenin結(jié)合以保持上皮的極性和結(jié)構(gòu)。非經(jīng)典Wnt信號通路主要包括Wnt-cGMP/Ca2+信號和Wnt/PCP信號，如Wnt5a、Wnt7a或Wnt11配體可以通過與Fzd結(jié)合，獨立地不依賴β-catenin影響細胞[16-17]。Wnt信號通路在子宮由非妊娠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉餇顟B(tài)中發(fā)揮著重要作用，參與子宮和胎盤的發(fā)育與組織重建并維持母體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，包括基質(zhì)細胞的分化、血管的形成與重塑和免疫的改變等，也與滋養(yǎng)細胞的快速增殖與分化有關(guān)。

動物研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號，如Wnt3a、Wnt4、Wnt5a和Wnt7a等在小鼠子宮的發(fā)育中有著不可替代的作用[17-18]。Wnt4、Wnt6和Wnt11在基質(zhì)細胞的增殖和分化過程中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[19]。Tribulo等[20]研究提示，在牛胚胎發(fā)育至囊胚的過程中，Wnts可以調(diào)節(jié)囊胚的形成與發(fā)育，也參與內(nèi)細胞團增殖的調(diào)節(jié)。多項研究表明，在參與胎盤血管的形成與重塑、控制囊胚的激活、控制絨毛膜尿囊融合過程中Wnt信號扮演著相當(dāng)重要的角色，如果發(fā)生Wnt信號的表達異常，正常妊娠將不能進行[17，21-24]。

基于倫理，人胎盤組織的獲取受到一定限制，大部分只能由流產(chǎn)或分娩后并經(jīng)知情同意后才可取得，也因此限制了對人胎盤發(fā)育整體機制的研究，使其只能局限在滋養(yǎng)層細胞系中進行。妊娠初期胎盤的絨毛組織中Wnt配體與Fzd受體表達水平不同，

其中Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt7b、Wnt10a、Wnt10b、Wnt11等表達量相差較大，其異常表達可能會影響胚胎發(fā)育及母體變化，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、腫瘤等疾病[25]。Boretto等[18]的研究根據(jù)Wnt水平影響小鼠子宮內(nèi)膜類器官類型的方法：高Wnt獲得的囊性類器官比低Wnt獲得的致密類器官具有更多的分化表型，從小鼠和人的子宮內(nèi)膜中實現(xiàn)了一種生理性的、可長期擴張的類器官模型的建立。胎盤在發(fā)育過程中會表達多種Wnt配體，在人的滋養(yǎng)層發(fā)育過程中同一配體不僅可以在經(jīng)典Wnt信號通路中發(fā)揮作用，而且也參與非經(jīng)典Wnt信號通路。Wnt4是一種特殊的配體，可以根據(jù)不同的細胞過程激活β-catenin依賴性和β-catenin非依賴性途徑，從而通過經(jīng)典Wnt信號通路促進蛻膜化過程[26]。Wnt5a作為Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要成員，不僅可以激活經(jīng)典的Wnt/β-catenin通路，也能夠啟動非經(jīng)典的Wnt/Ca2+通路。這兩種途徑之間的相互作用可能導(dǎo)致Wnt5a異常表達，在不同系統(tǒng)的腫瘤疾病中發(fā)揮不同的作用，產(chǎn)生不同的結(jié)局[27]。Wnt11是非經(jīng)典Wnt家族成員，然而Wnt11表達的調(diào)控機制尚不清楚，多種細胞因子參與調(diào)控Wnt11的表達，從而影響Wnt非依賴性信號通路[28]。Wnt4、Wnt11、Wnt7b、Wnt10a、Wnt10b主要與早期滋養(yǎng)層細胞的生長關(guān)系密切，在不同的細胞中有著不同的表達水平，在胎盤成纖維細胞和絨毛外滋養(yǎng)層細胞中表達下調(diào)，甚至不表達，而在細胞滋養(yǎng)層細胞中強表達[29]。除此之外，某些研究發(fā)現(xiàn)，Wnt3通過激活WNT-YAP/TAZ通路來調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞的功能，維持某些因子的表達[30]。Wnt3、Wnt7a和β-catenin在滋養(yǎng)層-蛻膜界面高度合成并定位，其mRNA基因的表達水平在妊娠初期增加，這三者表達的顯著變化可能表明它們在蛻膜化、基質(zhì)細胞增殖和滋養(yǎng)層侵襲中發(fā)揮了不可替代的作用[31]。

3 Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在妊娠相關(guān)疾病中的作用

正常妊娠時，絨毛外滋養(yǎng)層細胞侵入并植入子宮，子宮螺旋動脈重塑，母體營養(yǎng)物質(zhì)才得以順利向發(fā)育中的胎兒傳輸。絨毛外滋養(yǎng)層細胞發(fā)育不良和功能的破壞是妊娠相關(guān)疾病的核心。研究發(fā)現(xiàn)，異常表達的Wnt信號會影響并破壞絨毛外滋養(yǎng)層細胞的分化[3]。某些與妊娠相關(guān)的疾病與Wnt信號組分的遺傳學(xué)修飾和基因的表達密切相關(guān)，如葡萄胎、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、滋養(yǎng)細胞腫瘤等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性的組織中Wnt2表達較正常妊娠女性組織中的減少，這表明Wnt2不足可能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路影響滋養(yǎng)層細胞功能，進而導(dǎo)致滋養(yǎng)層細胞增殖和遷移受損[32]。一項體外研究顯示，敲除Wnt2基因能明顯減少滋養(yǎng)層細胞的增殖和遷移，而過表達則相反，這表明Wnt2能通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路的表達去抑制或增強人滋養(yǎng)層細胞的增殖和遷移[33]。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路會參與胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，其功能紊亂會引起遠期的認知功能障礙。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Wnt信號通路可以直接影響胚胎時期海馬的形成，刺激成年海馬神經(jīng)發(fā)生，維持原有記憶，促進突觸的建立，同時調(diào)控細胞的新陳代謝，影響神經(jīng)元對葡萄糖的利用，因此Wnt信號通路的失調(diào)與阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有非常緊密的聯(lián)系[34]。從完全性葡萄胎患者的病理組織中發(fā)現(xiàn)，β-catenin陽性的滋養(yǎng)細胞核與正常組織相比其數(shù)量會顯著增加，這表示W(wǎng)nt信號的表達異常會使滋養(yǎng)細胞的侵襲水平明顯增強。卷曲相關(guān)蛋白2（secreted frizzled-related protein 2，SFRP2）可以抑制Wnt/β-catenin信號途徑進而抑制滋養(yǎng)細胞的入侵，在人絨毛膜癌細胞中分泌SFRP2啟動子區(qū)進行高度甲基化引起SFRP2的表達下調(diào)，從而激活Wnt/β-catenin信號，Wnt/β-catenin信號的異常激活可能與滋養(yǎng)細胞惡性腫瘤的形成有關(guān)，可能也參與促進滋養(yǎng)細胞惡性腫瘤的進展[35-36]?；加凶影B前期產(chǎn)婦的胎盤組織中β-catenin的表達，與正常產(chǎn)婦的胎盤組織相比，表達顯著下降[37]，妊娠期高血壓患者和子癇前期患者的多基因檢測中也表明Wnt3a是其中一個位點[38]。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)，WNT5A/NF-κB信號通路參與了子癇前期患者的腎損傷機制，而阿司匹林治療可以通過抑制該信號通路的傳導(dǎo)來減輕脂多糖誘導(dǎo)的腎臟細胞損傷?？偟膩碚f，數(shù)據(jù)表明，阿司匹林是子癇前期相關(guān)性腎損傷的有效治療選擇。因此，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下調(diào)可能影響胚胎的早期發(fā)育，例如使胚胎著床失敗、滋養(yǎng)細胞浸潤不足和胎盤形成障礙等。除此之外，Wnt轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常表達甚至可能會使子宮內(nèi)膜或其他組織系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重的病理性改變，從而發(fā)生以子宮內(nèi)膜的病理改變?yōu)榛A(chǔ)的良惡性疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等疾病[40]。

4 小結(jié)與展望

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在表觀遺傳學(xué)上是一條高度保守且復(fù)雜的信號通路，參與多個系統(tǒng)生理功能的正常進行。在滋養(yǎng)細胞的增殖遷移和分化、基質(zhì)細胞的分化、胎盤血管的生成和重塑等胎盤發(fā)育過程中Wnt信號通路有著非常重要的作用，除此之外，該通路也參與囊胚的黏附、植入過程。經(jīng)典的與非經(jīng)典的Wnt配體均可以通過在妊娠早期胎盤滋養(yǎng)細胞中表達并結(jié)合相應(yīng)的受體，來對滋養(yǎng)細胞的增殖能力和功能進行調(diào)節(jié)。自分泌Wnt信號的過度激活或表達下調(diào)均會導(dǎo)致胎盤發(fā)育異常或引起相關(guān)疾病。對胎盤發(fā)育過程中Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能進行進一步的探索，不僅能使Wnt信號通路的分子機制更加完善，而且給研究妊娠相關(guān)疾病的發(fā)病機制與診療方案提供了新思路與新方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2024-07-08） （本文編輯：何玉勤）