免疫因素在尖銳濕疣發(fā)病和復(fù)發(fā)機(jī)制中的研究進(jìn)展

【摘要】 尖銳濕疣是一種常見的性傳播疾病，由人乳頭瘤病毒感染皮膚黏膜引起。由于尖銳濕疣的傳染性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高，需要長時(shí)間反復(fù)治療，且尖銳濕疣的發(fā)病和復(fù)發(fā)機(jī)制復(fù)雜，因此，本文就免疫因素在尖銳濕疣發(fā)病和復(fù)發(fā)機(jī)制中的研究做一綜述，為找到控制該病發(fā)生和復(fù)發(fā)的最佳途徑提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 尖銳濕疣 免疫因素 發(fā)病機(jī)制 復(fù)發(fā)機(jī)制

Research Progress of Immune Factors in the Pathogenesis and Recurrence Mechanism of Condyloma Acuminatum/WANG Jian， LI Yi， ZHU Liping， SHEN Huiliang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（08）： -174

[Abstract] Condyloma acuminatum is a common sexually transmitted disease caused by human papilloma virus infection of the skin mucosa. Due to the strong infectivity and high recurrence rate of condyloma acuminatum， it requires long-term repeated treatment， and the pathogenesis and recurrence mechanism of condyloma acuminatum is complex. Therefore， this article reviews the study of immune factors in the pathogenesis and recurrence mechanism of condyloma acuminatum， and provides a theoretical basis for finding the best way to control the occurrence and recurrence of the disease.

[Key words] Condyloma acuminatum Immune factors Pathogenesis Recurrence mechanism

First-author's address： Department of Dermatology， Zhejiang Provincial Dermatology Hospital， Deqing 313200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.08.038

尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染引起的性傳播疾病[1]。CA多發(fā)生于20～40歲中青年，常見的傳播途徑有性傳播、母嬰傳播等。CA臨床表現(xiàn)為生殖器黏膜區(qū)域出現(xiàn)丘疹或帶蒂病變，其表面呈顆粒狀或乳頭狀突起，呈現(xiàn)疣狀外觀[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，性活躍人群發(fā)生HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%，CA的發(fā)病率為0.13%～0.56%[3]。全球CA患病率為160/10萬～ 289/10萬，近年來呈上升趨勢[4]。研究顯示，盡管大多數(shù)CA患者表現(xiàn)為良性病變，但仍有少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為生殖器癌或子宮頸癌。由于CA具有高傳染性和高復(fù)發(fā)率，往往需要長時(shí)間反復(fù)治療，給患者帶來身體、心理的雙重壓力，也給醫(yī)療系統(tǒng)和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。目前，有明確的證據(jù)表明免疫系統(tǒng)在控制HPV感染中發(fā)揮作用，先天性免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在宿主抵抗病毒感染和炎癥反應(yīng)中具有非常重要的功能，炎癥細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)病毒復(fù)制，在這兩種免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。病毒感染的頻繁清除和生殖器疣的自發(fā)消退表明，在多數(shù)情況下，免疫系統(tǒng)能夠控制和清除HPV感染。同時(shí)，關(guān)于細(xì)胞免疫在CA治療中的作用已有相關(guān)報(bào)道，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可以控制潛伏的HPV感染，并介導(dǎo)HPV誘導(dǎo)的病變消退。在CA治療過程中加用免疫調(diào)節(jié)劑（如干擾素）可獲得良好的效果，有效降低CA復(fù)發(fā)率[7]。鑒于此，本文就免疫因素在CA發(fā)病和復(fù)發(fā)機(jī)制中的研究做一綜述。

1 CA發(fā)病與復(fù)發(fā)的免疫機(jī)制

目前認(rèn)為CA的主要發(fā)病機(jī)制是性接觸時(shí)生殖器表皮剝脫和擦傷導(dǎo)致含有HPV的細(xì)胞進(jìn)入上皮裂痕中誘發(fā)感染。HPV是一種閉合環(huán)狀雙鏈DNA病毒，球形無胞膜，容易侵襲外生殖器皮膚、黏膜等部位，具有宿主特異性[8]。研究表明，90%的CA發(fā)生與低危HPV6型和HPV11型密切相關(guān)。此外，CA患者HPV感染型多樣，也存在不同型HPV混合感染，其危險(xiǎn)程度也呈多樣化分布[9]。遺憾的是，由于CA病原體HPV不能體外培養(yǎng)，無法使用血清學(xué)檢測，因此，目前臨床主要通過醋酸白試驗(yàn)、皮膚鏡檢查、病理學(xué)檢查和HPV DNA檢測等檢查手段對(duì)CA進(jìn)行臨床評(píng)估和診斷[10]。

臨床實(shí)踐中，治療CA的方法主要包括除疣體、局部藥物療法、物理療法、系統(tǒng)性藥物治療、免疫療法和光動(dòng)力療法等，然而每種治療手段均存在較高的復(fù)發(fā)率。目前，對(duì)CA的治療主要是除疣體，然后用藥輔助防止復(fù)發(fā)，但治療效果并不理想，CA復(fù)發(fā)的概率仍然居高不下[11]。有學(xué)者將疣體清除后16周再次出現(xiàn)疣體視為復(fù)發(fā)，并隨訪了巴西、墨西哥和美國的566例男性患者，約44.3%的患者至少復(fù)發(fā)1次，部分CA患者，無論使用何種治療方法，都會(huì)出現(xiàn)1次或多次的反復(fù)發(fā)作[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，HPV在漫長的進(jìn)化過程中逐漸形成了較為完善的逃避宿主免疫清除的機(jī)制，皮膚和黏膜上皮持續(xù)或潛伏的HPV感染通常會(huì)導(dǎo)致難治性病變，并與CA的高復(fù)發(fā)率和各種癌癥的發(fā)生發(fā)展，如子宮頸癌、口咽癌和肛門生殖器癌等。HPV的變異能夠通過干擾機(jī)體免疫細(xì)胞功能和抑制免疫效應(yīng)分子等途徑實(shí)現(xiàn)免疫逃避從而導(dǎo)致CA復(fù)發(fā)[13]。此外，關(guān)于CA復(fù)發(fā)的研究主要集中在角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和凋亡、HPV潛伏感染和亞臨床感染，以及HPV免疫逃逸的分子調(diào)控機(jī)制，而這些病理及生理因素之間的相互作用仍有待進(jìn)一步闡明[14]。因此，探究影響CA發(fā)病和復(fù)發(fā)的免疫學(xué)機(jī)制，尋找CA可能的調(diào)控靶點(diǎn)是研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)。

2 CA患者HPV感染后的免疫逃避機(jī)制

在CA進(jìn)展過程中，HPV能夠通過親嗜上皮和可整合進(jìn)入宿主基因組的特性，使受病毒感染細(xì)胞的免疫反應(yīng)受損，影響局部免疫細(xì)胞的能力，導(dǎo)致宿主與病原體之間產(chǎn)生免疫抑制的微環(huán)境。在HPV感染的早期階段，先天免疫系統(tǒng)通過招募免疫細(xì)胞來清除受HPV感染的細(xì)胞，產(chǎn)生促炎微環(huán)境，從而啟動(dòng)有效的獲得性免疫反應(yīng)。然而，HPV表現(xiàn)出廣泛的逃避免疫監(jiān)視的策略。HPV的免疫逃避可以通過各種途徑實(shí)現(xiàn)，包括病毒變異、干擾機(jī)體免疫細(xì)胞功能、抑制免疫效應(yīng)分子等[15]。HPV上皮定植、進(jìn)展為HPV相關(guān)異型增生的免疫決定因素在很大程度上是未知的，因此，目前尚無綜合和確定性的免疫療法。一些免疫因素，特別是與先天免疫途徑相關(guān)的免疫因素，是抵御感染的第一道防線，參與HPV的識(shí)別和消除。免疫應(yīng)答的有效觸發(fā)是病毒清除和持續(xù)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。HPV感染誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)改變包括輔助T細(xì)胞1（Th1）和輔助T細(xì)胞2（Th2）失衡、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞浸潤及下調(diào)的自然殺傷（NK）細(xì)胞的活化，巨噬細(xì)胞的分化、免疫分子的表達(dá)變化，受損的細(xì)胞免疫反應(yīng)等[16-17]。

2.1 T淋巴細(xì)胞

HPV感染上皮基底層的角質(zhì)形成細(xì)胞，角質(zhì)形成細(xì)胞作為HPV的主要靶標(biāo)，在HPV感染的起始過程中發(fā)揮著重要作用，并隨后成為促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的紐帶。角質(zhì)形成細(xì)胞是先天免疫防御系統(tǒng)的一部分，可以充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞，誘導(dǎo)Th1和Th2的表達(dá)和細(xì)胞毒性反應(yīng)。在HPV感染的角質(zhì)形成細(xì)胞中，炎癥細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)減少，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子如IL-10的表達(dá)水平。T淋巴細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞、輔助細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞，對(duì)病毒的特異性免疫至關(guān)重要。當(dāng)HPV侵入機(jī)體表層皮膚后，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生以T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫。CD8+ T淋巴細(xì)胞是保護(hù)性抵抗HPV感染的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，CD8+ T淋巴細(xì)胞功能的降低與CA清除不良相關(guān)，而CD4+ T淋巴細(xì)胞功能的缺陷與CA體積或數(shù)量增加等密切相關(guān)[18]。既往的研究表明，Th1/Th2失衡在CA的發(fā)生和復(fù)發(fā)中起著重要作用，機(jī)體對(duì)HPV的免疫反應(yīng)，以Th1應(yīng)答為主，而如果出現(xiàn)以Th2為優(yōu)勢的應(yīng)答，則可能造成病毒感染的進(jìn)展和疾病的遷延反復(fù)。CA患者機(jī)體出現(xiàn)HPV抗原特異性的保護(hù)性（Th1）向抑制性（Th2）免疫反應(yīng)的功能傾斜，Th1介導(dǎo)的針對(duì)HPV感染的免疫力減弱，從而不能有效地清除病毒，導(dǎo)致CA患者病程延長[19]。同時(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種獨(dú)特的具有免疫抑制活性的細(xì)胞亞群，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用模式分為細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞接觸抑制兩類，兩者主要靶向效應(yīng)T細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制Th1和Th2的增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，并可逆地抑制毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，發(fā)揮負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用延長HPV感染的持續(xù)時(shí)間，最終導(dǎo)致CA的發(fā)生和發(fā)展[20]。

2.2 NK細(xì)胞

當(dāng)HPV到達(dá)基底上皮層時(shí)，防御素、黏蛋白和酸性環(huán)境共同阻止病毒進(jìn)入角質(zhì)形成細(xì)胞，物理屏障在預(yù)防感染方面發(fā)揮著重要作用。然而，HPV經(jīng)常逃避這些機(jī)制并感染靶細(xì)胞。NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，當(dāng)HPV感染目標(biāo)細(xì)胞時(shí)，NK細(xì)胞通過激活和抑制受體及細(xì)胞因子和趨化因子之間的微妙平衡，在對(duì)抗和監(jiān)測HPV病毒感染中發(fā)揮重要作用[21]。同時(shí)，HPV感染會(huì)誘導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)，從而招募更多的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、感染部位的朗格漢斯細(xì)胞（LC）和NK T細(xì)胞，這些細(xì)胞不僅參與炎癥反應(yīng)，還能激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞。這些細(xì)胞通過兩種機(jī)制識(shí)別和殺死病毒感染和轉(zhuǎn)化細(xì)胞：顆粒依賴性細(xì)胞毒性及靶細(xì)胞中的凋亡途徑。NK細(xì)胞參與HPV相關(guān)癌前病變的自發(fā)消退，存在于這些癌前病變中的NK細(xì)胞可以被L1病毒顆粒激活并殺死HPV感染的細(xì)胞，同時(shí)，NK細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子來幫助誘導(dǎo)針對(duì)HPV的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。NK細(xì)胞是對(duì)抗HPV抗原表達(dá)的重要屏障，其活性通過抑制受體和活化受體之間的平衡受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)。然而，這些受體的失調(diào)在HPV感染中很常見[22]。林建華等[23]研究顯示，CA患者外周血NK細(xì)胞減少，但在復(fù)發(fā)及初發(fā)患者中并無明顯差異，這證明，在對(duì)CA復(fù)發(fā)的影響中，NK細(xì)胞所具備的活性比細(xì)胞數(shù)量更為關(guān)鍵。

2.3 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是重要的天然髓樣免疫細(xì)胞，主要通過吞噬病毒顆粒并釋放細(xì)胞因子來抑制病毒感染，在HPV感染和CA的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞根據(jù)功能表型可以產(chǎn)生不同的極化狀態(tài)：促炎的M1型巨噬細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)的M2型巨噬細(xì)胞。同時(shí)，巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，可以影響周圍微環(huán)境，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化和分化類型，產(chǎn)生抗炎或促炎作用。一方面，M1型巨噬細(xì)胞的活化與Th1的主要產(chǎn)物IFN-γ的存在有關(guān)，并導(dǎo)致MHCⅡ類分子、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12的表達(dá)升高；另一方面，M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，其誘導(dǎo)Th2極化，下調(diào)MHCⅡ類分子表達(dá)[24]。HPV感染引起的CA病變與腫瘤的發(fā)生相似。據(jù)報(bào)道，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞功能表型，當(dāng)巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M2樣表型時(shí)，它們不能產(chǎn)生IL-12，而IL-12是激活NK細(xì)胞、Th1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)所必需的，這不利于腫瘤患者的預(yù)后[25]。Bonin等[26]的研究表明，HPV誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞浸潤和IL-10或TGF-β產(chǎn)生，受感染的細(xì)胞表達(dá)低水平MHC，導(dǎo)致CTL功能受損，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞又可以影響巨噬細(xì)胞表型及功能的變化。劉睿等[27]的研究結(jié)果初步證實(shí)了CA皮損組織中有較多的M2型巨噬細(xì)胞浸潤，而對(duì)于CA組織中的巨噬細(xì)胞如何轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型巨噬細(xì)胞的機(jī)制，目前還不完全清楚。Berti等[28]的研究證明了HPV持續(xù)感染與IL-10的重要關(guān)系，HPV感染后，HPV E2、E6和E7蛋白對(duì)IL-10基因轉(zhuǎn)錄的作用誘導(dǎo)IL-10升高，而IL-10又能刺激HPV E6和E7的表達(dá)。因此，HPV和IL-10之間的相互作用形成了一個(gè)惡性循環(huán)，促使宿主產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境。這些研究結(jié)論很好的說明巨噬細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子很可能在CA免疫逃避中具有重要作用。

2.4 Toll樣受體（TLR）

TLR是天然免疫中重要的模式識(shí)別受體，特異性識(shí)別病原微生物表面保守的病原體相關(guān)分子模式及一些內(nèi)源性配體。TLR通過MyD88依賴或非依賴途徑引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Ⅰ型干擾素和多種趨化因子及炎癥細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α等），在特異性與非特異性免疫應(yīng)答中扮演重要角色[29]。它們的主要功能是識(shí)別病原體的分子結(jié)構(gòu)和細(xì)胞損傷的產(chǎn)物，激活先天免疫反應(yīng)，并通過刺激分泌細(xì)胞因子及趨化因子，進(jìn)而誘導(dǎo)獲得性免疫，確保細(xì)胞對(duì)微生物、病毒感染或破壞組織穩(wěn)態(tài)的情況做出快速反應(yīng)。到目前為止，已經(jīng)鑒定出10個(gè)主要的人TLR，分別命名為TLR1～TLR10，每個(gè)TLR都包含三個(gè)不同域的結(jié)構(gòu)，即胞外富含亮氨酸重復(fù)序列（LRR）結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)保守的Toll/IL-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域[30]。

研究發(fā)現(xiàn)，TLR蛋白成員中的TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9都與病毒識(shí)別和機(jī)體抗病毒免疫有關(guān)，但不同成員在免疫識(shí)別中的具體分工有所差異。位于細(xì)胞膜表面的TLR2和TLR4主要識(shí)別病毒的胞膜蛋白，位于細(xì)胞內(nèi)的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9則主要識(shí)別病毒核酸[31]。其中，TLR2可與TLR1或TLR6形成異二聚體，識(shí)別革蘭陽性菌中的肽聚糖和脂磷壁酸[32]。TLR4是革蘭陰性菌內(nèi)毒素的信號(hào)受體，主要分布于中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞中，可識(shí)別病毒、熱休克蛋白等內(nèi)源性配體，以及包括纖連蛋白和硫酸類肝素在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)成分，并介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)，激活NF-κB途徑導(dǎo)致促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的釋放，以應(yīng)對(duì)組織損傷[33]。

在細(xì)胞表面TLR中，TLR2和TLR4可通過與配體相互作用、信號(hào)傳導(dǎo)及其下游介導(dǎo)炎癥反應(yīng)機(jī)制，調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，在CA發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TLR2和TLR4在CA的上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平要顯著高于正常皮膚[34]，此外，高表達(dá)的TLR4可能作為HPV的識(shí)別受體，參與機(jī)體局部皮損抗HPV免疫應(yīng)答，從而在CA增生和復(fù)發(fā)中發(fā)揮生物學(xué)作用[35]。HPV整合到宿主DNA中導(dǎo)致病毒癌基因E6和E7過度表達(dá)，從而干擾細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，而生理TLR4信號(hào)在免疫反應(yīng)中具有與病毒癌基因E6和E7相反的作用，并且TLR4的表達(dá)可以防止HPV持續(xù)感染[36]。使用TLR4激動(dòng)劑可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，可以用于增強(qiáng)針對(duì)人類HPV相關(guān)蛋白的免疫反應(yīng)[37]。一項(xiàng)針對(duì)CA TLR2/TLR4基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，TLR2 597（T/C）及1350（T/C）的緊密連鎖，不僅與CA的易感性相關(guān)，而且與CA治療后的復(fù)發(fā)相關(guān)[38]。這些研究成果提示CA進(jìn)展在很大程度上有賴于宿主對(duì)HPV的免疫反應(yīng)，TLR2和TLR4作為一種重要的模式識(shí)別受體，在清除病原體和維持組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

綜上所述，CA很可能代表在免疫抑制環(huán)境中茁壯成長的HPV感染的上皮細(xì)胞的積累，而依賴于破壞相關(guān)組織的治療大多數(shù)沒有特定的抗病毒作用，HPV感染CA的治療在很大程度上是不令人滿意的。因此，從新的免疫學(xué)視角探索CA的發(fā)病及復(fù)發(fā)機(jī)制，是臨床和基礎(chǔ)研究亟待解決的關(guān)鍵問題，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和理論價(jià)值。

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（收稿日期：2024-06-26） （本文編輯：陳韻）