術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)與肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究

【摘要】 目的 探討術(shù)前炎癥指標(biāo)血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）對肝細(xì)胞癌（HCC）術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。方法 回顧性分析2014年1月至2015年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行HCC切除術(shù)治療的患者的臨床資料。通過受試者工作特征（ROC）曲線及Cox比例風(fēng)險模型評價術(shù)前炎癥指標(biāo)PLR、NLR、CRP、SII對HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的輔助診斷和預(yù)測價值。采用Kaplan-Meier曲線比較不同水平炎癥指標(biāo)患者的術(shù)后無病生存期。結(jié)果 研究共納入174例患者，其中80例（46.0%）患者為早期復(fù)發(fā)，94例（54.0%）患者為非早期復(fù)發(fā)。術(shù)前炎癥指標(biāo)預(yù)測HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的ROC曲線顯示，PLR的曲線下面積（AUC）為0.521（95% CI：0.434～0.608），NLR的AUC為0.527（95% CI：0.441～0.614），CRP的AUC為0.660（95% CI：0.578～0.742，P＜0.001），SII的AUC為0.668（95% CI：0.588～0.747，P＜0.001）。Kaplan-Meier曲線顯示高水平PLR組（PLR＞88.3）、高水平NLR組（NLR＞2.7）、高水平CRP組（CRP＞1.85 mg/L）、高水平SII組（＞65.71）患者復(fù)發(fā)率高于低水平組患者。多因素Cox比例風(fēng)險模型顯示高水平NLR、SII為HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而高水平PLR及CRP不是影響早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。結(jié)論 術(shù)前NLR、SII對HCC切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測價值，高水平NLR、SII是預(yù)后不良的重要指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 肝細(xì)胞癌；炎癥指標(biāo)；血小板與淋巴細(xì)胞比值；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；C反應(yīng)蛋白；系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)

中圖分類號：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.02.003

Study on correlation between preoperative inflammatory markers and early

postoperative recurrence in patients with hepatocellular carcinoma[HJ1]

WANG Zongjia¹， YANG Guohai¹， HUANG Yu¹， LIN Yan¹， LI Yongqiang¹， LUO Min^{1，2▲}

（1. Department of Gastrointestinal Oncology， Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical

University， Nanning 530021， Guangxi， China; 2. State Key Laboratory of Targeting

Oncology， Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To explore the predictive value of preoperative inflammatory indicators such as platelet-to-lymphocyte ratio （PLR）， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， C-reactive protein （CRP）， and systemic immune-inflammation index （SII） for early recurrence in patients with hepatocellular carcinoma （HCC） after surgery. Methods Retrospective analysis was carried out on the clinical data of patients who underwent hepatectomy in the Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical University from January 2014 to December 2015. And then， the auxiliary diagnostic and predictive value of preoperative inflammatory indicators including PLR， NLR， CRP， and SII for early postoperative recurrence in HCC patients were evaluated through receiver operating characteristic （ROC） curves and Cox proportional hazards models. In addition， the postoperative disease-free survival of patients with different levels of inflammatory indicators was compared by Kaplan-Meier. Results A total of 174 patients were included in the study， of which 80 patients （46.0%） experienced early recurrence， and 94 patients （54.0%） experienced non early recurrence. The ROC curve for predicting early postoperative recurrence in HCC patients based on preoperative inflammatory indicators showed that the area under the curve （AUC） of PLR was 0.521 （95% CI： 0.434–0.608）， the AUC of NLR was 0.527 （95% CI： 0.441–0.614）， the AUC of CRP was 0.660 （95% CI： 0.578–0.742， Plt;0.001）， and the AUC of SII was 0.668 （95% CI： 0.588–0.747， Plt;0.001）. Kaplan Meier curve showed that the recurrence rates of patients in high-level PLR group （PLRgt;88.3）， high-level NLR group （NLRgt;2.7）， high-level CRP group （CRPgt;1.85 mg/L）， and high-level SII group （gt;65.71） were higher than that of patients in low-level group. Multivariate Cox proportional hazards model showed that high levels of NLR and SII were independent risk factors for early postoperative recurrence in HCC patients， while high levels of PLR and CRP were not independent risk factors for early recurrence. Conclusion Preoperative NLR and SII have certain predictive value for early recurrence after HCC hepatectomy， and high levels of NLR and SII are important indicators of poor prognosis.

【Keywords】 hepatocellular carcinoma （HCC）; inflammatory markers; platelet-to-lymphocyte ratio （PLR）; neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）; C-reactive protein（CRP）; systemic immune inflammation index （SII）

原發(fā)性肝癌目前是我國發(fā)病率居第5位的常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌病例的75%～85%^［1］。大多數(shù)肝細(xì)胞癌在慢性肝損傷和炎癥的背景下發(fā)生^［2］，如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒感染、酒精性肝炎、黃曲霉毒素的攝入等。雖然行肝癌根治術(shù)是目前HCC最佳的治療方法，但由于早期HCC患者往往無特異性臨床癥狀及體征，故早期診斷率低，僅有15%～30%的HCC患者在診斷時可以行根治性手術(shù)治療^［3］，且術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%^［4-5］。因此提高肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能，有效進(jìn)行預(yù)防與治療，對改善肝癌患者的預(yù)后有重大意義。越來越多的研究表明，血液中的血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞，以及包括C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）等炎癥指標(biāo)與肝癌的預(yù)后密切相關(guān)。本研究將PLR、NLR、CRP和SII作為觀察指標(biāo)，探索其對肝細(xì)胞癌患者根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集并分析2014年1月至2015年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行HCC切除術(shù)治療的174例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病歷資料和隨訪數(shù)據(jù)完整；（2）組織病理學(xué)診斷為肝細(xì)胞癌，手術(shù)符合肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)^［1］；（3）術(shù)前未曾行靶向治療、免疫治療、放化療及介入治療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)惡性腫瘤；（2）合并自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾??；（3）主要的臨床病歷資料及隨訪數(shù)據(jù)不完整。本研究納入指標(biāo)（PLR、NLR、CRP和SII）均從術(shù)前1周內(nèi)的常規(guī)血清學(xué)檢查中獲取，其中PLR=血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)，SII=血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)。根據(jù)術(shù)后病理報告記錄病理指標(biāo)。

1.2 術(shù)后隨訪 所有患者均采用電話及門診復(fù)查的方式進(jìn)行術(shù)后定期隨訪，并獲得隨訪期間影像學(xué)檢查結(jié)果、生存狀態(tài)或死亡時間。隨訪時間為手術(shù)第1天至術(shù)后2年。

1.3 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 肝切除與HCC復(fù)發(fā)診斷之間的時間間隔lt;2年，即術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)，定義為早期復(fù)發(fā)^［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗。計數(shù)資料的統(tǒng)計描述采用例數(shù)及百分比表示，組間差異比較采用χ² 檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）預(yù)測PLR、NLR、CRP、SII對肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的效能。采用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗比較分組肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)狀況。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型明確肝癌患者發(fā)生術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素。以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 HCC患者術(shù)后2年早期復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組的臨床資料比較 根據(jù)臨床資料（見表1）顯示，早期復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者在年齡、性別等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與未復(fù)發(fā)組患者相比，早期復(fù)發(fā)組患者HBV感染、HBV-DNA≥500 IU/mL、AFP＞400 ng/mL、腫瘤直徑＞5 cm、多個腫瘤病灶、CNLC分期為Ⅲ期、有微衛(wèi)星結(jié)節(jié)及微血管侵犯的比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.2 術(shù)前血液炎癥指標(biāo)預(yù)測HCC患者術(shù)后2年復(fù)發(fā)的ROC曲線分析及生存比較 經(jīng)ROC曲線分析顯示（見圖1），PLR的AUC為0.521（95% CI：0.434～0.608），最大約登指數(shù)為0.043，其對應(yīng)的最佳截斷值為88.3；NLR的AUC為0.527（95% CI：0.441～0.614），最大約登指數(shù)為0.082，其對應(yīng)的最佳截斷值為2.7；CRP的AUC為0.660（95% CI：0.578～0.742，P＜0.001），最大約登指數(shù)為0.311，其對應(yīng)的最佳截斷值為1.85 mg/L；SII的AUC為0.668（95% CI：0.588～0.747，P＜0.001），最大約登指數(shù)為0.302，對應(yīng)的最佳截斷值為65.71。PLR、NLR、CRP和SII的截斷值對應(yīng)的靈敏度分別為78.8%、33.8%、66.3%、80.0%；其中CRP和SII與參考線下面積相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明外周血CRP和SII預(yù)測HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)具有一定的診斷效能。

為明確不同水平PLR、NLR、CRP和SII與HCC術(shù)后患者復(fù)發(fā)預(yù)后的關(guān)系，我們制作了Kaplan-Meier生存曲線分析（見圖2），結(jié)果顯示PLR＞88.3高水平組患者術(shù)后無病生存期（DFS）（中位DFS為6.27個月）比PLR≤88.3低水平組患者的DFS（中位DFS為12.83個月）明顯縮短，Log-rank檢驗提示兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.030）；NLR＞2.7高水平組患者DFS（中位DFS為5.20個月）比NLR≤2.7低水平組患者的DFS（中位DFS為9.23個月）明顯縮短，Log-rank檢驗提示兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007）；CRP＞1.85 mg/L高水平組患者DFS（中位DFS為6.13個月）比CRP≤1.85 mg/L低水平組患者的DFS（中位DFS為10.50個月）明顯縮短，Log-rank檢驗提示兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）；SII＞65.71高水平組患者DFS（中位DFS為5.93個月）比SII≤65.71低水平組患者的DFS（中位DFS為14.30個月）明顯縮短，Log-rank檢驗提示兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。

2.3 HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的Cox回歸模型分析 以是否術(shù)后早期復(fù)發(fā)為因變量，模型1為粗模型，單純納入PLR、NLR、CRP、SII作為自變量進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLRgt;88.3（HR=1.797，P=0.033）、NLRgt;2.7（HR=1.885，P=0.009）、CRPgt;1.85 mg/L（HR=1.769，P=0.017）、SIIgt;65.71（HR=2.328，P=0.003）是影響術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)的危險因素。模型2在模型1基礎(chǔ)上納入人口學(xué)資料（性別和年齡）作為自變量進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PLRgt;88.3（HR=1.785，P=0.035）、NLRgt;2.7（HR=2.026，P=0.005）、CRPgt;1.85 mg/L（HR=1.775，P=0.016）、SIIgt;65.71（HR=2.334，P=0.003）是影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。模型3在模型2基礎(chǔ)上再納入臨床資料（乙肝病毒感染、AFP、腫瘤分期、微衛(wèi)星結(jié)節(jié)、微血管侵犯、腫瘤分化程度、ALBI分級及HHLA2 表達(dá)）及患者的不良嗜好、遺傳因素作為自變量進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除NLRgt;2.7（HR=1.874，P=0.031）、SIIgt;65.71（HR=2.514，P=0.007）外，PLRgt;88.3、CRPgt;1.85 mg/L均不是影響早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素（見表2）。

3 討論

預(yù)測肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)臨床預(yù)測模型通常包括性別、年齡、種族、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、微血管侵犯及門靜脈癌栓等因素^［7］。近年來，在此基礎(chǔ)上，越來越多的研究者基于癌癥相關(guān)性炎癥理論，把目光投向炎癥指標(biāo)這類潛在的預(yù)后標(biāo)志物^［8］。研究表明，中性粒細(xì)胞可以通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶9來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成和擴(kuò)散，還可以抑制NK細(xì)胞功能以及招募抗炎巨噬細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞。血小板可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子、血小板趨化因子等多種介質(zhì)，通過復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并能協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。而淋巴細(xì)胞通過免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用，淋巴細(xì)胞遷移至肝臟是免疫監(jiān)視的重要組成部分，對防止肝癌的發(fā)生、發(fā)展起到重要的作用^［9］。由此可見，這些血細(xì)胞計數(shù)與腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)^［10］。

我們采用Kaplan-Meier生存曲線分析及Log-rank檢驗比較PLR、NLR、CRP和SII對HCC患者術(shù)后無病生存期的預(yù)后情況，得出PLR、NLR、CRP和SII高水平組的HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險可能更高，臨床預(yù)后可能更差，這也與多項研究結(jié)果相符合^［11-12］。從ROC曲線中也得出外周血CRP和SII對預(yù)測HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)具有一定的效能；而我們將目前已知的可能影響HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的人口學(xué)資料、臨床病理資料及患者的不良嗜好、遺傳因素等混雜因素進(jìn)行的多因素分析提示NLRgt;2.7（HR=1.874，P=0.031）、SIIgt;65.71（HR=2.514，P=0.007）是影響肝癌根治術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。因此，NLR、SII在預(yù)測肝細(xì)胞癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)中具有一定價值，高水平NLR、SII患者發(fā)生術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加，是提示HCC患者術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一項重要預(yù)后指標(biāo)。故在臨床實踐中，對于高水平NLR、SII的患者，可能需要我們在術(shù)前先給予靶向免疫治療及肝動脈栓塞化療等，并在術(shù)前充分告知患者家屬預(yù)后情況，術(shù)后積極給予輔助治療并制訂密切復(fù)查計劃。此外，關(guān)于靶向腫瘤中性粒細(xì)胞的研究是目前熱點的課題；已逐步證明中性粒細(xì)胞靶向腫瘤治療有望成為新的肝癌免疫治療方案，正如研究發(fā)現(xiàn)可以通過阻斷CXCR2減少中性粒細(xì)胞募集，從而達(dá)到抗腫瘤作用^［13］。故對于高水平NLR、SII的患者或許是未來使用該方案治療的受益者。

然而，本研究多因素分析提示PLR及CRP與患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)無關(guān)，尚不能表明其對肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)具有預(yù)測價值，這與既往相關(guān)研究不甚相符^［14］，說明憑借單一的炎癥指標(biāo)來判斷HCC患者預(yù)后并不可靠，因為該指標(biāo)受多種因素影響，例如CRP升高除了與腫瘤相關(guān)，還可能與感染、應(yīng)激、創(chuàng)傷或其他各種急慢性炎癥相關(guān)。另外，肝癌患者往往合并有肝硬化失代償期、脾功能亢進(jìn)，從而影響血小板等血細(xì)胞計數(shù)；此時，單一的炎癥指標(biāo)的表面數(shù)值并不能準(zhǔn)確反映真正的腫瘤免疫微環(huán)境變化情況，從而影響對預(yù)后的判斷。SII值綜合了血小板、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞數(shù)三大要素，能更穩(wěn)定地反映機(jī)體炎癥免疫平衡狀態(tài)，因此結(jié)果更可靠，可重復(fù)性更高，作為預(yù)后指標(biāo)的表現(xiàn)可能更穩(wěn)定。將炎癥指標(biāo)與其他影響預(yù)后的臨床病理因素聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后，或許能進(jìn)一步提高其效能。例如，WENPEI等^［15］將四種炎癥指標(biāo)（SII、SIRI、PLR、NLR）與三種病理因素（腫瘤直徑、分化程度、血管侵犯）結(jié)合構(gòu)建成炎癥病理模型，該研究顯示以上炎癥指標(biāo)及病理因素均可能與HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，構(gòu)建出的炎癥病理模型經(jīng)過多因素分析顯示其為HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，該模型預(yù)測術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC的AUC達(dá)到0.804，均比單一炎癥指標(biāo)的預(yù)測效能更佳，顯示出較強(qiáng)的預(yù)測2年無復(fù)發(fā)生存率的能力。在另一項研究中，YANG等^［16］提出了一個基于年齡、AFP、腫瘤大小、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、SII、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)這六個風(fēng)險因素的列線圖，能夠可靠地預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險及對HCC患者進(jìn)行分層。

總之，從本研究可見術(shù)前NLR、SII對HCC切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測價值，且該指標(biāo)臨床上易獲得，費用低，切實可行，對臨床醫(yī)生為患者制訂個體化治療方案有一定的參考價值，故值得進(jìn)一步推廣，但在使用這些炎癥指標(biāo)來判斷HCC患者預(yù)后時仍需考慮嚴(yán)重感染或脾功能亢進(jìn)等明確影響這些指標(biāo)的因素，進(jìn)行個體化的判斷。然而，本研究也存在以下局限性：首先，本研究為回顧性研究，樣本量少，無法避免存在偏倚和混雜因素，后續(xù)仍需要多中心擴(kuò)大樣本量、前瞻性的研究去驗證其預(yù)測效能，尋找更為準(zhǔn)確的評估肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的模型。Edmondson分級、ALBI分級、HHLA2^［17］表達(dá)情況等常見預(yù)后指標(biāo)在本研究中也并未顯示出其價值，考慮也與樣本量少有關(guān)。其次，本研究僅揭示了術(shù)前炎癥指標(biāo)與患者預(yù)后關(guān)系的表面現(xiàn)象，未進(jìn)一步探索炎癥指標(biāo)與腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系。且研究表明，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞包括抗腫瘤的N1型和促進(jìn)腫瘤的N2型中性粒細(xì)胞^［13］，未來仍需更多的基礎(chǔ)研究及臨床研究深入探索各亞型中性粒細(xì)胞或血小板等與患者預(yù)后的關(guān)系。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2024-08-25 修回日期：2024-10-09）

（編輯：潘明志）