鐵死亡在膝骨關(guān)節(jié)炎中的研究進展

［專家介紹］尹宏兵，主任醫(yī)師（三級教授），博士研究生導師。現(xiàn)任長春中醫(yī)藥大學附屬第三臨床醫(yī)院骨科中心主任、中西醫(yī)結(jié)合學院骨科教研室主任。第三批全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承人，享受省政府津貼（省有突出貢獻）專家。擔任吉林省勞動能力鑒定專家、吉林省中醫(yī)藥文化科普巡講專家、中國中醫(yī)藥研究促進會針灸康復(fù)分會副會長、中國醫(yī)藥教育協(xié)會寒區(qū)醫(yī)學專業(yè)委員會副主任委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學會骨傷科專業(yè)委員會常務(wù)委員、吉林省中西醫(yī)結(jié)合學會骨傷康復(fù)專業(yè)委員會主任委員、吉林省中醫(yī)藥學會骨傷專業(yè)委員會副主任委員、吉林省中西醫(yī)結(jié)合學會骨關(guān)節(jié)專業(yè)委員會副主任委員，以及世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會骨關(guān)節(jié)疾病專業(yè)委員會、骨傷科專業(yè)委員會常務(wù)理事等學術(shù)職務(wù)。在省級和國家級專業(yè)學術(shù)期刊上發(fā)表了70余篇學術(shù)論文，參與編寫了5部教材和10部著作，獲得了3項發(fā)明專利和7項外觀設(shè)計專利。已完成的教學任務(wù)累計超過700學時，主持了12項科研課題，并榮獲吉林省科學技術(shù)（進步）獎二等獎1項（排名第一）。此外，還負責主持“吉林省中醫(yī)藥管理局·中醫(yī)骨傷康復(fù)技術(shù)重點研究室”的工作。

【摘要】 綜述鐵死亡與膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）之間的關(guān)系，并探討鐵死亡在KOA治療中的潛在應(yīng)用。鐵死亡是一種鐵依賴性的細胞死亡方式，與鐵代謝異常密切相關(guān)。鐵元素通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）進入細胞，過量的鐵離子可與脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化氫（LOOH），促進細胞膜脂質(zhì)過氧化和細胞死亡。此外，鐵離子參與活性氧（ROS）的生成，ROS的積累是鐵死亡發(fā)生的重要機制之一。鐵死亡與KOA的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，鐵代謝異常、ROS的累積、氨基酸和脂質(zhì)代謝紊亂均可能促進鐵死亡的發(fā)生。在KOA中，軟骨細胞代謝異?？赡軐е妈F離子和ROS的積累，加劇軟骨細胞損傷和死亡。通過干預(yù)鐵死亡過程，如調(diào)節(jié)特定蛋白表達或使用中藥成分，可以延緩KOA的進展。中醫(yī)藥在調(diào)控鐵死亡相關(guān)因子表達方面展現(xiàn)出獨特療效，為KOA的防治提供了新的思路。盡管目前治療KOA的主要手段為保守治療，但鐵死亡干預(yù)策略有望為KOA的非手術(shù)治療領(lǐng)域提供新的治療策略。

【關(guān)鍵詞】 鐵死亡；膝骨關(guān)節(jié)炎；鐵代謝；活性氧；脂質(zhì)代謝

中圖分類號：R684.3

文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.02.001

Research progress of ferroptosis in knee osteoarthritis

ZHANG Zhizheng¹， YIN Hongbing^2▲

（1. College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130117， Jilin， China; 2. Orthopedics Center， the Third Affiliated Clinical Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130117， Jilin， China）

【Abstract】 This article reviews the relationship between ferroptosis and knee osteoarthritis （KOA）， and explores the potential application of ferroptosis in the treatment of KOA. Ferroptosis is a form of iron-dependent cell death that is closely related to abnormal iron metabolism. Iron enters cells through the transferrin receptor 1 （TFR1）， and excess iron ions can react with lipid peroxides to generate lipid peroxides hydrogen （LOOH）， which promotes the lipid peroxidation of cell membrane and cell death. In addition， iron ions are involved in the generation of reactive oxygen species （ROS）， and the accumulation of ROS is one of the important mechanisms for ferroptosis. Ferroptosis is closely related to the occurrence and development of KOA. Abnormal iron metabolism， accumulation of ROS， and disorders of amino acid and lipid metabolism may all promote the occurrence of ferroptosis. In KOA， abnormal metabolism of chondrocytes may lead to the accumulation of iron ions and ROS， exacerbating chondrocyte damage and death. By intervening in the ferroptosis process， such as regulating the expression of specific proteins or using components， the progression of KOA can be delayed. By intervening in the process of ferroptosis， such as regulating the expression of specific proteins or using traditional Chinese herbal medicine components， the progression of KOA can be delayed. Traditional Chinese medicine has shown unique efficacy in regulating the expression of factors related to ferroptosis， providing new ideas for the prevention and treatment of KOA. Although the main means of treating KOA at present is conservative treatment， ferroptosis intervention strategies are expected to provide new treatment strategies for the non-surgical treatment of KOA.

【Keywords】 ferroptosis; knee osteoarthritis （KOA）; iron metabolism; reactive oxygen species （ROS）; lipid metabolism

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis， KOA）的病理生理機制尚未完全明確，普遍觀點認為KOA的發(fā)病過程是一個復(fù)雜的病理過程，涉及機械負荷、炎癥反應(yīng)和代謝等多因素的交互作用。KOA已成為全球殘疾的第四大原因^［1］。鐵作為人體必需的微量元素，在維持生命活動中扮演著至關(guān)重要的角色，其在氧氣運輸、酶促反應(yīng)、免疫反應(yīng)等生化過程中發(fā)揮著核心作用。隨著研究的不斷推進，鐵死亡與多種病理生理過程的聯(lián)系逐漸被揭示，包括腫瘤、帕金森病、動脈粥樣硬化、病毒感染、骨質(zhì)疏松癥、免疫應(yīng)答以及缺血再灌注損傷等。因此，鐵死亡有望成為疾病治療的新研究方向^［2］。鐵死亡是一種獨特的細胞死亡方式，其發(fā)生和發(fā)展與細胞內(nèi)鐵元素的代謝和調(diào)控密切相關(guān)，并伴隨著脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。自鐵死亡的概念提出以來，研究者們發(fā)現(xiàn)它與多種退行性疾病和癌癥的發(fā)生及進展存在關(guān)聯(lián)。本文旨在深入探討鐵死亡與KOA之間的相關(guān)性，以及鐵死亡在KOA發(fā)生和發(fā)展中的潛在機制，以期更深入地理解KOA的疾病演變過程，并為臨床提供更為全面和精準的治療策略。

1 鐵死亡的概念

在自然界中，鐵元素對于生物體的細胞生長與增殖至關(guān)重要，它參與了氧的運輸、儲存以及氧化代謝等關(guān)鍵生命活動。鐵死亡是一種與鐵、脂質(zhì)和氨基酸代謝相關(guān)的細胞死亡方式，其發(fā)病機制極為復(fù)雜，各機制之間既獨立又相互聯(lián)系，共同構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)^［3］。在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中，鐵死亡扮演了核心角色。鐵死亡的主要形態(tài)學特征表現(xiàn)為線粒體層面的改變，它是一種新型的細胞消亡方式，特征包括線粒體體積縮小、雙層膜密度增加，以及在不破壞細胞膜的情況下維持細胞核正常大小^［4］。在生化層面，谷胱甘肽的耗竭和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase， GPX4）的失活導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）和鐵的異常累積，從而觸發(fā)細胞死亡^［5］。因此，鐵死亡涉及眾多病理生理過程，其機制和調(diào)控途徑極為復(fù)雜，涉及多種信號分子和代謝途徑，參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展^［6］。

2 鐵死亡的發(fā)生機制

鐵死亡是一種獨特的細胞程序性死亡方式，其依賴于鐵元素代謝的異常。與其他已知的死亡方式如細胞凋亡、細胞壞死和細胞自噬不同，鐵死亡的發(fā)生與鐵代謝異常、活性氧過度積累、氨基酸以及脂質(zhì)代謝改變密切相關(guān)。作為一種受到調(diào)控的細胞死亡方式，鐵死亡受到涉及谷胱甘肽和GPX4的脂質(zhì)修復(fù)系統(tǒng)的藥物作用影響^［7］。鐵死亡依賴于一組積極作用的酶反應(yīng)，包括通過脂酰輔酶A（Acyl-CoA）合成酶長鏈家族成員4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，Acsl4），溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferases，LPCAT）合成含有多不飽和脂肪酸的磷脂，經(jīng)過一系列復(fù)雜的代謝反應(yīng)，生成含有豐富多不飽和脂肪酸鏈的過氧化磷脂酰乙醇胺，最終導致生物膜的損傷，從而引發(fā)細胞死亡^［8］。SLC7A11-GPX4軸是調(diào)控細胞鐵死亡過程的關(guān)鍵信號傳導路徑。SLC7A11是 system Xc- 蛋白的特有亞基，抑制 SLC7A11 可導致細胞內(nèi)GPX耗竭和鐵依賴性脂質(zhì)過氧化發(fā)生。抑癌基因 P53、核因子 E2 相關(guān)因子（NrF）2 和缺氧誘導因子都被證實是 SLC7A11 的上游調(diào)節(jié)因子，對 SLC7A11 的調(diào)節(jié)是抑制鐵死亡治療策略的核心^［9］。

2.1 鐵代謝與鐵死亡的關(guān)系 鐵質(zhì)作為人體必需的微量元素，在維持多種生理功能方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括氧離子的輸送以及血紅蛋白合成的參與。當鐵質(zhì)攝入過量、基因突變或機體衰老等因素導致體內(nèi)鐵含量異常升高時，多種疾病的發(fā)病機制與鐵離子的過度積累或代謝紊亂密切相關(guān)。鐵元素通過與細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor protein 1，TFR1）發(fā)生相互作用進入細胞內(nèi)，金屬還原酶（STEAP3）負責將Fe³⁺轉(zhuǎn)化為更易被細胞吸收的Fe²⁺，隨后二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1（divalent metal transport1，DMT1）將Fe²⁺釋放至細胞質(zhì)中，從而完成整個過程^［10］。然而，當鐵離子過量時，它們會與脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化氫（lipid hydroperoxide，LOOH），進一步促進細胞膜脂質(zhì)過氧化和細胞死亡^［11］。鐵離子還參與了ROS的生成，ROS的積累也是鐵死亡發(fā)生的重要機制之一^［12］。在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細胞的代謝異常可能導致鐵離子在軟骨細胞內(nèi)的積累。此外，炎癥反應(yīng)也會增加鐵離子的攝入和釋放，進一步促進鐵死亡的發(fā)生。因此，鐵代謝的異常與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。SUN等發(fā)現(xiàn)鐵死亡與熱休克蛋白β-1（heat shock proteins，HSPB1）具有緊密關(guān)聯(lián)，HSPB1蛋白能夠抑制TFR1的表達，從而降低細胞內(nèi)的鐵含量。當過表達HSPB1時，能夠有效地抑制鐵死亡的發(fā)生^［13］。鐵蛋白重鏈1（ferritin H chain，F(xiàn)TH1）是構(gòu)成鐵蛋白的關(guān)鍵部分，而鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2在鐵代謝過程中至關(guān)重要，通過抑制這一蛋白可以顯著提高FTH1的表達，從而有效地抑制鐵死亡的發(fā)生^［14］。對鐵死亡的干預(yù)可以有效地延緩相關(guān)疾病的進展，這為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了一種新的思路和策略。以鐵死亡作為靶點治療骨關(guān)節(jié)炎，可能會取得良好的治療效果，新型的鐵死亡抑制劑和激活劑已成為細胞生物學和化學生物學領(lǐng)域的研究熱點。

2.2 活性氧與鐵死亡的關(guān)系 鐵過量條件下，可觸發(fā)芬頓反應(yīng)或哈伯·韋斯反應(yīng)，導致ROS的過量累積，進而引發(fā)脂質(zhì)過氧化，從而誘發(fā)鐵死亡現(xiàn)象^［15］。ROS作為細胞內(nèi)的關(guān)鍵信號分子，參與多種生理及病理過程。然而，當ROS的產(chǎn)生與清除機制失衡時，其累積將導致細胞損傷乃至死亡。在鐵死亡機制中，ROS的產(chǎn)生占據(jù)核心地位。鐵離子過量時，會與氧分子發(fā)生反應(yīng)，生成ROS，包括羥基自由基（·OH）和超氧水（H₂O₂）^［16］。這些ROS會對細胞膜及其他細胞器造成損害，進一步促進細胞膜脂質(zhì)過氧化和細胞死亡。在骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中，軟骨細胞代謝異?？赡軐е翿OS的產(chǎn)生增加。此外，炎癥反應(yīng)亦可促進ROS的產(chǎn)生與釋放，加劇軟骨細胞的損傷與死亡。因此，ROS的累積與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及進展具有密切關(guān)聯(lián)。

2.3 氨基酸與鐵死亡的關(guān)系 氨基酸作為細胞內(nèi)關(guān)鍵的營養(yǎng)素，對于眾多生理及病理過程發(fā)揮著不可替代的作用。然而，一旦氨基酸代謝出現(xiàn)異常，它們亦可能成為細胞損傷與凋亡的誘因。研究指出，在鐵死亡這一特定的細胞死亡模式中，特定氨基酸如半胱氨酸、谷氨酸及天冬氨酸等與該過程密切相關(guān)^［17］。這些氨基酸代謝的紊亂可能導致ROS的過量產(chǎn)生以及鐵離子的累積，進而加劇細胞膜脂質(zhì)的過氧化作用，促進細胞的死亡。

2.4 脂質(zhì)與鐵死亡的關(guān)系 脂質(zhì)作為細胞中不可或缺的生物分子，對于人體生理和病理過程具有至關(guān)重要的作用。然而，脂質(zhì)代謝失衡可導致細胞結(jié)構(gòu)和功能受損，甚至引發(fā)細胞死亡。在鐵死亡過程中，脂質(zhì)代謝的正常運行尤為關(guān)鍵。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid， PUFAs）作為細胞膜的關(guān)鍵成分，能夠與ROS結(jié)合，觸發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。在引發(fā)鐵死亡的過程中，磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine， PE）在Acsl4和LPCAT3的催化作用下，與PUFAs反應(yīng)形成PUFA-PE^［18］。隨后，PUFA-PE可能經(jīng)歷非酶促反應(yīng)，或被脂氧合酶激活，生成脂質(zhì)氫過氧化物。當脂質(zhì)過氧化物積累時，它們會與鐵離子反應(yīng)生成LOOH，進一步促進細胞膜脂質(zhì)過氧化和細胞死亡。這些脂質(zhì)代謝異?？赡軐е翿OS的生成增加和鐵離子的積累，從而加劇細胞膜脂質(zhì)過氧化和細胞死亡。在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細胞的代謝異?？赡軐е轮|(zhì)代謝異常。此外，炎癥反應(yīng)亦會影響脂質(zhì)的代謝過程，進一步加劇軟骨細胞的損傷和死亡。因此，脂質(zhì)代謝異常與鐵死亡及骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與進展之間存在密切的內(nèi)在聯(lián)系。

3 鐵死亡與KOA的關(guān)系

KOA是一種非炎癥性慢性關(guān)節(jié)疾病，其病理特征主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變。在KOA的病理進程中，軟骨細胞作為軟骨組織中唯一的細胞類型，對于細胞外基質(zhì)的合成與維護發(fā)揮著至關(guān)重要的作用^［19］。當軟骨細胞的合成功能被基質(zhì)降解功能所超越時，軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，進而促進KOA的病理進展^［20］。在對KOA的深入研究中，鐵死亡現(xiàn)象可能為該疾病的治療提供新的視角。傳統(tǒng)觀念將KOA視為一種由于機械負荷過重導致的“磨損”性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的直接破壞。然而，隨著研究的不斷深入，目前普遍認為KOA是一種復(fù)雜的退行性關(guān)節(jié)疾病，其特征包括關(guān)節(jié)軟骨損傷、軟骨下骨硬化、骨贅形成、韌帶和半月板退化以及關(guān)節(jié)囊肥厚。在KOA的病理進展中，關(guān)節(jié)組織的退化，特別是由軟骨損傷引起的退化，構(gòu)成了其主要的病理機制。關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細胞和細胞外基質(zhì)組成，維持細胞外基質(zhì)的完整性依賴于合成與降解之間的平衡。體內(nèi)鐵元素的過量積累能夠增強軟骨細胞的抗氧化應(yīng)答。在關(guān)節(jié)受損的情況下，全身鐵過載的患者中關(guān)節(jié)軟骨退化現(xiàn)象更為普遍，從而加劇了KOA的病理進程。鐵過載引發(fā)細胞內(nèi)芬頓反應(yīng)，導致ROS的過量產(chǎn)生，進而激活核因子-κB（NF-κB）和蛋白激酶信號通路，加劇炎癥反應(yīng)，促進軟骨退化^［21］。YAO等^［22］的研究證實，關(guān)節(jié)內(nèi)注射鐵抑素-1能夠挽救小鼠KOA模型中膠原Ⅱ的表達，并減緩軟骨退化及KOA的進展。軟骨細胞中微小RNA（miRNA）的失調(diào)已被證實參與KOA的病理進程，ZHOU等人發(fā)現(xiàn)miR-1在維持軟骨細胞的增殖、遷移、抗凋亡和合成代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。miR-1通過調(diào)節(jié)連接蛋白43（CX43）來維持GPX4和SLC7A11的表達，減少軟骨細胞中ROS、丙二醛（MDA）和鐵的積累，從而抑制軟骨細胞中的鐵死亡，延緩KOA的進展^［23］。ZHOU等^［24］的研究表明，D-甘露糖通過降低軟骨細胞對鐵死亡的敏感性，在保護軟骨和延緩OA進展中發(fā)揮積極作用。

4 中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡

中藥及其活性成分作為我國悠久文化中不可或缺的文化瑰寶，在調(diào)控骨質(zhì)疏松相關(guān)細胞鐵死亡過程中展現(xiàn)出獨特的療效，為KOA的防治提供了獨特的優(yōu)勢^［25］。張琦等人的研究表明，醒腦開竅針刺法與阿替普酶聯(lián)合使用，有效減輕了急性腦梗死患者大腦中的脂質(zhì)過氧化表達^［26］。艾灸作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，通過使用溫和的火力逐步滲透到穴位中，具有溫經(jīng)散寒、行氣活血、祛風通絡(luò)的功效。彭傳玉等^［27］的研究表明艾灸對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的干預(yù)效果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過14天的艾灸干預(yù)后，佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的滑膜組織中p53和活性氧水平降低，而滑膜組織中的SLC7A11、GPX4、谷胱甘肽表達升高，表明艾灸能夠調(diào)控與鐵死亡相關(guān)的因子表達，從而抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的鐵死亡，該研究結(jié)果表明艾灸可以作為一種有效的治療方法，通過調(diào)控鐵死亡相關(guān)因子的表達來減輕佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的病情。溫經(jīng)通絡(luò)湯是桂枝加附子湯的衍生方，可以通過調(diào)控血管生成抑制感覺神經(jīng)的生長，對KOA引起的疼痛具有顯著緩解作用?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學研究揭示，獨活寄生湯治療KOA的療效，主要歸因于其含有的黃酮類、香豆素類、甾體類及多糖類等化學成分的共同作用。這些成分通過調(diào)節(jié)相關(guān)的炎性因子、氧化應(yīng)激等機制，對KOA的治療產(chǎn)生積極的影響，即通過細胞外基質(zhì)降解、細胞增殖和凋亡等多種途徑實現(xiàn)干預(yù)作用，這展示了中藥復(fù)方在多成分、多靶點和多途徑治療方面的優(yōu)勢^［28］。在缺血再灌注損傷的大鼠模型中，角鯊烯通過降低細胞內(nèi)鐵含量、優(yōu)化脂肪酸代謝通路以及增強細胞抗氧化能力，有效延緩了KOA的進展^［29］。

5 總結(jié)與展望

盡管關(guān)節(jié)置換技術(shù)已達到較高成熟度，并能顯著緩解KOA的癥狀，但目前針對早期KOA的主要治療手段依然是保守治療?，F(xiàn)行的治療策略尚不能完全逆轉(zhuǎn)或阻止KOA的進展，因此，探索和研究新的治療策略顯得尤為重要。鐵死亡的發(fā)生涉及多個層面和復(fù)雜的機制，在疾病的早期干預(yù)方面顯示出巨大的潛力。盡管存在許多未解決的關(guān)鍵問題，但隨著科學研究的逐步深入和技術(shù)手段的不斷完善，對鐵死亡過程的干預(yù)有望為骨關(guān)節(jié)疾病的非手術(shù)治療領(lǐng)域提供新的治療策略。這些研究為KOA的治療提供了新的方向和希望，有助于更深入地理解該疾病的發(fā)病機制，并為治療方案的制訂提供新思路。

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（收稿日期：2024-11-20 修回日期：2025-01-07）

（編輯：梁明佩）