艾立布林聯(lián)合NP方案治療晚期乳腺癌患者的臨床效果

摘要：目的 探討艾立布林聯(lián)合長春瑞濱+順鉑（NP）方案治療晚期乳腺癌患者的臨床效果。方法 選取80例晚期乳腺癌患者，分為采用NP方案治療的常規(guī)組和采用艾立布林聯(lián)合NP方案治療的聯(lián)合組，每組40例。比較2組的臨床獲益率（CBR）、客觀緩解率（ORR）和整體療效；隨訪12個(gè)月，記錄患者的無進(jìn)展生存期（PFS），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測治療前、治療4個(gè)周期后患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）A、VEGFB及VEGFC水平；按照常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估患者的不良反應(yīng)并分級。結(jié)果 聯(lián)合組ORR、CBR較常規(guī)組明顯升高，聯(lián)合組整體療效優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。聯(lián)合組PFS較常規(guī)組長（P＜0.01）；治療后2組VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均較治療前降低，且聯(lián)合組降低較常規(guī)組明顯（P＜0.05）。2組患者治療期間主要的不良反應(yīng)均為Ⅰ—Ⅱ級，主要有中性粒細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)異常、乏力、肝功能損傷及脫發(fā)，發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 艾立布林聯(lián)合NP方案治療晚期乳腺癌能夠提高患者CBR，降低VEGF表達(dá)水平，且安全性良好。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；長春瑞濱；順鉑；血管內(nèi)皮生長因子類；艾立布林；臨床獲益率

中圖分類號：R737.9，R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241897

Clinical effect of aribulin combined with NP regimen in the treatment of patients with

advanced breast cancer

WANG Linna1， WANG Di2， DONG Yanhong1△

1 Department of Pharmacy Dispensing， 2 Department of Cardiology， the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150001， China

△Corresponding Author E-mail： dongyanhong2023@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical effect of aribulin combined with vinorelbine+cisplatin （NP） regimen in the treatment of advanced breast cancer patients. Methods Eighty patients with advanced breast cancer were selected and divided into the conventional group （treated with chemotherapy using NP regimen） and the combined group （treated with aribulin combined with NP regimen）， with 40 cases in each group. The clinical benefit rate （CBR）， objective response rate （ORR） and overall efficacy of the two groups were compared. Patients were followed for 12 months. The progression-free survival （PFS） was recorded in the two groups of patients. Serum levels of vascular endothelial growth factor （VEGF） A， VEGFB and VEGFC before treatment and 4 cycles after treatment were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Adverse reactions of patients were evaluated and graded according to common adverse event evaluation criteria. Results The ORR and CBR of the combined group were significantly higher than those of the conventional group， and the overall curative effect of the combined group was better than that of the conventional group （P＜0.05）. PFS in the combination group was longer than that in the conventional group （P＜0.01）. After treatment， the levels of VEGFA， VEGFB and VEGFC in the 2 groups were lower than those before treatment， and the levels in the combined group were significantly lower than those in the conventional group （P＜0.05）. The main adverse reactions of 2 groups during treatment were grade Ⅰ to Ⅱ， including neutropenia， gastrointestinal reaction， peripheral nerve abnormality， fatigue， liver function injury and alopecia， with no statistical significance. Conclusion Aribulin combined with NP regimen in the treatment of advanced breast cancer can increase CBR and decrease VEGF expression level， with good safety.

Key words： breast neoplasms; vinorelbine; cisplatin; vascular endothelial growth factors; Eribulin; clinical benefit rate

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，該病早期檢出率低，晚期特征明顯，常在發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊或疼痛時(shí)就診，此時(shí)癌細(xì)胞已轉(zhuǎn)移［1］。晚期乳腺癌的治療主要以局部和全身治療為主，其中化療是最常見的治療手段。長春瑞濱+順鉑（NP）方案是臨床治療晚期乳腺癌常用的二線化療方案，一般用于經(jīng)紫杉醇類或蒽環(huán)類等一線化療藥物治療后療效較差或短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，但其臨床療效不太理想，無法獲得較高的臨床獲益率［2］。艾立布林是一種微管干擾劑，主要通過與微管生長的正端高親和力結(jié)合來發(fā)揮抗腫瘤活性［3］。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，對于蒽環(huán)類和紫杉醇類治療失敗的晚期乳腺癌患者，艾立布林較長春瑞濱可明顯延長患者無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR），且不良事件發(fā)生率相似，已成為蒽環(huán)類和紫杉醇類失敗的晚期乳腺癌新的治療選擇［4］。目前艾立布林在國內(nèi)使用及納入醫(yī)保時(shí)間較短，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)大多來自國外研究?；诖?，為評估使用過蒽環(huán)和紫杉醇類晚期乳腺癌患者繼續(xù)使用含艾立布林方案的療效和安全性，進(jìn)一步豐富艾立布林治療晚期乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，為我國晚期乳腺癌患者治療的選擇提供參考，本研究針對在我院單獨(dú)采用NP方案治療以及采用艾立布林聯(lián)合NP方案治療的患者進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年6月—2022年6月于我院治療的晚期乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為晚期乳腺癌［5］。（2）年齡＞18歲。（3）美國東部腫瘤協(xié)作組狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分。（4）至少有一個(gè)可測量/評估的病灶。（5）完成3個(gè)療程的治療者。（6）未使用過艾立布林注射液治療。（7）既往接受蒽環(huán)類或紫杉醇類方案治療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。（8）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪期間失訪。（2）對研究用藥有嚴(yán)重不良反應(yīng)。（3）嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙。（4）存在第二原發(fā)腫瘤。（5）治療依從性差，研究期間采用其他藥物治療或參加其他臨床試驗(yàn)者。（6）骨代謝疾病。（7）由于其他原因?qū)е录膊∵M(jìn)展或死亡而未進(jìn)行療效評估者。入院后，根據(jù)患者意愿、病情發(fā)展情況及艾立布林適應(yīng)癥等選擇治療方案，將患者按照治療過程中是否聯(lián)合艾立布林進(jìn)行分組，采用NP方案治療患者為常規(guī)組，采用艾立布林聯(lián)合NP方案治療患者為聯(lián)合組。根據(jù)樣本量估算公式n＝π0（1-π0）［（μα+μβ）/δ］2，查找相關(guān)研究［2］顯示NP方案治療本病的臨床獲益率約為38.00%，聯(lián)合治療方案的臨床獲益率為63.00%，取α＝0.05，β＝0.10，查表得μα＝1.96，μβ＝1.28，本研究中π0＝0.38，π1＝0.63，δ＝π1-π0，代入公式得n＝40，即每組最低樣本量為40例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法 常規(guī)組采用NP方案進(jìn)行治療：注射用酒石酸長春瑞濱（國藥一心制藥有限公司，規(guī)格：15 mg），每次25～30 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，分別在第1、8天采用靜脈滴注方式各給藥一次。順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：6 mL∶30 mg），根據(jù)患者情況按照75 mg/m2的劑量溶解在500 mL生理鹽水中并通過靜脈滴注方式進(jìn)行給藥，1次/d，連續(xù)用藥3 d，21 d為1個(gè)周期。聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾立布林（商品名：海樂衛(wèi)，生產(chǎn)廠家：BSP Pharmaceuticals S.p.A.，規(guī)格：2 mL∶1 mg）治療，每次1.4 mg/m2，21 d為1個(gè)周期，分別在第1、8天各給藥一次。2組患者均用藥至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。次要觀察指標(biāo)包括生存期、血管內(nèi)皮功能、不良反應(yīng)。（1）CBR。于治療2個(gè)療程后參照世界衛(wèi)生組織療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］，根據(jù)病灶縮減情況分為完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶及非靶病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間＞4周；部分緩解（partial remission，PR）：靶病灶最大單徑之和減小≥30%，非靶病灶未進(jìn)展，持續(xù)時(shí)間＞4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤最大單徑之和減小＜30%或增加≤20%，但未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤最大單徑之和增加＞20%或出現(xiàn)新病灶。計(jì)算CBR＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；ORR＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生存期。所有患者均隨訪12個(gè)月，采用電話及門診隨訪，記錄患者的PFS。PFS是指患者從治療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳龅臅r(shí)間。（3）血管內(nèi)皮功能。于治療前、治療4個(gè)周期后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）A、VEGFB及VEGFC水平。試劑盒購于Ramp;D公司。（4）不良反應(yīng)。按照常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（National CancerInstitute Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Event，NCICTCAE）［7］評估患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。不良反應(yīng)包含肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性、中性粒細(xì)胞下降、乏力、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)。分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級，無癥狀或輕微，無需進(jìn)行干預(yù)治療；Ⅱ級，具有臨床癥狀，需要較小或局部介入治療，不影響日常生活活動(dòng)；Ⅲ級，癥狀較為嚴(yán)重且復(fù)雜，可導(dǎo)致住院或延長住院時(shí)間，但不會立即危及生命；Ⅳ級，危及生命，需要立即給予針對性治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以[x]±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料及等級資料以例（%）表示，組間比較分別采用χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 短期療效 聯(lián)合組ORR、CBR分別為27.50%（11/40）和62.50%（25/40），較常規(guī)組的10.00%（4/40）和40.00%（16/40）明顯升高（χ2分別為4.021、4.053，P＜0.05）。聯(lián)合組整體療效優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。見表2。

2.2 血管內(nèi)皮功能 治療后，2組VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均較治療前降低，且聯(lián)合組降低較常規(guī)組明顯（P＜0.01）。見表3。

2.3 生存期 常規(guī)組患者PFS為（3.65±0.48）個(gè)月，聯(lián)合組患者PFS為（4.13±0.52）個(gè)月。聯(lián)合組的PFS較常規(guī)組長（t＝4.251，P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng) 2組患者治療期間少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅲ—Ⅳ級不良反應(yīng)，主要的不良反應(yīng)為Ⅰ—Ⅱ級，主要有中性粒細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)異常、乏力、肝功能損傷及脫發(fā)，2組發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

乳腺癌多因乳腺上皮細(xì)胞增殖失控所致，該病發(fā)展至晚期會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致多個(gè)器官受損，威脅患者生命健康［8］。近30%的早期乳腺癌患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移［9］。蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物是臨床治療乳腺癌的一線化療藥物，但部分患者經(jīng)歷過蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物治療后仍可能出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生耐藥性，對于此類患者可考慮長春瑞濱等進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療［10］。

NP方案是臨床治療晚期乳腺癌常用的化療方法，其中長春瑞濱通過抗微管機(jī)制產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，是細(xì)胞周期特異性藥物，可中止細(xì)胞分裂，抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖［11］。順鉑能夠抑制癌細(xì)胞復(fù)制［12］。艾立布林是一種軟海綿素類微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，于2019年7月在中國上市，并被批準(zhǔn)用于治療已接受至少2套化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌［13］。其能夠與微管結(jié)合，阻止微管的動(dòng)力蛋白結(jié)合到微管上，進(jìn)而影響微管的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)，通過這一作用機(jī)制，可抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，使其無法進(jìn)行正常的有絲分裂過程，從而抑制腫瘤生長［14-15］。

目前，臨床對于艾立布林單藥及聯(lián)合治療晚期乳腺癌的相關(guān)研究已經(jīng)陸續(xù)發(fā)表。一項(xiàng)關(guān)于艾立布林聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌的多中心研究顯示，其聯(lián)合治療的ORR可達(dá)43%［16］。李永飛等［17］研究顯示，采用艾立布林單藥治療晚期乳腺癌的ORR及CBR分別為21.7%及47.8%。本研究中常規(guī)組和聯(lián)合組的ORR及CBR分別為10.0%、40.0%和27.5%、62.5%，表明艾立布林聯(lián)合NP方案能夠獲得更好的療效。對于晚期乳腺癌患者，臨床治療的目的是延長患者生存期，改善生存質(zhì)量。一項(xiàng)納入272例接受艾立布林用于多線治療后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中國真實(shí)世界研究顯示，其中51.8%接受艾立布林單藥治療，48.2%為聯(lián)合治療，所有患者中位隨訪7.1個(gè)月，中位PFS為4.1個(gè)月，其中聯(lián)合組的中位PFS為5.1個(gè)月，單藥組為3.5個(gè)月［18］。本研究中，聯(lián)合組患者PFS為（4.13±0.52）個(gè)月，長于常規(guī)組的（3.65±0.48）個(gè)月，與相關(guān)報(bào)道［18-19］相符，進(jìn)一步提示艾立布林聯(lián)合NP方案治療晚期乳腺癌患者能夠控制腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后VEGFA、VEGFB、VEGFC水平低于治療前及常規(guī)組。譚越等［20］采用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇對晚期乳腺癌患者進(jìn)行治療，治療后患者VEGF水平較治療前及單純采用紫杉醇組明顯降低，且降低幅度與本研究結(jié)果相似，艾立布林在抑制細(xì)胞生長因子方面與貝伐珠單抗效果相似。分析其原因?yàn)閂EGF參與缺氧級聯(lián)反應(yīng)，而艾立布林能夠誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，在促進(jìn)腫瘤微血管數(shù)量增加的同時(shí)增加血流灌注、血管成熟和恢復(fù)氧供，誘導(dǎo)腫瘤血管重塑正?；种颇[瘤進(jìn)展［21-22］。既往研究也指出，當(dāng)艾立布林與其他藥物聯(lián)用時(shí)，盡管相關(guān)不良反應(yīng)會有所增加，但均在可控范圍內(nèi)［23］，與本研究結(jié)果一致，表明艾立布林治療晚期乳腺癌患者具有較好的安全性。

綜上所述，艾立布林聯(lián)合NP方案能夠提高晚期乳腺癌患者的CBR，降低VEGF表達(dá)水平，且具有良好的安全性。但本研究仍存在一些不足，如本研究為回顧性、小樣本量研究，會在一定程度上造成結(jié)果偏差，且本研究未對乳腺癌患者進(jìn)行分子分型展開分析，后續(xù)仍需開展大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證艾立布林聯(lián)合NP方案在治療不同分子分型晚期乳腺癌中的臨床效果。

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（2024-11-19收稿 2024-12-27修回）

（本文編輯 李志蕓）

作者單位：1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部調(diào)劑科（郵編150001），2心內(nèi)科

作者簡介：王琳娜（1980），女，主管藥師，主要從事臨床藥劑學(xué)方面研究。E-mail：13766862256@163.com

△通信作者 E-mail：dongyanhong2023@163.com

引用本文：王琳娜，王迪，董彥宏. 艾立布林聯(lián)合NP方案治療晚期乳腺癌患者的臨床效果［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：326-330. WANG L N，WANG D，DONG Y H. Clinical effect of aribulin combined with NP regimen in the treatment of patients with advanced breast cancer［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：326-330. doi：10.11958/20241897.