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    云南特色藥材三七治療肝癌研究進(jìn)展

    2025-03-30 00:00:00李美玲李偉張永新王成名張意滿陸珊劉麗
    云南中醫(yī)中藥雜志 2025年3期
    關(guān)鍵詞:三七綜述肝癌

    摘要:肝癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤,具有死亡率高、生存期短、預(yù)后較差的特點(diǎn)。我國(guó)每年約有12萬(wàn)人死于肝癌,嚴(yán)重危害人民身體健康。云南特色藥材三七經(jīng)過(guò)炮制后產(chǎn)生系列多類型的皂苷類成分,具有較強(qiáng)的抗肝癌活性。通過(guò)從肝癌的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀、三七治療肝癌活性成分及作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述,為臨床治療肝癌提供依據(jù)和參考。

    關(guān)鍵詞:三七;三七皂苷;肝癌;綜述

    中圖分類號(hào):R735.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào):1007-2349(2025)03-0095-04

    肝癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤,每年約有100萬(wàn)新發(fā)病例,位居惡性腫瘤死亡率的第二位。我國(guó)是肝癌患者高發(fā)地區(qū),每年約有12萬(wàn)人死于肝癌,發(fā)病例數(shù)占全球的45.3%,嚴(yán)重危害中國(guó)人民的生命健康。肝癌具有死亡率高、生存期短、預(yù)后較差的特點(diǎn),其主要危險(xiǎn)因素為肝硬化[1]。目前手術(shù)切除的治療成功率較高,但大多患者確診時(shí)多為中晚期,生存率僅為5%,往往不具備手術(shù)指征,只能采用化療方式,以靶向藥物治療和免疫治療為主,但治療效果有限。晚期肝癌的治療,以減輕痛苦,提高生活質(zhì)量為目的[2-3]。

    三七為五加科人參屬[Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen]的干燥根及根莖,其莖、葉、花均可入藥?,F(xiàn)代藥理研究表明,三七富含三萜皂苷、黃酮、氨基酸、多糖、揮發(fā)油等成分[4],具有抗腫瘤、抗氧化、抗抑郁、降血脂等多種生物學(xué)活性[5]。三七作為云南特色中藥材,生用可以散瘀止血、消腫定痛,經(jīng)過(guò)炮制后的熟三七則有補(bǔ)血益氣之功。此外,炮制后產(chǎn)生了系列多類型的豐富皂苷類成分,具有較強(qiáng)的抗肝癌活性和免疫活性的雙重作用[6],具備良好的成藥前景,通過(guò)進(jìn)一步研究,有望成為抗肝癌潛在候選藥物,在藥物制劑及腫瘤治療方面具有較好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景。

    1肝癌的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀

    1.1中醫(yī)對(duì)肝癌的認(rèn)識(shí)中醫(yī)上并沒(méi)有肝癌這個(gè)病名,在中醫(yī)上的病名中,肝癌的病位在肝,歸屬于“癥瘕”、“脅痛”、“積聚”、“黃疸”、“肝積”、“臌脹”等范疇。肝臟擁有獨(dú)特的生理功能,它不僅負(fù)責(zé)疏泄,還能夠儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)血液,從而保持氣機(jī)的暢通,并且能夠有效地抑制血液的外溢,以保持血液的正常流動(dòng)。中醫(yī)治療惡性腫瘤的臨床療效經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)踐驗(yàn)證,具有多途徑、多通路、多靶點(diǎn),毒副小的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),對(duì)肝癌的治療發(fā)揮重要作用[7-8]。

    原發(fā)性肝癌常見(jiàn)的表現(xiàn)為氣滯血瘀型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、肝氣郁結(jié)型。根據(jù)最新的流行病學(xué)研究,原發(fā)性肝癌可以被歸類為5種不同的癥狀,即氣血瘀積、肝臟功能失衡、肝臟功能衰竭、肝臟功能不足、肝臟功能低下、肝臟功能亢進(jìn)、肝臟功能減退[9]。原發(fā)性肝癌多為偏頗體質(zhì),以男性為主。在偏頗體質(zhì)中,氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)更容易導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[10]。

    1.2病因病機(jī)研究中醫(yī)認(rèn)為,肝癌發(fā)病的基本前提是正氣虧虛,虛則內(nèi)外之邪有機(jī)可乘,引起臟腑功能失調(diào),氣血津液失去固攝,痰、濕、熱、瘀、毒結(jié)聚于內(nèi),聚之不散,故而發(fā)之為病。肝癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程以癌毒盛衰為主線,因此,癌毒內(nèi)生是肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)[11]。其病因主要為三方面,其一,肝脾不調(diào)、正氣虧虛。正氣不足,邪氣乘虛而入,飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷導(dǎo)致臟腑功能紊亂、肝脾不調(diào)。其二,肝膽濕熱、肝熱血瘀。濕熱導(dǎo)致肝癌的發(fā)生,隨著疾病的發(fā)展,出現(xiàn)濕邪、血瘀。其三,癌毒流注、壅滯肝絡(luò)。肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、耐藥是影響肝癌生存預(yù)后的重要因素,與中醫(yī)的癌毒流注、壅滯肝絡(luò)的病機(jī)有密切的關(guān)系[12-13]。

    1.3中醫(yī)藥治療通過(guò)采取全身性的調(diào)理措施,結(jié)合辨證施治,中醫(yī)藥在治療腫瘤方面已經(jīng)得到了普遍的認(rèn)可,可以顯著地幫助腫瘤患者縮短病程,降低術(shù)后的復(fù)發(fā)機(jī)率,緩解病人的疼痛,增強(qiáng)免疫系統(tǒng),緩解化療的副作用,從而極大地改善患者的臨床療效,提高生活質(zhì)量[14]。中醫(yī)藥治療肝癌遵循及早干預(yù)、未病先防、既病防變、術(shù)后防復(fù)、中西結(jié)合的原則,主要以清熱利濕、疏肝健脾、活血化瘀、行氣化痰為主[11]。同時(shí),注重辨病、辨證結(jié)合,依據(jù)患者年齡、體質(zhì)及地域、季節(jié)等不同因素采取相應(yīng)的治療措施,即因人、因地、因時(shí)制宜。瘀郁同治、肝脾同調(diào)、充養(yǎng)肝血、合理使用蟲(chóng)草類藥物、注重臨床分期[9]。

    2三七治療肝癌活性成分及作用機(jī)制研究

    2.1三七治療肝癌活性成分研究三七具有多靶點(diǎn)抗腫瘤作用,皂苷類成分為其主要抗肝癌活性成分,能夠抑制各種癌細(xì)胞的生長(zhǎng),增強(qiáng)患者的免疫力,提高患者的生活質(zhì)量。三七皂苷(PNS)及其單體皂苷,如人參皂苷Rb1、Rg1、CK、Rg3、Rh2、Rg5、Rk1,以及人參皂苷代謝產(chǎn)物如Compound K等皂苷類成分在抗腫瘤方面顯示出較好的治療效果。Rb1可明顯降低K562癌細(xì)胞的數(shù)量,Rg1則可促進(jìn)癌癥細(xì)胞的分化,并且激活與之相關(guān)的基因,從而有效地阻止結(jié)腸癌的增殖與擴(kuò)散。人參皂苷CK能夠通過(guò)靶向HIF-1α/NF-κB 反饋?zhàn)饔脕?lái)降低肝癌轉(zhuǎn)移潛力,是一種潛在的肝癌治療方式。近年來(lái),Rg3和Rh2的研究越來(lái)越受到重視。Rg3可以顯著抑制人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞和小鼠Lewis 肺癌的生長(zhǎng)。Rh2 可以促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡,誘導(dǎo)B16 細(xì)胞的分化。人參皂苷Rg3和Rh2對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用[15-17]。此外,其藥物制劑在臨床上顯示出了較好的治療效果。PNS作為活性成分的血栓通注射液和其他藥物,已經(jīng)被廣泛用于治療各種腦血管疾病、急性心肌梗死等疾病[18]。以人參皂苷Rg3為活性成分的參一膠囊作為抗肝癌藥應(yīng)用于臨床,可提高臨床療效,改善氣虛癥狀,增強(qiáng)免疫功能[19]。以人參皂苷Rh2為主要活性成分的保健品今幸膠囊作為提高免疫力也已應(yīng)用于癌癥的輔助治療[20]。

    2.2作用機(jī)制研究三七皂苷可以阻斷肝癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡、分化,提升機(jī)體的免疫力,從而發(fā)揮出有效的抗肝癌作用。

    2.2.1直接抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作為抗腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn),三七能夠抑制血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和血管生成,抑制癌細(xì)胞增殖[15]。研究發(fā)現(xiàn),PNS可以顯著抑制體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞CBRH7919的生長(zhǎng),且其效果隨著濃度的增加而變化。此外,人參皂苷Rh2可以顯著阻斷肝癌細(xì)胞SK-Hep-1的生長(zhǎng),人參皂甙Rg3、Rg5、Rk1、Rs5和Rs4比順鉑更有效地抑制這種細(xì)胞的生長(zhǎng)[21]。

    2.2.2抑制癌細(xì)胞增殖,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn),三七治療肝癌的機(jī)制主要為調(diào)控凋亡信號(hào)通路。人參皂苷Rh2的2種構(gòu)型20(S)、20(R)具有較強(qiáng)的抗癌活性,可抑制肝癌細(xì)胞的增殖,使其G1期發(fā)生阻滯;可增加caspase-3的活性,使肝細(xì)胞癌HepG2凋亡[7]。人參皂苷Rk1控制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖[22]。PNS可以通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α和IL-18 來(lái)影響 HepG2 細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度,從而降低肝癌細(xì)胞的酶活性,減少增殖和遷移。它還能夠顯著抑制體外培養(yǎng)的各種人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng),而且隨著藥物濃度和持續(xù)時(shí)間的增加,其效果也會(huì)變得更加明顯。此外,PNS還可以通過(guò)調(diào)節(jié)mcl-1L/Bak表達(dá)水平,從而促進(jìn)人肝癌細(xì)胞QGY-7703 的凋亡,改善患者的治療效果。通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜電位,激活caspase-9和caspase-3,可以有效地抑制肝癌細(xì)胞BEL-7404的增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死。同時(shí),可以顯著降低高轉(zhuǎn)移性的人肝癌細(xì)胞系HCCLM3和SMMC-7721的生長(zhǎng),從而達(dá)到量效雙重的效果[23-25]。

    2.2.3誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化通過(guò)R1的作用,可以有效地引發(fā)白血病HL-60細(xì)胞向中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)變,從而阻斷DNA與RNA的生物學(xué)活性,降低細(xì)胞的生長(zhǎng)速度,有效地阻礙細(xì)胞的基因表達(dá),實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的有效分化[26]。三七總皂苷能夠顯著減弱NB4細(xì)胞的聚集能力和TFmRNA的水平,有效地阻止其生長(zhǎng)發(fā)育[27]。

    2.2.4協(xié)助放化療,降低毒副作用與傳統(tǒng)的抗癌藥物不同,采用中醫(yī)中藥方法作為輔助治療,不僅可以減少副作用,還具備較強(qiáng)的安全性和有效性,從而大大改善了放化療患者的臨床表現(xiàn),顯著地改善病人的生存質(zhì)量。

    2.2.5調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能三七及其PNS可通過(guò)增強(qiáng)荷瘤宿主細(xì)胞免疫功能尤其是非特異性細(xì)胞免疫功能及細(xì)胞因子分泌水平發(fā)揮抗腫瘤作用。此外,三七的活性成分Rh2和Rg3可以顯著改善免疫系統(tǒng),聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生協(xié)同的效果[16]。三七皂甙和三七多糖還可以提升機(jī)體的免疫力,為治療肝癌提供了重要的支持[28]。

    2.2.6逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥研究表明,腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥的原因多由腫瘤細(xì)胞膜表面糖蛋白(P-gp)的過(guò)度表達(dá),多數(shù)中草藥具有鈣拮抗活性。三七是一種非常有益的鈣離子慢通道抑制劑,它不僅安全、有效,而且能夠針對(duì)不同的細(xì)胞和組織產(chǎn)生影響。人參皂苷在多藥耐藥性方面展示出極強(qiáng)的應(yīng)用潛力[29],人參皂甙單體Rb1通過(guò)與抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)P-gp的藥物結(jié)合位點(diǎn),達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[30]。此外,三七總皂苷可以顯著提高阿霉素在耐藥細(xì)胞中的血液濃度,從而顯著提升阿霉素的抗菌活性,并降低P-gp糖蛋白的水平[31]。

    此外,從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),槲皮素、豆甾醇、β-谷甾醇、人參皂苷F2為三七治療肝癌的主要活性成分,主要通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其分化改善肝癌患者癥狀,發(fā)揮治療肝癌的作用[32]。

    3小結(jié)

    中醫(yī)藥歷經(jīng)千百年臨床實(shí)踐,積累了成熟的理論和豐富的經(jīng)驗(yàn),是尋找治療抗肝癌藥物的主要源泉。隨著時(shí)間的推移,中國(guó)傳統(tǒng)的診斷、治療技術(shù)已取得巨大進(jìn)步,它的理論基礎(chǔ)及實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)都十分完備,已成為當(dāng)今抗擊肝癌病毒的重要手段。中醫(yī)藥的綜合性治療,具備辨證施法、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)免疫功能的功效,可顯著縮短肝癌病人的預(yù)后,同時(shí)也能夠降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),從而顯著地改善病人的病情,增強(qiáng)患者的健康水平。

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