基于“陽化氣，陰成形”探討細(xì)胞自噬對卵巢儲備功能減退的影響

[摘要]"細(xì)胞自噬是卵巢儲備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）發(fā)生的重要機(jī)制。本研究將中醫(yī)理論中“陽化氣，陰成形”的動態(tài)變化與細(xì)胞自噬過程相聯(lián)系，探討細(xì)胞自噬對DOR的影響。中醫(yī)認(rèn)為“陽化氣，陰成形”的失調(diào)導(dǎo)致卵巢細(xì)胞自噬異常，誘導(dǎo)卵泡閉鎖，造成DOR，并提出應(yīng)通過調(diào)補(bǔ)陰陽的方法調(diào)控自噬，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞]"陽化氣；陰成形；卵巢儲備功能減退；細(xì)胞自噬；機(jī)制

[中圖分類號]"R271.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.025

卵巢儲備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）是指女性卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少或卵子質(zhì)量下降而導(dǎo)致生育力降低和性激素水平變化的一種生殖內(nèi)分泌疾病[1]。近年來的研究表明細(xì)胞自噬異常與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括心血管疾病、神經(jīng)退行性病變、代謝性疾病和免疫性疾病等[2]。細(xì)胞自噬參與調(diào)控顆粒細(xì)胞（granular"cell，GC）和卵母細(xì)胞的增殖、凋亡、分化等生物學(xué)過程，自噬的失調(diào)可導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙和閉鎖，進(jìn)而造成卵巢功能衰退[3]。

“陽化氣，陰成形”理論出自《素問·陰陽應(yīng)象大論》，是對自然界乃至人體內(nèi)部陰陽屬性和功能的重要概括，是疾病診治的總綱領(lǐng)。本研究基于“陽化氣，陰成形”理論，探討細(xì)胞自噬對DOR的影響。通過深入研究細(xì)胞自噬在卵巢功能調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制及與“陽化氣，陰成形”理論的內(nèi)在聯(lián)系，以期為DOR的臨床診治提供新思路。

1""“陽化氣，陰成形”理論基礎(chǔ)

1.1""“陽化氣，陰成形”的涵義

《素問·陰陽應(yīng)象大論》[4]曰：“積陽為天，積陰為地。陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏。陽化氣，陰成形。”揭示陰陽的基本屬性和功能及它們在自然界和人體內(nèi)部的相互作用和轉(zhuǎn)化。張景岳言：“陽動而散，故化氣；陰靜而凝，故成形?！边@一解讀進(jìn)一步明確陽與陰、氣與形之間的對應(yīng)關(guān)系，“陽化氣”指的是人體的陽氣具有推動、溫煦、運(yùn)動的特點(diǎn)，陽性發(fā)散，可化陰為氣，即通過氣化運(yùn)動化生人體所需的精微物質(zhì)，從而維持臟腑功能、促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝；“陰成形”則指人體的陰液具有沉降、寒涼、寧靜的特點(diǎn)，陰性凝斂，凝聚而成形，形成人體的有形組織，如津液、血液、精液等，是構(gòu)成人體的重要組成部分。

《黃帝內(nèi)經(jīng)素問注證發(fā)微》[5]中記載“故陽化萬物之氣，而吾人之氣由陽化之；陰成萬物之形，而吾人之形由陰成之”。陽氣可推動陰液等營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)化和利用，陰液所構(gòu)成的組織結(jié)構(gòu)給陽氣提供依附，這種陰陽相互依存和轉(zhuǎn)化的關(guān)系是人體生命活動得以正常進(jìn)行的基礎(chǔ)。“陽化氣，陰成形”以陰陽為總綱領(lǐng)，闡述多種疾病的發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，近年來該理論也廣泛運(yùn)用于女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病的臨床診治之中[6-7]。

1.2""“陽化氣，陰成形”功能失調(diào)是DOR的基本病機(jī)

女子二七而天癸至，標(biāo)志著生育潛能的獲得。天癸是腎中精氣充盈到一定階段，是“至陰之精加之至陽之氣”產(chǎn)生的促進(jìn)、維持生殖功能的物質(zhì)。腎藏先天之精，化生腎氣，分腎陰、腎陽二部分，腎陰生化精血，為卵泡發(fā)育提供物質(zhì)條件；腎陽彌散化氣，推動卵泡進(jìn)一步發(fā)育成熟誘發(fā)排卵[8]。腎陰充盈、腎陽溫煦，天癸化生才能有源有力，以資女性生殖器官發(fā)育，生殖能力獲得。“陰平陽秘，精神乃治”，人體腎中精氣乃至卵巢、單細(xì)胞內(nèi)的陰陽平衡與氣血平和都是卵巢儲備功能正常的基礎(chǔ)?！瓣柣瘹?，陰成形”功能失調(diào)是DOR發(fā)生的根源所在。

2""細(xì)胞自噬與DOR

2.1""細(xì)胞自噬與卵巢功能

細(xì)胞自噬是真核生物細(xì)胞中一種高度保守的自我降解途徑，溶酶體內(nèi)的水解酶通過對細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、異常的蛋白質(zhì)等一系列底物進(jìn)行降解，并產(chǎn)生氨基酸、脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)，有助于促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝，為細(xì)胞提供能量營養(yǎng)[9]。在環(huán)境條件惡化時(shí)，如營養(yǎng)不足或應(yīng)激刺激等，細(xì)胞自噬可幫助細(xì)胞適應(yīng)壓力，調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，從而維持細(xì)胞的生存和正常功能[10-11]。

隨著對細(xì)胞自噬研究的深入，發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)細(xì)胞，尤其GC自噬與DOR的產(chǎn)生密切相關(guān)。DOR的本質(zhì)在于成熟卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量下降，與卵泡的異常募集和過度閉鎖有關(guān)[12]。GC緊密圍繞在卵母細(xì)胞周圍進(jìn)行物質(zhì)交換和傳遞信號分子，并與卵母細(xì)胞共同發(fā)育構(gòu)成卵泡，GC自噬水平也會影響卵母細(xì)胞的發(fā)育。通常情況下，GC自噬有助于維持原始卵泡的數(shù)量、生殖細(xì)胞的存活及去除黃體殘留，對卵巢起保護(hù)作用[13]，而自噬異常則會損害卵巢功能。

2.2""細(xì)胞自噬異常導(dǎo)致DOR

卵巢內(nèi)細(xì)胞自噬異常可誘發(fā)卵泡的發(fā)育障礙及過早閉鎖，影響卵巢功能，稱為死亡性自噬[14]。研究表明自噬相關(guān)蛋白ATG7和ATG9A的缺失可引起自噬體生物合成減少，進(jìn)而出現(xiàn)自噬能力下降，影響原始卵泡保存和卵巢儲備[15]；人甲基胞嘧啶雙加氧酶1缺陷可導(dǎo)致卵母細(xì)胞泛素化和自噬能力下降，影響有害物質(zhì)清除，誘發(fā)卵巢功能減退[16]。自噬的過度激活亦會導(dǎo)致GC凋亡，改變卵泡細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量[17]。大鼠卵泡形成過程中，自噬主要在GC中誘導(dǎo)，與凋亡緊密相關(guān)，誘導(dǎo)GC自噬，也誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖；自噬體積累過多，自噬流紊亂也導(dǎo)致卵泡的閉鎖，導(dǎo)致DOR[18]。

3""“陽化氣，陰成形”與細(xì)胞自噬

3.1""“陽化氣，陰成形”與細(xì)胞自噬的微觀聯(lián)系

“陽化氣，陰成形”這一哲學(xué)觀念，不僅從宏觀視角描繪自然界萬物生成與演變的普遍法則，亦解釋種種微觀世界的生物學(xué)現(xiàn)象。細(xì)胞自噬這一復(fù)雜而精細(xì)的生物學(xué)現(xiàn)象中同樣包含“陽化氣，陰成形”動態(tài)變化的過程，是陰陽對立制約、互根互用、消長平衡的結(jié)果[14]。

陽氣彌散，可把有形物質(zhì)化為清氣與能量[19]。細(xì)胞自噬通過溶酶體及其他細(xì)胞器的協(xié)同作用，識別消化細(xì)胞內(nèi)受損、衰老或冗余的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等組分，維持細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境清潔與穩(wěn)定，并產(chǎn)生能量。此過程中，待降解物具有相對靜止、抑制、凝聚等含義，屬陰類物質(zhì)，細(xì)胞自噬通過降解產(chǎn)生氨基酸、脂肪酸等小分子陽類物質(zhì)，為細(xì)胞提供營養(yǎng)與能量，體現(xiàn)陰消陽長的動態(tài)變化[20]；細(xì)胞自噬這種自我消化、自我更新的機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)陽氣旺盛、氣化活躍的直接反映，是“陽化氣”的微觀體現(xiàn)。

陰氣凝斂，消耗能量以凝聚成細(xì)胞自身有形物質(zhì)[19]。在“陽化氣”的基礎(chǔ)上，能量被用于各種細(xì)胞活動，小分子物質(zhì)進(jìn)行合成與積累，形成蛋白質(zhì)、核酸、糖類等各種生物分子[21]；并經(jīng)過復(fù)雜的生化反應(yīng)逐漸構(gòu)建穩(wěn)定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，完善細(xì)胞功能，為卵泡發(fā)育成熟提供必要的營養(yǎng)與支持。通過物質(zhì)的不斷積聚與具體形態(tài)的逐步塑造，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞從潛能狀態(tài)向功能狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，是陽消陰長的變化，對應(yīng)“陰成形”的過程。自噬太過或不足、陰陽失調(diào)均可引起細(xì)胞病變死亡[22]。是故陰陽調(diào)和，則人體安泰；陰陽乖戾，則疾病叢生。

3.2""“陽化氣，陰成形”功能失調(diào)對細(xì)胞自噬的影響

3.2.1""“陽化氣太過”是主要病因nbsp;"朱丹溪認(rèn)為人體之陽氣如日常明，而陰氣也隨月之盈虧消長，故陽常有余而陰常不足[23]。從生理上，人終生有情欲，而隨著人體衰老，陰氣供養(yǎng)的視、聽、言、動等功能也慢慢退化，即有形之陰氣易衰竭，而無形之陽氣常留在體[23-24]。陽盛化熱傷陰，DOR患者因雌激素水平低下常有潮熱汗出、心慌失眠、性欲低下等陽亢陰虛表現(xiàn)，符合“陽有余，陰不足”的特點(diǎn)[25]。當(dāng)陽氣過盛，氣化過度時(shí)，過度自噬導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部屬陰的物質(zhì)被過度消耗，轉(zhuǎn)化為屬陽的物質(zhì)，使局部形成“陽亢”狀態(tài)。自噬體積累到一定水平，損害細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，并干擾生長因子和信號分子的分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響卵泡的生長發(fā)育成熟?！瓣柣瘹狻碧^時(shí)，過度自噬誘導(dǎo)的卵泡過度閉鎖是驅(qū)動DOR的重要機(jī)制[18]。

3.2.2""“陰成形不足”為基本病機(jī)""《素問·陰陽應(yīng)象大論》[4]云：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣?！标幘y成而易竭，女性從二七天癸化生至七七天癸竭，可被充分動用的物質(zhì)陰精儲備僅三十余年，其余大部分時(shí)間都處于不足狀態(tài)[26]；且女子以血為用，一生經(jīng)歷經(jīng)孕產(chǎn)乳，精血漸耗，腎陰漸虧，虛熱內(nèi)生，出現(xiàn)潮熱盜汗、目澀咽干等圍絕經(jīng)期癥狀[27]。DOR發(fā)生的根本原因是腎精腎陰的匱乏，甚者陰虛及陽，漸成腎陽虛，直至后期出現(xiàn)陰陽兩虛[28-30]。在細(xì)胞自噬中，“陰成形”不足，或因自噬過度激活增加卵巢細(xì)胞損傷及凋亡，是有形物質(zhì)的直接損傷；或因自噬受損，能量及營養(yǎng)產(chǎn)生不足，難以支撐卵巢細(xì)胞等進(jìn)一步發(fā)育完善，陽之氣化不足，陰氣無法凝聚轉(zhuǎn)變?yōu)橛行蔚奈镔|(zhì)，繼而影響卵泡、卵子發(fā)育。邵童[9]研究發(fā)現(xiàn)自噬缺陷的GC，DNA損傷加重且修復(fù)延遲，細(xì)胞增殖能力降低，且自噬的缺陷還造成GC內(nèi)抑制性轉(zhuǎn)錄因子WT1蛋白降解不足，導(dǎo)致GC分化障礙。若細(xì)胞凋亡增加，“陰成形”相對不足，陰損及陽，也可反向抑制自噬，可能與caspase蛋白在細(xì)胞凋亡中介導(dǎo)Beclin-1的切割有關(guān)[31]。

4""基于“陽化氣，陰成形”理論調(diào)控自噬改善DOR

4.1""滋補(bǔ)腎陰，以資癸水

《傅青主女科·年未老經(jīng)水?dāng)唷氛J(rèn)為大補(bǔ)其腎水，才能精溢而經(jīng)水自通。滋補(bǔ)腎陰，以資天癸沖任，是治療DOR的根本準(zhǔn)則。左歸丸是滋陰補(bǔ)腎、填精益髓的經(jīng)典方，其可通過下調(diào)Beclin-1、LC3B水平抑制由環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的小鼠卵巢內(nèi)過度自噬現(xiàn)象，有利于恢復(fù)卵巢儲備功能[32]；歸腎丸滋陰養(yǎng)血、填精益髓，通過降低卵巢組織中Beclin-1蛋白表達(dá)，升高p62蛋白水平，抑制卵巢組織自噬，減少閉鎖卵泡，明顯改善DOR小鼠的卵巢功能[33]。

4.2""陽中求陰，癸源不竭

陰陽互根互用，無陽則陰無以生，無陰則陽無以化。張景岳言：“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭?！弊剃帟r(shí)佐以扶陽之品，使補(bǔ)陰而不抑真火，陽氣充足也可促進(jìn)陰液生成與增加。麒麟丸運(yùn)用菟絲子、桑椹、枸杞子等補(bǔ)腎填精，陰陽并補(bǔ)，降低自噬水平抑制環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠始基卵泡過度激活，保護(hù)卵巢儲備功能[34]。毓麟珠由八珍丸加杜仲、鹿角霜等補(bǔ)陽藥組成，溫腎養(yǎng)血，通過激活SIRT1/FoxO1通路抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞自噬，從而改善DOR大鼠的卵巢功能[35]。

5""小結(jié)與展望

GC自噬是對受損、衰老或冗余物質(zhì)進(jìn)行降解而產(chǎn)生能量與營養(yǎng)物質(zhì)的過程，體現(xiàn)陽之推動、溫煦的特性，是“陽化氣”的微觀體現(xiàn)。陰氣凝斂、成形則通過合成與積累小分子物質(zhì)，形成穩(wěn)定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，支持卵母細(xì)胞的生長、發(fā)育及成熟，是無形至有形的轉(zhuǎn)變，對應(yīng)“陰成形”的過程。當(dāng)“陽化氣，陰成形”功能失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致GC自噬異常，進(jìn)而誘發(fā)卵泡發(fā)育障礙及過早閉鎖，是DOR發(fā)生的重要機(jī)制。通過滋補(bǔ)腎陰、陽中求陰等方法調(diào)控自噬，可改善DOR相關(guān)癥狀及指標(biāo)。借助“陽化氣，陰成形”宏觀理論與細(xì)胞自噬微觀機(jī)制的結(jié)合，探討細(xì)胞自噬對卵巢儲備功能的影響，對中醫(yī)藥治療DOR具有重要啟發(fā)意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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[34] 朱芳芳，"王焱皙，"郜潔，"等."基于自噬研究麒麟丸對環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢儲備功能減退模型小鼠卵巢儲備功能的影響[J]."中華中醫(yī)藥雜志，"2021，"36（4）："1989–1994.

[35] 何嘯蘭，"王鵬，"周月希，"等."毓麟珠對卵巢早衰大鼠SIRT1-FoxO1-自噬通路的調(diào)控作用[J]."中國病理生理雜志，"2022，"38（6）："1091–1104.

（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–01–11）

（上接第76頁）

[12] 孫可歆，"方芳，"郭素紅，"等."基于OBE理念的BOPPPS教學(xué)模式在臨床基礎(chǔ)檢驗(yàn)學(xué)技術(shù)教學(xué)中的探索與實(shí)踐[J]."中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，"2022，"19（9）："200–204.

[13] 高祎婷，"孫曉飛，"劉曉航，"等."“BOPPPS+E”教學(xué)模式在《藥劑學(xué)》課程中的應(yīng)用[J]."中南藥學(xué)，"2024，"22（3）："821–826.

[14] 佟雅婧，"喬文彪，"李翠娟，"等."基于“雨課堂”的BOPPPS教學(xué)模式在中醫(yī)基礎(chǔ)理論課程中的實(shí)踐應(yīng)""用[J]."中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，"2023，"20（10）："80–83.

[15] 王苒，"張彬彬，"孫莉，"等."OBE-BOPPPS教學(xué)模式在《呼吸內(nèi)科學(xué)》教學(xué)中的應(yīng)用[J]."承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，"2024，"41（2）："165–168.

[16] 章均，"韓立玲，"呂麟亞."BOPPPS教學(xué)模式在醫(yī)學(xué)生課程教學(xué)效果的Meta分析[J]."重慶醫(yī)學(xué)，"2022，"51（5）："854–858.

[17] 李碩熙，"劉大旭，"王晶，"等."基于貝葉斯理論的中醫(yī)內(nèi)科BOPPPS教學(xué)模式探索[J]."中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，"2024，"21（4）："74–77.

[18] 肖歡，"唐毅，"楊春江，"等."基于BOPPPS模式的臨床專業(yè)來源住院醫(yī)師在超聲醫(yī)學(xué)科規(guī)范化培訓(xùn)的探討[J]."中國畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育，"2023，"7（3）："247–250.

[19] 葉郁紅，"陳余朋，"張文敏，"等."BOPPPS教學(xué)模式在病理學(xué)微課教學(xué)中的應(yīng)用[J]."中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，"2024，"16（6）："77–81.

（收稿日期：2024–11–06）

（修回日期：2025–02–14）