利伐沙班用于高齡心房顫動患者抗凝治療的有效性和安全性研究

[摘要]"目的"評估利伐沙班在高齡心房顫動患者中應(yīng)用的有效性和安全性。方法"回顧性分析2022年7月至2023年9月于廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院住院的236例高齡心房顫動患者的臨床資料，根據(jù)使用抗凝藥物的不同將其分為利伐沙班組（148例）和華法林組（88例）。對比分析兩組患者的新發(fā)血栓、出血事件及全因死亡。采用Logistic回歸與多因素Cox回歸分析探討新發(fā)血栓、出血、全因死亡的影響因素。結(jié)果"利伐沙班組患者使用抗血小板藥物比例、血小板計數(shù)均顯著高于華法林組，凝血酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值均顯著低于華法林組（Plt;0.05）。校正混雜因素前后，兩組患者的新發(fā)血栓、出血事件及全因死亡風險比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示合并使用非甾體抗炎藥、應(yīng)用低劑量利伐沙班均是高齡心房顫動患者死亡的危險因素（Plt;0.05）。結(jié)論"利伐沙班對高齡心房顫動患者的有效性和安全性不劣于華法林。

[關(guān)鍵詞]"利伐沙班；心房顫動；抗凝效果；安全性

[中圖分類號]"R973.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.014

Efficacy"and"safety"of"rivaroxaban"for"anticoagulant"therapy"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation

LAN"Yanxian，"LU"Haipeng，"LYU"Cong，"ZENG"Yuxin，"LUO"Xiu

Department"of"Pharmacy，"Minzu"Hospital"of"Guangxi"Zhuang"Autonomous"Region，"Affiliated"Minzu"Hospital"of"Guangxi"Medical"University，"Nanning"530001，"Guangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"evaluate"the"efficacy"and"safety"of"rivaroxaban"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation."Methods"The"cases"datas"of"236"elderly"patients"with"atrial"fibrillation"hospitalized"in"Minzu"Hospital"of"Guangxi"Zhuang"Autonomous"Region"from"July"2022"to"September"2023"were"retrospectively"analyzed."According"to"the"use"of"anticoagulant"drugs，"they"were"divided"into"rivaroxaban"group"（148"cases）"and"warfarin"group"（88"cases）."New"thrombosis，"bleeding"events"and"all-cause"death"during"hospitalization"were"compared"between"two"groups."Logistic"regression"and"multi-factor"Cox"regression"analysis"were"used"to"investigate"the"influencing"factors"of"new"thrombus，"hemorrhage"and"all-cause"death."Results"The"proportion"of"antiplatelet"drugs"and"platelet"count"in"rivaroxaban"group"were"significantly"higher"than"those"in"warfarin"group，"and"thrombin"time，"prothrombin"time"and"international"standardized"ratio"were"significantly"lower"than"those"in"warfarin"group"（Plt;0.05）."Before"and"after"adjusting"for"confounders，"there"were"no"significant"differences"in"the"risk"of"new"thrombosis，"bleeding"events"and"all-cause"death"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Multivariate"Cox"regression"analysis"showed"that"combined"use"of"non"steroidal"antiinflammatory"drug"and"low-dose"rivaroxaban"were"risk"factors"for"death"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation"（Plt;0.05）."Conclusion"The"efficacy"and"safety"of"rivaroxaban"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation"are"not"inferior"to"warfarin.

[Key"words]"Rivaroxaban;"Atrial"fibrillation;"Anticoagulation"effect;"Safety

心房顫動（簡稱“房顫”）是一種快速、不規(guī)則的房性心律失常，其患病率隨年齡的增長而升高。研究表明80歲及以上人群的房顫患病率為17%[1]；房顫患者發(fā)生血栓相關(guān)性疾病的風險是無房顫人群的5倍[2]。近年來，房顫患者的抗凝治療愈發(fā)受到重視。華法林是應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物，但需定期檢查患者的凝血功能以調(diào)整用量，患者用藥依從性較差，且不良反應(yīng)較多。新型口服抗凝藥利伐沙班的療效和安全性較好。但有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，應(yīng)用利伐沙班的出血風險也逐漸增加[3]?！?0歲老年人群的房顫患病率高、合并疾病多，同時具有較高的出血風險。目前，針對≥80歲患者應(yīng)用利伐沙班進行抗凝治療的有效性及安全性研究較少，利伐沙班的應(yīng)用劑量也尚有爭議。本研究通過回顧性分析，對單中心高齡房顫患者使用華法林或利伐沙班進行抗凝治療的療效及安全性進行評價，為高齡房顫患者應(yīng)用抗凝藥物提供更多臨床依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""研究對象

收集2022年7月至2023年9月于廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院住院的高齡房顫患者的臨床資料。納入標準：①年齡≥80歲；②臨床診斷為房顫；③服用利伐沙班或華法林治療。排除標準：①出院后未服用利伐沙班或華法林；②臨床資料不完整。共納入236例房顫患者，根據(jù)患者治療用藥不同將其分為利伐沙班組（148例）和華法林組（88例）。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準[倫理審批號：桂民醫(yī)倫審?fù)ㄗ帧?022〕23（2）號]。

1.2""方法

兩組患者均給予常規(guī)房顫治療，利伐沙班組給予利伐沙班（批準文號：國藥準字H20203733，生產(chǎn)單位：江蘇中邦制藥有限公司，規(guī)格：10mg）治療，根據(jù)患者實際情況選擇劑量，87例使用低劑量（≤10mg/d），47例使用標準劑量（15mg/d），14例使用高劑量（≥20mg/d）。華法林組給予華法林（批準文號：國藥準字H31022123，生產(chǎn)單位：上海信宜藥廠有限公司，規(guī)格：2.5mg）2.5mg/d治療。本研究的安全性結(jié)果為出血事件，療效結(jié)果為血栓栓塞事件及全因死亡。血栓栓塞事件包括使用利伐沙班或華法林后新發(fā)的缺血性腦卒中和全身性栓塞。全身性栓塞是指通過影像檢查、手術(shù)或尸檢記錄的四肢或器官的急性血管閉塞。

1.3""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"27.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。連續(xù)變量進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（"）表示，比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用秩和檢驗，組間比較采用Bonferroni檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸與多因素Cox回歸分析影響新發(fā)血栓、出血、全因死亡的潛在因素。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的基線特征比較

利伐沙班組患者使用抗血小板藥物比例、血小板計數(shù)均顯著高于華法林組，凝血酶時間、凝血酶原時間、國際標準化比值均顯著低于華法林組（Plt;0.05），見表1。

2.2""兩組患者的終點事件發(fā)生情況

中位隨訪15個月，共發(fā)生全因死亡事件41例（17.4%），其中心源性死亡2例（0.85%），多器官功能衰竭及肺部感染死亡16例（6.8%），其他原因死亡23例（9.7%）；共發(fā)生出血事件7例（3.0%），消化道出血3例（1.3%），其他非致死性出血4例（1.7%）；共發(fā)生血栓事件3例（1.3%），其中深靜脈血栓形成2例（0.8%），一過性腦缺血1例（0.4%）。在校正混雜因素后，兩組患者的出血事件發(fā)生率、血栓形成風險、全因死亡風險比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3""風險因素分析

在校正性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、合并疾病、合并用藥等混雜因素后，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示合并使用非甾體抗炎藥、應(yīng)用低劑量（≤10mg/d）利伐沙班均是高齡心房顫動患者死亡的危險因素（Plt;0.05），見表3。未發(fā)現(xiàn)新發(fā)血栓及出血事件風險因素（Pgt;0.05）。

3""討論

老年房顫患者由于基礎(chǔ)疾病多、心血管危險因素多、合并用藥種類多，發(fā)生血栓栓塞的風險顯著增加。高齡老年房顫患者可從有效抗凝治療中獲益[4]。新型口服抗凝藥作為一種低風險的抗凝策略在臨床應(yīng)用中的益處已獲得證實[5]。Dawwas等[6]研究顯示，與應(yīng)用華法林的患者相比，應(yīng)用利伐沙班的房顫患者發(fā)生全身性栓塞的風險較低。在全因死亡率方面，使用直接口服抗凝劑并不遜色于維生素K拮抗劑[7]。在出血事件上，與華法林相比，利伐沙班引發(fā)的出血事件發(fā)生率升高，尤其是胃腸道出血發(fā)生率，但危及生命的出血，如顱內(nèi)出血等顯著減少[8-10]。利伐沙班與華法林各有利弊，應(yīng)平衡高齡患者的栓塞和出血風險，合理選擇藥物及應(yīng)用劑量。

本研究顯示，在高齡房顫患者中，利伐沙班與華法林的總出血率、新發(fā)血栓率和全因死亡率并無差異。Patel等[11]研究顯示利伐沙班相比于華法林具有更好的安全性，與本研究結(jié)果不一致。分析原因：①本研究為單中心回顧性研究，資料較少；②可能存在未去除的混雜因素；③患者年齡大，合并基礎(chǔ)疾病多，身體功能、自身合并疾病影響抗凝效果與臨床結(jié)局。多因素Cox回歸分析顯示，合并使用非甾體抗炎藥、低劑量應(yīng)用利伐沙班（≤10mg/d）均是高齡患者死亡的危險因素，但這可能與患者年齡高、合并疾病多有關(guān)。高齡人群可被視為虛弱人群。研究表明虛弱前期狀態(tài)和虛弱綜合征的發(fā)生率隨著年齡的增長而成倍增加，房顫患者的虛弱患病率為4.4%～75.4%。在房顫患者中，虛弱與住院時間延長、癥狀加重、卒中發(fā)生率和全因死亡率顯著相關(guān)[12]。此外，在針對虛弱人群房顫治療的研究中，新型口服抗凝藥的卒中/栓塞和出血發(fā)生率與華法林相似，這些趨勢在老年（≥75歲）非瓣膜性房顫患者中也是一致的[13]。另一項虛弱狀態(tài)房顫患者的研究表明，新型口服抗凝藥與華法林相比，出血事件和卒中/栓塞的累積發(fā)生率相似[14]。二者研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相似。因此，在高齡房顫患者中，虛弱可能是影響臨床結(jié)局的重要混雜因素，在今后的研究中還需盡可能排除。

在本研究中，服用小劑量利伐沙班的患者多于服用標準劑量的患者，通過減少劑量以降低高齡患者的出血風險，這種做法在中國、日本及其他國家均存在[15-16]。對高齡患者而言，低劑量利伐沙班在有效性與安全性方面與標準劑量一致。彭琛等[17]在研究中解釋其原因：①高齡非瓣膜性房顫患者年齡偏大，代謝功能減退，因基礎(chǔ)疾病服用藥物種類多，出血風險較高；②隨著年齡增加，高齡非瓣膜性房顫患者的腎功能出現(xiàn)生理性減弱，利伐沙班清除率也隨之降低，患者體內(nèi)利伐沙班的血藥濃度仍維持在相對較高水平。值得注意的是，在日常實踐中，醫(yī)生在決定最佳抗凝治療時會權(quán)衡多種因素，考慮到患者自身情況較差或出血風險較高時，醫(yī)生會給予低劑量利伐沙班。換言之，服用低劑量利伐沙班的患者可能本身的基礎(chǔ)情況較差，存在較高的死亡風險，這可能是本研究中低劑量患者的全因死亡率較高的原因。

綜上，利伐沙班與華法林的有效性與安全性比較未見明顯差異，應(yīng)根據(jù)患者實際情況合理選擇藥物及劑量，進而改善臨床結(jié)局。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–02）

（修回日期：2025–02–19）