椎管狹窄與便秘關系的孟德爾隨機化分析

[摘要]"目的"探討椎管狹窄（spinal"stenosis，SS）與便秘之間的全局、局部遺傳相關性及雙向因果關系。方法"利用來自歐洲人群的公開全基因組關聯(lián)研究數(shù)據(jù)，采用全局和局部遺傳相關性分析明確全局和局部遺傳相關性，并進行雙樣本孟德爾隨機化分析（two-sample"Mendelian"randomization，TSMR）：使用逆方差加權法、MR-Egger回歸法、加權中位數(shù)法及加權模式4種不同方法進行分析并評估結果；運用Cochra’s"Q檢驗、留一法、MR-Egger截距測試、孟德爾隨機多效性殘差和異常值檢驗結果的穩(wěn)定性和可靠性。結果"全局及局部基因遺傳分析結果得出共71個區(qū)域存在至少一對性狀具有局部遺傳相關性。TSMR分析以SS為暴露，便秘為結局，基于逆方差加權法的結果提示二者有因果關系（OR=1.077，95%CI：1.034～1.122，P=0.000）；Cochran’s"Q檢驗、MR-Egge截距檢測表明不存在異質性或多效性，通過孟德爾隨機多效性殘差和異常值分析進行驗證表明本研究結果不存在異常值；利用留一法敏感度分析顯示研究結果穩(wěn)定。以便秘為暴露因素，SS為結果，未找到符合條件的工具變量。結論"SS與便秘之間存在顯著的全局及局部遺傳相關性，SS可能是便秘發(fā)生的危險因素。

[關鍵詞]"椎管狹窄；便秘；全局遺傳相關性分析；局部遺傳相關性分析；雙樣本孟德爾隨機化分析

[中圖分類號]"R681.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.009

A"Mendelian"randomization"analysis"of"the"association"between"spinal"stenosis"and"constipation

GUO"Lipeng1，"HU"Yanzhi1，"ZHOU"Minghan1，"XU"Wuji2

1.The"Second"Clinical"College"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Hunan"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Changsha"410005，"Hunan，"China;"2.Department"of"OrthopedicsⅡ，"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Hunan"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Changsha"410005，"Hunan，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"thenbsp;global"and"loci-specific"genetic"correlations"and"bidirectional"causal"relationships"between"spinal"stenosis"（SS）"and"constipation."Methods"Utilizing"the"publicly"available"genome-wide"association"study"data"from"the"European"population，"linkage"disequilibrium"score"regression"and"local"analysis"of"variant"association"were"used"for"quantifying"genetic"correlation"at"both"global"（genome-wide）"and"local"（genomic"regions）"levels，"and"a"two-sample"Mendelian"randomization"（TSMR）"analysis"was"conducted："Four"distinct"methods，"namely"the"inverse"variance"weighting"method，"MR-Egger"regression"method，"weighted"median"method，"and"weighted"mode，"were"utilized"for"analysis"and"evaluation"of"the"results;"Cochran’s"Q"test，"leave-one-out"method，"MR-Egger"intercept"test，"Mendelian"randomization"polymorphic"residuals，"and"outlier"tests"were"applied"to"examine"the"stability"and"reliability"of"the"results."Results"The"analysis"of"linkage"disequilibrium"score"regression"and"local"analysis"of"variant"association"revealed"that"a"total"of"71"regions"had"at"least"one"pair"of"traits"with"local"genetic"correlations."The"TSMR"analysis，"with"SS"as"the"exposure"and"constipation"as"the"outcome，"based"on"the"results"of"the"inverse"variance"weighting"method，"suggested"a"causal"relationship"between"two"（OR=1.077，"95%CI："1.034-1.122，"P=0.000）;"Cochran’s"Q"test"and"MR-Egger"intercept"test"indicated"the"absence"of"heterogeneity"or"pleiotropy，"and"were"verified"by"the"analysis"of"Mendelian"randomization"polymorphic"residuals，"and"outlier"tests，"demonstrating"that"the"results"of"this"study"did"not"exhibit"horizontal"pleiotropy;"The"sensitivity"analysis"using"the"leave-one-out"method"indicated"that"the"research"results"were"stable."With"constipation"as"the"exposure"factor"and"SS"as"the"outcome，"no"eligible"instrumental"variables"were"found."Conclusion"There"are"significant"global"and"loci-specific"genetic"correlations"between"SS"and"constipation，"and"SS"may"be"a"risk"factor"for"the"occurrence"of"constipation.

[Key"words]"Spinal"stenosis;"Constipation;"Linkage"disequilibrium"score"regression;"Local"analysis"of"variant"association;"Two-sample"Mendelian"randomization

椎管狹窄（spinal"stenosis，SS）是各種因素引起的脊柱椎管狹小，進而使脊髓、馬尾神經(jīng)等受壓引起疼痛、麻木等多種癥狀，對患者的生活質量造成較嚴重的影響[1]。研究表明與SS相關的脊髓損傷可導致自主神經(jīng)功能障礙，影響腸道運動，引起便秘、大小便失禁等，其中便秘是最常見的并發(fā)癥，占42%～81%[2-3]。另外，便秘可通過某種途徑（如腸道菌群紊亂）導致SS的發(fā)生，兩者之間可形成惡性循環(huán)，使SS患者難以康復[4]。然而，目前尚無權威文獻及實驗證明SS與便秘存在雙向直接因果關聯(lián)，難點在于SS和便秘發(fā)病原因較復雜，既往觀察性研究無法排除混雜因素和反向因果關系的干擾。探究SS與便秘之間的因果關系仍缺乏可靠的證據(jù)。

雙樣本孟德爾隨機化分析（two-sample"Mendelian"randomization，TSMR）利用單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphisms，SNP）作為工具變量（instrumental"variables，IVs），相較于傳統(tǒng)觀察性研究，TSMR展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢——減少常見的混雜因素和逆因果關系問題[5]。本研究采用全局遺傳相關性分析SS與便秘間的全局遺傳關聯(lián)，再通過局部遺傳相關性分析識別疾病與特征相關基因區(qū)塊的關聯(lián)，最后運用TSMR分析兩者雙向因果關聯(lián)。通過TSMR研究進一步揭示SS與便秘之間的潛在關系，為制訂針對SS及便秘的防治策略提供科學依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""研究設計

本研究采用公開的FinnGen匯總數(shù)據(jù)，在原始出版物和公開數(shù)據(jù)庫中提供知情同意和倫理批準。在確認數(shù)據(jù)重疊量lt;10%的條件下，本研究針對SS及便秘兩樣本進行全局遺傳相關性分析（linkage"disequilibrium"score"regression，LDSC）、局部遺傳相關性分析（localnbsp;analysis"of"variant"association，LAVA）及TSMR，探究SS及便秘間的全局、局部遺傳關聯(lián)及雙向因果關聯(lián)[6]。TSMR分析利用SNP作為IVs并建立在以下3個關鍵假設的基礎上：①IVs與暴露變量強相關；②IVs獨立于觀察到或未觀察到的混雜因素；③IVs僅通過暴露影響結果。

1.2""數(shù)據(jù)來源

本研究所有數(shù)據(jù)均來源于已公開發(fā)表的遺傳關聯(lián)研究（genome-wide"association"study，GWAS）數(shù)據(jù)庫。SS的匯總數(shù)據(jù)樣本量為315"577名歐洲人，包括20"807例患者和294"770名對照者，SNPs數(shù)量為21"303"910個；便秘的匯總數(shù)據(jù)樣本量為412"181名歐洲人，包括41"124例患者和371"057名對照者，SNPs數(shù)量為21"306"349個[7]。通過對FinnGen數(shù)據(jù)庫交叉匯集比對可知重疊率為8.13%，當樣本重疊率lt;10%時，可保留全樣本亞群分析90%以上的統(tǒng)計功效，結果具有同質性[8]。

1.3""LDSC與LAVA分析

使用1000基因組計劃（1000"genomes"project）數(shù)據(jù)庫，清洗后的SS數(shù)據(jù)有SNPs"7"966"473個，便秘數(shù)據(jù)有SNPs"7"966"474個。再對清洗后所得的SS和便秘核心SNPs進行LDSC分析，同時，考慮到復雜的遺傳關聯(lián)連鎖不平衡（linkage"disequilibrium，LD）關系可能影響遺傳相關性的估計，本研究排除主要組織相容性復合體（major"histocompatibility"complex，MHC）區(qū)域的SNPs。由于未知的樣本重疊，在LDSC分析中，本研究并未限制截距項，并將截距項用來評估單個性狀GWAS是否存在人群分層，或一對GWAS數(shù)據(jù)之間是否存在潛在的樣本重疊。假發(fā)頻率（1"discovery"rate，F(xiàn)DR）使用Benjamini-Hochberg法校正后Plt;0.05為顯著閾值（q"lt;0.05）。LAVA分析通過數(shù)據(jù)清洗所得的SS和便秘核心SNPs，在經(jīng)由Werme等[8]劃分的2495個獨立的LD"blocks進行，其中LD的估算基于歐洲1000G參考匯總數(shù)據(jù)集。假發(fā)頻率使用Benjamini-Hochberg法校正后Plt;0.05為顯著閾值（qlt;0.05）。

1.4""工具變量的選擇

IVs的選擇在清洗SS和便秘數(shù)據(jù)后所得的核心SNPs中進行；第1步：以Plt;5×10?8為標準，篩選暴露數(shù)據(jù)中的顯著性SNPs；第2步：基于1000G設置r2lt;0.001、遺傳距離gt;10"000kb，剔除暴露數(shù)據(jù)中的LD，初步獲取暴露SNPs[9]；第3步：使用PhenoScanner"V2剔除所得SNPs中的混雜因素[10]；第4步：根據(jù)染色體位置在結局數(shù)據(jù)庫中進行匹配，并以Plt;5×10?8為標準剔除與結局強相關的SNPs；第5步：對暴露和結局SNPs進行協(xié)調，去除回文序列，計算F值評估IVs強度，避免弱工具偏差的影響[11]。

1.5""TSMR分析

本研究TSMR分析基于R"4.3.0，采用逆方差加權法（inverse"variance"weighted，IVW）、MR-Egger回歸法、加權中位數(shù)法（weighted"median，WME）及加權模式（weighted"mode，WMD）4種不同分析方法正反雙向評估SS與便秘間的因果效應[12-15]。IVW為首選方法，相較其余3種方法更具準確性，主要效應指標為OR值和95%CI[16]。上述統(tǒng)計結果返回值包括總的效應值、標準誤（通過統(tǒng)計換算得到最終的OR及95%CI）及顯著性檢驗值，默認雙側檢驗Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過孟德爾隨機多效性殘差和異常值分析（Mendelian"randomization"pleiotropy"residual"sum"and"outlier，MR-PRESSO）及MR-Egger回歸法計算多效性的大小，其中截距的絕對值代表多態(tài)性的大小，多效性Pgt;0.05為差異無統(tǒng)計學意義[17]。敏感度分析采用留一法判斷每個SNP對結果影響的大小，也可判斷結果的穩(wěn)定性。異質性檢驗采用Cochran’s"Q檢驗，異質性Pgt;0.05即無明顯異質性。

2""結果

2.1""全局及局部基因遺傳分析結果

通過LDSC分析在對所有P值進行矯正后（FDR"Plt;0.05），本研究發(fā)現(xiàn)配對性狀具有十分顯著的遺傳關聯(lián)，rG=0.3356，se=0.0493，P=9.5293×10-12。

本研究使用LAVA分析對經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗的SS和便秘數(shù)據(jù)在2495個獨立的LD"blocks的局部遺傳相關性進行評估。經(jīng)過FDR多重矯正，共有71個區(qū)域存在至少一對性狀具有局部遺傳相關性，見圖1，73.24%陽性和26.39%陰性相關，故SS與便秘的全局基因遺傳關聯(lián)呈正相關。

2.2""SS和便秘的雙向TSMR分析

2.2.1""雙向TSMR分析結果""使用經(jīng)過清洗后的SS和便秘核心SNPs進行數(shù)據(jù)處理，最終得到29個SNPs作為IVs。以便秘作為暴露，SS作為結局因素，未得到符合條件的SNP。首先，以SS為暴露，便秘為結局，采用TwoSampleMR包中的IVW、MR-Egger回歸和Weighted"median、Weighted"mode分析，其結果見表1。4種分析方式以IVW結果為主，Plt;0.001為差異十分顯著；ORlt;1且4種分析方法的β方向一致。由此可見，TSMR結果支持SS的遺傳易感性與便秘患病風險增加之間的因果關系，且矯正樣本重疊后，TSMR分析結果具有gt;90%統(tǒng)計學效能。TSMR結果見圖2。由于以便秘為暴露，SS為結局進行反向TSMR時未能提取到符合條件的IVs，故判定兩者無明確因果關系。

2.2.2""可靠性評價""對SS與便秘的TSMR結果進行異質性檢驗，經(jīng)Cochran’s"Q檢驗，Pgt;0.5表明不存在異質性。采用MR-Egger回歸的截距對多效性進行驗證，結果為（egger_intercept≈0.0004，se≈0.008，Pgt;0.05），表明不存在水平多效性。因此，對結果進行可視化分析，見圖3，因果關聯(lián)效應的散點呈基本對稱分布，進一步驗證MR-Egger回歸結果。

MR-PRESSO分析顯示Causal≈0.074，等同于β效應值，且與前文數(shù)據(jù)同向，Plt;0.05，加強了前文TSMR分析陽性結果的穩(wěn)健性。而Global"Test$"P"value≈0.530gt;0.05，說明不存在水平多效性，進一步排除干擾，保證TSMR結果的準確性。利用敏感度分析留一法對IVW結果進行可視化分析，見圖4，驗證通過IVW分析TSMR的結果準確性。

3""討論

本研究采用全局及局部基因遺傳分析，結合TSMR以探究SS與便秘之間的因果關系、遺傳聯(lián)系及潛在機制。本研究發(fā)現(xiàn)SS與便秘之間存在顯著的全局基因遺傳關聯(lián)。通過TSMR驗證二者的基因遺傳關聯(lián)，結果表明將SS視為暴露因素而便秘為結果時，二者之間存在正向關聯(lián)，意味SS可能增加便秘的風險。研究表明SS引起的機械性壓迫可導致馬尾神經(jīng)綜合征，其主要一項表現(xiàn)為括約肌功能障礙可引起便秘的發(fā)生[18]。此外，SS常伴有腦脊液循環(huán)障礙，影響神經(jīng)組織營養(yǎng)及氧氣供應，導致高級控制中樞的神經(jīng)電信號傳遞障礙等，引起結腸運動減慢、排便功能損傷等病理生理機制[19-20]。另有研究表明SS可通過調控神經(jīng)遞質引起便秘?；钚噪模╲asoactive"intestinal"peptide，VIP）和P物質均是重要的神經(jīng)遞質，P物質可促進腸道平滑肌蠕動，并加強腸道收縮力[21]。VIP可通過環(huán)腺苷酸依賴的蛋白激酶途徑減慢胃腸平滑肌蠕動[22]。隨著SS程度的增加，對脊髓背角中的P物質和VIP含量進行檢測，結果顯示兩者的含量顯著增加[23]。李長青等[24]對臨床腰椎SS癥患者的腦脊液神經(jīng)肽水平進行檢測發(fā)現(xiàn)其體內P物質和VIP含量顯著增加。與以往研究不同，TSMR分析從遺傳學角度分析，個體的遺傳變異先于疾病的結局，可有效避免某些潛在的混雜因素和反向因果關系，在揭示兩疾病間的遺傳學及因果關系的同時，還為兩疾病的流行病學特征、病因學、發(fā)病機制研究等提供指導方向。

本研究以便秘為暴露因素，SS為結局進行反向TSMR時未能提取到符合條件的IVs，這可能與便秘的生物學機制復雜可能涉及多種生理途徑有關。研究已證實腸道菌群失調可導致腸道功能紊亂，引起便秘，甚至參與機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，影響脊髓損傷后的神經(jīng)修復[25-26]。Li等[4]通過TSMR分析證實腸道菌群與脊椎SS之間存在因果關系。Liu等[27]研究表明脊髓損傷后可出現(xiàn)腸道上皮屏障功能障礙，導致腸道菌群紊亂。但尚無臨床和實驗研究證明便秘可導致SS，可以肯定的是，便秘可通過某種途徑影響脊髓損傷后修復，但仍需更多研究進一步論證。此外，本研究使用GWAS數(shù)據(jù)，無法探索因年齡、健康狀況或性別而異的任何潛在非線性關系或分層效應，且本研究所依賴的GWAS數(shù)據(jù)源自單一歐洲人群，未來需進行更大樣本量的孟德爾隨機化研究或隨機對照研究獲得更準確的結果。

本研究采用全局、局部遺傳相關性分析，結合TSMR研究方法，較全面地評估SS和便秘之間的遺傳相關性及因果關聯(lián)。與傳統(tǒng)的隨機對照試驗相比，本研究在具備減少潛在混雜因素、避免反向因果關系誤解和節(jié)省資源的優(yōu)勢的同時，規(guī)避了樣本群體結構偏差對遺傳相關性估計的影響，并從全局和局部遺傳性狀兩個角度探究遺傳機制，排除基因相互作用對研究結果的潛在干擾，較為全面地分析兩疾病間的遺傳相關性。相較于來自小型研究的個體級數(shù)據(jù)分析，本研究利用大規(guī)模GWAS研究中有關SS、便秘的遺傳數(shù)據(jù)提高因果關聯(lián)的統(tǒng)計功效。研究結果表明SS和便秘存在顯著的全局和局部遺傳相關性，SS和便秘間具有因果關聯(lián)，SS是便秘的危險因素。本研究為SS和便秘的關聯(lián)提供有力證據(jù)，進而為實驗研究和臨床治療提供指導依據(jù)，或許有助于開發(fā)新的藥物靶點或對現(xiàn)有藥物的新利用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–30）

（修回日期：2025–02–20）