脂氧素A4對(duì)脂多糖誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響

[摘要]"目的"研究脂氧素A4（lipoxin"A4，LXA4）對(duì)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響，并進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。方法"通過(guò)LPS刺激正常人支氣管上皮細(xì)胞（normal"human"bronchial"epithelial"cells，BEAS-2B）構(gòu)建體外炎癥模型。將BEAS-2B細(xì)胞分為4組。對(duì)照組不做任何處理；LPS組：BEAS-2B細(xì)胞與100ng/ml"LPS共同孵育24h；LXA4組：100nmol/L"LXA4預(yù)處理30min；LPS+LXA4組：將BEAS-2B細(xì)胞在含100nmol/L"LXA4的培養(yǎng)基中預(yù)處理30min，再與100ng/ml"LPS共同孵育24h。通過(guò)細(xì)胞活性檢測(cè)試驗(yàn)檢測(cè)LXA4的細(xì)胞毒性，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）的濃度，通過(guò)免疫印跡（Western"blot）法檢測(cè)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix"metallo"proteinase-9，MMP-9）蛋白的表達(dá)。最后用Western"blot法檢測(cè)核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)。結(jié)果"①在藥物濃度lt;100nmol/L的情況下，LXA4對(duì)BEAS-2B細(xì)胞未產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性。用100ng/ml"LPS刺激BEAS-2B細(xì)胞24h后，細(xì)胞培養(yǎng)上清液IL-6、IL-8和TNF-α的濃度與對(duì)照組相比顯著增加（Plt;0.01）。100nmol/L的LXA4預(yù)處理30min可顯著減少LPS誘導(dǎo)的BEAS-2B細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8和TNF-α（Plt;0.05）。②與對(duì)照組比較，LPS組MMP-9蛋白的表達(dá)明顯增加（Plt;0.01）；與LPS組比較，LPS+LXA4組MMP-9蛋白的表達(dá)明顯減少（Plt;0.05）。③隨著LPS刺激時(shí)間的延長(zhǎng)，上皮細(xì)胞胞漿p65的表達(dá)明顯減少。同時(shí)，LPS刺激BEAS-2B細(xì)胞可誘發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白κB-α（inhibitor"of"κB-α，IκB-α）降解，在刺激30min后作用最顯著。而用100nmol/L"LXA4預(yù)處理30min后，IκB-α與胞漿NF-κB"p65的表達(dá)減少程度明顯減弱（Plt;0.05）。結(jié)論"LXA4抑制LPS誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞炎癥介質(zhì)IL-6、IL-8和TNF-α的產(chǎn)生及MMP-9蛋白的表達(dá)，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞]"脂氧素；脂多糖；氣道上皮細(xì)胞；炎癥

[中圖分類號(hào)]"R562""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.008

The"effect"of"lipoxin"A4"on"lipopolysaccharide-induced"inflammatory"responses"in"airway"epithelial"cells

WU"Zhenjie

Respiratory"and"Critical"Care"Medicine"Department，"Taizhou"Hospital"of"Zhejiang"Province，"Taizhou"317000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"impact"of"lipoxin"A4"（LXA4）"on"the"inflammatory"response"in"airway"epithelial"cells"induced"by"lipopolysaccharide"（LPS），"and"to"further"explore"its"underlying"mechanism"of"action."Methods"An"in"vitro"inflammation"model"was"established"by"stimulating"normal"human"bronchial"epithelial"cells"（BEAS-2B）"with"LPS."BEAS-2B"cells"were"divided"into"four"groups."Control"group："No"treatment"was"applied;"LPS"group："BEAS-2B"cells"were"incubated"with"100"ng/ml"LPS"for"24"hours."LXA4"group："BEAS-2B"cells"were"pretreated"with"100"nmol/L"LXA4"for"30"minutes."LPS+LXA4"group："BEAS-2B"cells"were"pretreated"with"100"nmol/L"LXA4"for"30"minutes"in"culture"medium"and"then"incubated"with"100"ng/ml"LPS"for"an"additional"24"hours."Cell"viability"assays"were"conducted"to"assess"the"cytotoxicity"of"LXA4."Enzyme"linked"immunosorbent"assay"was"used"to"measure"the"concentrations"of"interleukin"（IL）-6，"IL-8，"and"tumor"necrosis"factor-α"（TNF-α）"in"the"cell"culture"supernatants."Western"blot"analysis"was"employed"to"detect"the"expression"of"matrix"metalloproteinase-9"（MMP-9）"protein"in"the"cells."Finally，"Western"blot"analysis"was"performed"to"examine"the"expression"of"proteins"related"to"the"nuclear"factor-κB"（NF-κB）"signaling"pathway."Results"①LXA4"exhibited"negligible"cytotoxicity"towards"BEAS-2B"cells"at"concentrations"below"100"nmol/L."Relative"to"control"group，"the"exposure"of"BEAS-2B"cells"to"100ng/ml"of"LPS"for"a"period"of"24"hours"led"to"a"substantial"augmentation"in"the"levels"of"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α"within"the"cellular"supernatants"（Plt;0.01）."Pretreatment"with"100"nmol/L"LXA4"for"a"period"of"30"minutes"markedly"attenuated"the"levels"of"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α"in"LPS-stimulated"BEAS-2B"cells"（Plt;0.05）."②Compared"with"control"group，"the"expression"of"MMP-9"protein"was"significantly"increased"in"LPS"group"（Plt;0.01）."When"compared"to"LPS"group，"the"expression"of"MMP-9"protein"was"significantly"decreased"in"LPS+LXA4"group"（Plt;0.05）."③The"expression"of"p65"within"the"cytoplasm"of"BEAS-2B"cells"exhibited"a"notable"decline"as"the"duration"of"LPS"stimulation"was"extended."Specifically，"stimulation"of"BEAS-2B"cells"with"100"ng/ml"LPS"induced"the"degradation"of"inhibitor"of"κB-α"（IκB-α），"with"the"most"pronounced"effect"observed"at"30"minutes."Following"a"30-minute"pretreatment"with"100"nmol/L"LXA4，"there"was"a"significant"reduction"in"both"IκB-α"expression"and"cytoplasmic"NF-κB"p65"levels，"yielding"statistical"significance"（Plt;0.05）."Conclusion"LXA4"exerts"inhibitory"effects"on"the"production"of"inflammatory"mediators，"including"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α，"as"well"as"the"expression"of"MMP-9"in"LPS-stimulated"airway"epithelial"cells."The"underlying"mechanism"may"involve"the"suppression"of"NF-κB"signaling"pathway.

[Key"words]"Lipoxins;"Lipopolysaccharide;"Airway"epithelial"cells;"Inflammation

氣道上皮細(xì)胞在氣道炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明氣道上皮屏障功能受損在慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺纖維化及肺損傷等多種氣道與肺部疾病的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌外壁的重要成分，已被廣泛應(yīng)用于各種炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激模型，包括氣道上皮細(xì)胞。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）等炎癥因子通過(guò)一系列的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix"metallo"proteinase-9，MMP-9）的表達(dá)而參與肺損傷過(guò)程[2-3]。脂氧素（lipoxins，LXs）是重要的內(nèi)源性脂質(zhì)抗炎介質(zhì)，被譽(yù)為炎癥反應(yīng)的“剎車信號(hào)”或“停止信號(hào)”[4-6]。其中脂氧素A4"（lipoxin"A4，LXA4）的研究最為廣泛。研究發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）通路的異?；罨c炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。LXA4通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路抑制牙齦炎、肝纖維化、骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[7-9]。本研究擬探討LXA4對(duì)LPS誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響，并探討其作用機(jī)制。

1""材料與方法

1.1""實(shí)驗(yàn)材料

正常人支氣管上皮細(xì)胞（normal"human"bronchial"epithelial"cells，BEAS-2B）購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院昆明細(xì)胞庫(kù)；LPS購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；LXA4購(gòu)自美國(guó)Cayman"Chemical公司；RPMI"1640培養(yǎng)基購(gòu)自美國(guó)Gibco公司；CCK-8試劑盒購(gòu)自日本同仁化學(xué)研究所；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）試劑盒購(gòu)自上海博蘊(yùn)生物科技有限公司；細(xì)胞核蛋白與細(xì)胞質(zhì)蛋白提取試劑盒購(gòu)自上海碧云天生物技術(shù)有限公司；兔抗人MMP-9抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam公司；兔抗人NF-κB"p65、核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白κB-α（inhibitor"of"κB-α，IκB-α）抗體購(gòu)自美國(guó)Cell"Signal"Technology公司；鼠抗人β-Tubulin、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate"dehydrogenase，GAPDH）抗體購(gòu)自杭州聯(lián)科生物公司。

1.2""細(xì)胞培養(yǎng)

BEAS-2B細(xì)胞置于37℃、5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中，用含10%胎牛血清和l%雙抗的RPMI"1640完全培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。待細(xì)胞長(zhǎng)滿培養(yǎng)瓶底部的70%～80%后按1∶（2～3）的細(xì)胞密度進(jìn)行傳代。

1.3""實(shí)驗(yàn)分組和處理

將BEAS-2B細(xì)胞分為4組。對(duì)照組：不做任何處理；LPS組：100ng/ml"LPS刺激24h；LXA4組：100nmol/L"LXA4預(yù)處理30min；LPS+LXA4組：100nmol/L"LXA4預(yù)處理30min，加入100ng/ml"LPS刺激24h。

1.4""細(xì)胞活性檢測(cè)

將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的BEAS-2B細(xì)胞以每孔1×104的密度接種于96孔板中，細(xì)胞鋪板后在37℃、5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，各組加入不同濃度的藥物。BEAS-2B細(xì)胞培養(yǎng)24h后，每孔加入100μl無(wú)血清培養(yǎng)基和10μl"CCK-8溶液，培養(yǎng)箱內(nèi)繼續(xù)孵育3h，酶標(biāo)儀測(cè)定450nm處的吸光度[光密度（optical"density，OD）值]并計(jì)算細(xì)胞存活率。細(xì)胞存活率=（處理組平均OD值–空白調(diào)零組平均OD值）/（對(duì)照組平均OD值–空白調(diào)零組平均OD值）×100%。

1.5""ELISA法檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-6、IL-8和TNF-α的含量

通過(guò)ELISA法檢測(cè)不同組細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-6、IL-8及TNF-α的濃度，按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，使用酶標(biāo)儀在450nm波長(zhǎng)處測(cè)量各孔的OD值。根據(jù)濃度和OD值算出標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程以測(cè)算樣品濃度。

1.6""免疫印跡檢測(cè)相關(guān)蛋白表達(dá)

各組細(xì)胞加入RIPA裂解液，離心后取上清液，細(xì)胞核蛋白與細(xì)胞質(zhì)蛋白提取試劑盒提取細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)蛋白，BCA蛋白檢測(cè)試劑盒檢測(cè)蛋白濃度后將蛋白質(zhì)煮沸變性。確定蛋白上樣量，采用10%十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白，轉(zhuǎn)印至硝酸纖維素膜。室溫?fù)u床封閉2h，孵育一抗，4℃過(guò)夜后Tween-20緩沖鹽溶液清洗3次，二抗室溫?fù)u床孵育1h。Tween-20緩沖鹽溶液清洗3次，增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光試劑顯影，用Bio-Rad"Image"Lab軟件分析條帶OD值，作半定量比值測(cè)定分析。

1.7""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"22.0及GraphPad"Prism5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并作圖。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，用Levene法行方差齊性檢驗(yàn)。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組以上比較用單因素方差分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""LXA4抑制LPS誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞IL-6、IL-8和TNF-α的產(chǎn)生

在藥物濃度lt;100nmol/L的情況下，LXA4對(duì)BEAS-2B細(xì)胞未產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性。LPS組細(xì)胞培養(yǎng)上清液用100ng/ml"LPS刺激BEAS-2B細(xì)胞24h，細(xì)胞培養(yǎng)上清液IL-6、IL-8和TNF-α的濃度與對(duì)照組比較顯著增加（Plt;0.01）。100nmol/L的LXA4預(yù)處理30min，可顯著減少LPS誘導(dǎo)的BEAS-2B細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8和TNF-α（Plt;0.05），見(jiàn)圖1。

2.2""LXA4抑制LPS誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞MMP-9蛋白的表達(dá)

免疫印跡（Western"blot）結(jié)果顯示100ng/ml"LPS刺激BEAS-2B細(xì)胞24h可顯著上調(diào)MMP-9蛋白的表達(dá)（Plt;0.01）。100nmol/L"LXA4預(yù)處理30min，可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的MMP-9蛋白表達(dá)（Plt;0.05），見(jiàn)圖2。

2.3""LXA4對(duì)氣道上皮細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路的影響

為深入研究LXA4產(chǎn)生抗炎作用的機(jī)制，本研究進(jìn)一步評(píng)估LXA4在氣道上皮細(xì)胞中對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響。結(jié)果顯示隨著LPS刺激時(shí)間的延長(zhǎng)，上皮細(xì)胞胞漿p65的表達(dá)明顯減少。同時(shí)，LPS刺激BEAS-2B細(xì)胞可誘發(fā)IκB-α降解，在刺激30min后作用最顯著。用100nmol/L"LXA4預(yù)處理30min后，IκB-α與胞漿NF-κB"p65的表達(dá)減少程度明顯減弱（Plt;0.05），見(jiàn)圖3。

3""討論

氣道上皮細(xì)胞作為宿主與外界環(huán)境之間的通道，在保護(hù)肺組織不受外界環(huán)境刺激和維持呼吸系統(tǒng)正常功能的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注氣道上皮細(xì)胞在肺部炎癥性疾病發(fā)展過(guò)程中的作用。本研究發(fā)現(xiàn)LXA4可抑制LPS誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞MMP-9蛋白的表達(dá)及炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-8的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎、促炎癥消退作用。TNF-α作為機(jī)體炎癥反應(yīng)中最主要的促炎細(xì)胞因子，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向肺部集聚，成為肺部炎癥的特征性標(biāo)志物[2]。IL-6作為急性肺損傷炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，可促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖分化，與多臟器功能衰竭及預(yù)后直接相關(guān)[2]。肺損傷過(guò)程中IL-8是晚期炎癥細(xì)胞因子，IL-8的主要生物學(xué)活性是募集、激活中性粒細(xì)胞，并趨化嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺和白三烯。MMP-9是一種重要的金屬蛋白酶，在不同肺損傷模型中MMP-9的表達(dá)活性增加[11]。在肺損傷過(guò)程中MMP-9參與降解細(xì)胞外基質(zhì)中的層黏連蛋白、纖維連接蛋白及Ⅳ、Ⅴ膠原等，破壞基膜和內(nèi)皮細(xì)胞層，并使中性粒細(xì)胞向肺組織遷移和浸潤(rùn)，引起更多炎癥因子的釋放，加重肺部損傷[3]。

LXs是Serhan于1984年發(fā)現(xiàn)的花生四烯酸重要的代謝產(chǎn)物，主要包括LXA4、LXB4及阿司匹林誘生型LXA4，是生物體內(nèi)發(fā)揮抗炎、抗增殖、抗凋亡作用的重要內(nèi)源性抗炎介質(zhì)[12]。LXs主要通過(guò)跨細(xì)胞途徑，由花生四烯酸經(jīng)不同脂氧酶按順序催化合成。LXs生成后在局部炎癥部位發(fā)揮作用，然后迅速被代謝失活[13]。LXs對(duì)急慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展及炎癥后的組織修復(fù)均有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)LXA4及其類似物在子宮內(nèi)膜異位癥、缺血/再灌注損傷、骨關(guān)節(jié)炎、冠心病等疾病模型中均有保護(hù)作用[14-17]。

NF-κB信號(hào)通路在LPS誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控作用。LPS與Toll樣受體結(jié)合，首先引起胞漿中IκB降解，活化的NF-κB異源二聚體從胞漿向胞核轉(zhuǎn)移，再與核內(nèi)DNA上相應(yīng)的靶序列結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示LXA4抑制LPS誘導(dǎo)的BEAS-2B細(xì)胞中IκB-α降解，同時(shí)增加胞漿中NF-κB"p65的表達(dá)，即LXA4抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)激活。LXA4可通過(guò)調(diào)控NF-κB通路抑制百草枯相關(guān)急性肺損傷的進(jìn)展[18]。LXA4可抑制NF-κB通路的激活減輕骨關(guān)節(jié)炎，抑制破骨細(xì)胞的形成和分化[19]。Ali等[7]研究表明LXA4通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路抑制牙齦炎的發(fā)生。在膿毒癥性急性腎損傷動(dòng)物模型中，LXA4抑制NF-κB通路，減少促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，從而發(fā)揮保護(hù)作用[20]。

綜上，LXA4抑制LPS誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞炎癥介質(zhì)IL-6、IL-8和TNF-α的產(chǎn)生及MMP-9蛋白的表達(dá)，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–28）

（修回日期：2025–01–24）