應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化研究微量營(yíng)養(yǎng)素與免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系

[摘要]"目的"探究微量營(yíng)養(yǎng)素與免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚?。╥mmune-mediated"inflammatory"skin"disease，IMID）之間潛在因果關(guān)系。方法"通過公開的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide"association"study，GWAS）數(shù)據(jù)，選取15種不同的微量營(yíng)養(yǎng)素作為暴露因素，以及4種主要的IMID（銀屑病、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和斑禿）作為研究結(jié)局。采用逆方差加權(quán)法（inverse-variance"weighting，IVW）作為主要分析方法，并輔以MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)法（weighted"median"estimate，WME）和加權(quán)模式（weighted"mode，WM）評(píng)價(jià)因果效應(yīng)；使用敏感度分析評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。結(jié)果"維生素D水平與銀屑病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（OR=0.996，P=0.001，95%CI：0.994～0.998），且與WME、MR-Egger和WM趨勢(shì)一致。磷與蕁麻疹風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（OR=5.634，95%CI：1.792～17.711，P=0.003），與WME和WM的結(jié)果方向一致。銅與特應(yīng)性皮炎風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)（ORIVW=1.234，P=0.0007，95%CI：1.092～1.394），維生素E水平與蕁麻疹風(fēng)險(xiǎn)呈顯著相關(guān)（OR=26.643，P=0.013，95%CI：1.981～358.333）。敏感度分析未顯示出異質(zhì)性和多效性（Pgt;0.05）。結(jié)論"維生素D與銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系，增加維生素D攝入量可能是預(yù)防銀屑病的有效飲食策略，為IMID的預(yù)防和管理提供新的視角。

[關(guān)鍵詞]"微量營(yíng)養(yǎng)素；孟德爾隨機(jī)化研究；特應(yīng)性皮炎；銀屑??；蕁麻疹

[中圖分類號(hào)]"R751.05""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.005

Causal"associations"between"micronutrients"concentrations"and"the"risk"of"immune-mediated"inflammatory"skin"diseases"by"using"Mendelian"randomization"study

JIN"Susu，"SONG"Liru，"LIU"Xiujing，"WANG"Yingying，"SHAO"Jiao

Department"of"Clinical"Laboratory，"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Wenzhou"Medical"University，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"potential"causal"links"between"micronutrient"levels"and"the"risk"of"immune-mediated"inflammatory"skin"disease"（IMID）."Methods"Leveraging"publicly"accessible"genome-wide"association"study"（GWAS）"datasets，"fifteen"specific"micronutrients"were"identified"as"exposure"variables，"while"four"prevalent"IMID："Psoriasis，"atopic"dermatitis，"urticaria，"and"alopecia"areata"were"designated"as"study"outcomes."Robust"instrumental"variables"were"meticulously"selected"to"facilitate"the"Mendelian"randomization"analysis."The"main"assessment"used"the"inverse-variance"weighting"（IVW）"method，"complemented"by"an"assortment"of"Mendelian"randomization"methodologies，"inclusive"of"MR-Egger，"weighted"median"estimate"（WME）"and"weighted"mode"（WM）."Rigorous"sensitivity"analyses"were"conducted"to"bolster"the"robustness"of"the"findings.nbsp;Results"Vitamin"D"exhibited"a"significant"inverse"association"with"the"risk"of"psoriasis"（OR=0.996，"P=0.001，"95%CI："0.994-0.998），"corroborated"by"consistent"trends"across"WME，"MR-Egger，"and"WM"methods."Phosphorus"demonstrated"a"positive"correlation"with"urticaria"risk"（OR=5.634，"95%CI："1.792-17.711，"P=0.003），"with"findings"in"alignment"with"WME"and"WM"methods."Copper"was"found"to"be"positively"associated"with"atopic"dermatitis"risk"（ORIVW=1.234，"P=0.0007，"95%CI："1.092-1.394），"and"vitamin"E"levels"were"significantly"related"to"the"risk"of"urticaria"（OR=26.643，"P=0.013，"95%CI："1.981-358.333）."Sensitivity"analysis"did"not"show"heterogeneity"and"pleiotropy"（Pgt;0.05）."Conclusion"The"study"establishes"a"causal"relationship"between"vitamin"D"levels"and"the"risk"of"psoriasis，"suggesting"that"augmenting"vitamin"D"intake"could"be"a"viable"dietary"intervention"for"psoriasis"prevention."These"findings"offer"novel"insights"into"the"preventative"and"therapeutic"strategies"for"IMID.

[Key"words]"Micronutrients;"Mendelian"randomization"study;"Atopic"dermatitis;"Psoriasis;"Urticaria

免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚?。╥mmune-mediated"inflammatory"skin"disease，IMID）是一類具有慢性炎癥和免疫失調(diào)特征的疾病，包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿、白癜風(fēng)、化膿性汗腺炎、大皰性疾病和蕁麻疹等多種病癥。這些疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，治療上存在諸多挑戰(zhàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然IMID的確切病因尚未完全明確，但現(xiàn)有研究顯示飲食管理，尤其是維生素、礦物質(zhì)和抗氧化劑的攝入，在降低IMID風(fēng)險(xiǎn)中可能發(fā)揮重要作用[1]。因此，揭示微量營(yíng)養(yǎng)素與IMID之間的因果聯(lián)系，對(duì)疾病的精準(zhǔn)預(yù)防和控制具有重要意義。

傳統(tǒng)研究方法如橫斷面研究和隊(duì)列研究易受混雜因素和反向因果關(guān)系影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。孟德爾隨機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）作為一種創(chuàng)新的流行病學(xué)研究方法，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide"association"study，GWAS）發(fā)現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）作為工具變量（instrumental"variables，IVs），推斷暴露因素與疾病結(jié)果之間的因果關(guān)系。MR方法的優(yōu)勢(shì)在于遺傳變異的隨機(jī)分配，減少環(huán)境和行為等混雜因素的影響，排除反向因果關(guān)系，提供可靠的因果推斷途徑，同時(shí)也從根本上排除反向因果關(guān)系的可能性，可提供一種更可靠的因果推斷途徑[2]。

鑒于營(yíng)養(yǎng)素在調(diào)節(jié)免疫功能中的潛在作用及當(dāng)前關(guān)于營(yíng)養(yǎng)素與IMID關(guān)系研究的相對(duì)匱乏，本研究采用MR分析方法評(píng)估微量營(yíng)養(yǎng)素（包括維生素、微量元素和抗氧化劑）與IMID之間的因果聯(lián)系，旨在為臨床實(shí)踐中營(yíng)養(yǎng)素的合理應(yīng)用及IMID的預(yù)防和治療策略提供新的理論依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)來源

通過檢索已發(fā)表的GWAS和PubMed數(shù)據(jù)庫，篩選并納入15種微量營(yíng)養(yǎng)素作為暴露進(jìn)行MR分析。這些微量營(yíng)養(yǎng)素涵蓋視黃醇[3]、維生素B6[4]、葉酸[5]、維生素C[6]、維生素D[7]、維生素E[8]、β-胡蘿卜素[9]、鈣[10]、銅[11]、鎂[12]、磷[13]、硒[11]、番茄紅素[14]、鋅[15]和鐵[16]。此外，本研究對(duì)結(jié)局進(jìn)行細(xì)致篩選，評(píng)估已發(fā)表的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的可用性及疾病的發(fā)病率，最終4種IMID（銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿和蕁麻疹）被納入研究范圍。特應(yīng)性皮炎數(shù)據(jù)來源于早期遺傳學(xué)和生命歷程流行病學(xué)聯(lián)盟開展的GWAS研究[17]。銀屑病的數(shù)據(jù)則通過GWAS"Catalog獲??；斑禿和蕁麻疹數(shù)據(jù)從芬蘭數(shù)據(jù)庫中提取。

1.2""工具變量的篩選

為確保MR分析的第1個(gè)假設(shè)得到滿足，本研究采取一系列措施確保所選工具變量的適宜性。首先，篩選全基因組范圍內(nèi)具有顯著統(tǒng)計(jì)意義的SNP，閾值設(shè)定為Plt;5×10-8；其次，為避免納入的SNP表現(xiàn)出連鎖不平衡（linkage"disequilibrium，LD），設(shè)定LD的r2閾值≤0.001，且限定LD區(qū)域?yàn)?0"000kb。此外，為減少弱工具變量可能對(duì)因果推斷造成的偏倚，采用F統(tǒng)計(jì)量作為工具變量強(qiáng)度的衡量標(biāo)準(zhǔn)。F統(tǒng)計(jì)量gt;10表明工具變量具有足夠的力量。F統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算公式：F"="R2×（N?2）/（1?R2），其中，R2表示IVs所占方差的比例，N為有效樣本量[18]。最后，利用PhenoScanner數(shù)據(jù)庫仔細(xì)篩選并排除與相關(guān)結(jié)局和混雜因素有關(guān)的SNP。同時(shí)也排除具有回文結(jié)構(gòu)的SNP，確保工具變量的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R"Studio和TwoSampleMR軟件包進(jìn)行兩樣本MR分析。主要使用逆方差加權(quán)法（inverse-variance"weighting，IVW），并結(jié)合加權(quán)中位數(shù)法（weighted"median"estimate，WME）、MR-Egger和加權(quán)模式（weighted"mode，WM）提高結(jié)果的可靠性。IVW適用于無多效性情況，通過匯總SNP的Wald估計(jì)值進(jìn)行分析[19]。若僅有1個(gè)SNP相關(guān)，則采用Wald比率法。MR-Egger通過增加截距項(xiàng)來評(píng)估多效性，但其結(jié)果可能受外部變異影響[20]。WME利用所有SNP的中位數(shù)效應(yīng)，即使在部分SNP無效的情況下也能提供一致估計(jì)，尤其在多數(shù)SNP有效時(shí)提供穩(wěn)健估計(jì)[21]。通過MR-Egger截距和Cochrane"Q/Rucker"Q檢驗(yàn)評(píng)估多效性和異質(zhì)性，Pgt;0.05表示無顯著多效性和異質(zhì)性[22]。暴露與結(jié)局關(guān)系顯著的條件：IVW法Plt;0.05，各方法估計(jì)值方向一致（即OR值的正負(fù)相同），MR-Egger截距和Q檢驗(yàn)Pgt;0.05。最后，進(jìn)行留一法分析[23]和MR-PRESSO分析[24]評(píng)估因果關(guān)系的敏感度和穩(wěn)健性，識(shí)別并糾正潛在的離群SNP，避免多效性影響。

2""結(jié)果

2.1""工具變量信息

在進(jìn)行SNP的篩選過程中，首先識(shí)別與暴露相關(guān)的SNP，隨后通過去LD和具有回文序列的SNP，最終納入2～91個(gè)SNP作為工具變量。所有納入的SNP的F統(tǒng)計(jì)量均gt;10，表明這些工具變量與暴露變量之間存在強(qiáng)相關(guān)性，滿足MR研究的第1假設(shè)。此外，為確保分析的準(zhǔn)確性，利用PhenoScanner數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步篩選，排除與結(jié)局變量相關(guān)的SNP，包括與銀屑病顯著相關(guān)的rs2847500及與特應(yīng)性皮炎有關(guān)的rs12123821、rs1038165和rs10454087。

2.2""微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿和蕁麻疹的因果效應(yīng)估計(jì)

15種微量營(yíng)養(yǎng)素與銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿和蕁麻疹的IVW法分析結(jié)果見圖1。IVW分析結(jié)果顯示維生素D與銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（OR="0.996，P=0.001，95%CI：0.994～0.998），見圖1A。此外，3種輔助方法的結(jié)果趨勢(shì)一致（OR均lt;1），見圖2，提示該因果關(guān)系具有穩(wěn)健性。同樣IVW法揭示磷和蕁麻疹之間存在正相關(guān)因果關(guān)系（OR=5.634，P=0.003，95%CI：1.792～17.711），見圖1C，WME和WM的結(jié)果與IVW的方向一致，但MR-Egger除外，見圖2C。此外，IVW分析還發(fā)現(xiàn)銅與特應(yīng)性皮炎的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（OR=1.234，P=0.0007，95%CI：1.092～1.394），見圖1B，而維生素E水平與蕁麻疹的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也呈顯著正相關(guān)（OR=26.643，P=0.013，95%CI：1.981～358.333），見圖1C。由于銅和維生素E的工具變量少于3個(gè)，MR分析僅限于Wald比值或IVW。

通過Cochran’s"Q檢驗(yàn)和Rucker’s"Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析結(jié)果表明沒有異質(zhì)性存在（Pgt;0.05）。在所有MR分析中，MR-"Egger截距檢驗(yàn)和MR-PRESSO總體檢驗(yàn)均未檢測(cè)到水平多效性和離群值（Pgt;0.05），這支持排他性假設(shè)的成立，即工具變量不會(huì)通過除暴露之外的途徑影響結(jié)局，見表1。留一法分析結(jié)果顯示，剔除任何IV不影響因果效應(yīng)，表明沒有單個(gè)SNP對(duì)因果效應(yīng)產(chǎn)生顯著影響，進(jìn)一步增強(qiáng)本研究結(jié)果的可靠性，見圖3。

3""討論

IMID是一組復(fù)雜疾病，其發(fā)病涉及遺傳、免疫系統(tǒng)失衡、環(huán)境和生活方式的交互作用[25]。目前治療主要依賴糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但存在局限性和副作用，且患者反應(yīng)不一。腸–皮膚軸理論強(qiáng)調(diào)腸道與皮膚通過微生物、營(yíng)養(yǎng)和免疫途徑的相互作用，提示飲食管理可能是減輕IMID的有效方法[26-27]。營(yíng)養(yǎng)素在皮膚病治療中常被忽視，盡管它們?cè)诰S生素缺乏引起的壞血病和糙皮病中扮演關(guān)鍵角色[28]。流行病學(xué)研究也顯示某些飲食因素可誘發(fā)IMID，但其具體作用機(jī)制尚待闡明[29]。

維生素D在多種皮膚病如特應(yīng)性皮炎、紅斑狼瘡、濕疹、銀屑病和蕁麻疹中發(fā)揮重要作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的血液維生素D水平顯著低于對(duì)照組，且與銀屑病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[31-32]?？诜a(bǔ)充維生素D有助于減輕銀屑病關(guān)節(jié)炎癥狀，推測(cè)可能機(jī)制是維生素D通過作用于漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，抑制促炎因子生成，從而減輕炎癥反應(yīng)[33]。特別是維生素D的一種衍生物可抑制Akt激酶的活性，進(jìn)而導(dǎo)致哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）信號(hào)通路的失活，減少白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-22的產(chǎn)生，減輕銀屑病的癥狀[34]。然而，也有研究顯示銀屑病患者與對(duì)照組之間的維生素D水平無明顯差異，這可能與多種因素如季節(jié)、緯度、人種、UV-B輻射通量、膚色和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件等有關(guān)[35-36]。關(guān)于特應(yīng)性皮炎，一些研究顯示患者的血清和頭發(fā)銅濃度顯著高于對(duì)照組[37]；而其他研究則顯示患者的銅濃度低于對(duì)照組[38]。這種不一致可能受樣本量大小和臨床異質(zhì)性等因素的影響。

本研究采用孟德爾隨機(jī)化方法，減少傳統(tǒng)觀察性研究中的混淆偏差，廣泛用于疾病的因果推斷。IVW分析結(jié)果顯示維生素D與銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，且與其他輔助方法的方向一致。敏感度分析顯示不存在異質(zhì)性和多效性，加強(qiáng)因果效應(yīng)的可靠性。因此，補(bǔ)充維生素D可能有助于減輕和延緩銀屑病的發(fā)生。此外，本研究發(fā)現(xiàn)銅濃度升高與特應(yīng)性皮炎及維生素E濃度升高與蕁麻疹風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果聯(lián)系，但由于工具變量數(shù)量不足，分析僅限于Wald比值或IVW，這限制本研究對(duì)多效性偏倚的評(píng)估。此外，盡管IVW結(jié)果顯示磷濃度升高與蕁麻疹的發(fā)生存在一定相關(guān)性，但輔助方法MR-Egger與IVW結(jié)果的不一致性提示因果關(guān)系的穩(wěn)健性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明維生素D對(duì)銀屑病具有保護(hù)作用，這一結(jié)果可為銀屑病患者的健康管理及新的預(yù)防和治療策略提供理論依據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)不僅豐富對(duì)IMID病理機(jī)制的理解，也為未來的臨床實(shí)踐和研究方向提供新的啟示。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–08）

（修回日期：2025–02–03）