中藥復(fù)方治療特發(fā)性膜性腎病的網(wǎng)狀Meta分析

[摘要]"目的"基于中醫(yī)證型系統(tǒng)評價不同中藥復(fù)方聯(lián)合常規(guī)西藥改善特發(fā)性膜性腎病（idiopathic"membranous"nephropathy，IMN）的臨床有效性及安全性。方法"檢索數(shù)據(jù)庫搜集中藥復(fù)方聯(lián)合常規(guī)西藥治療IMN的隨機臨床對照試驗（randomized"controlled"trial，RCT），檢索時限為建庫至2023年10月。最終納入文獻(xiàn)35篇，涉及6種干預(yù)措施，包含2518例IMN患者。評估納入文獻(xiàn)質(zhì)量，進行網(wǎng)狀Meta分析，并用累積排名曲線下面積（surface"under"the"cumulative"ranking"curve，SUCRA）對6種干預(yù)措施的臨床療效和安全性進行排序。結(jié)果"補虛化瘀類方+常規(guī)西藥對降低24h尿蛋白定量（SUCRA=95.3%）和總膽固醇（SUCRA=98.2%）水平作用顯著。在提高總有效率方面，補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥更為有效，而補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥對降低血肌酐（SUCRA=80.4%）和升高血清白蛋白水平（SUCRA=72.9%）效果明顯。在降低M型磷脂酶A2受體抗體滴度方面，補虛類方+常規(guī)西藥（SUCRA=86.0%）展現(xiàn)出更佳效果。結(jié)論"在安全性方面，中藥復(fù)方聯(lián)合常規(guī)西藥的不良反應(yīng)整體少于單用常規(guī)西藥。

[關(guān)鍵詞]"中藥復(fù)方；特發(fā)性膜性腎病；網(wǎng)狀Meta分析

[中圖分類號]"R259""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.017

Traditional"Chinese"medicine"compound"in"treating"idiopathic"membranous"nephropathy"network"Meta-analysis

BAI"Jingxue1，"LEI"Genping1，"WANG"Ting2，"DONG"Sheng2，"XIE"Jiongdong2，"LU"Xian1，"YANG"Dong2

1.Department"of"Traditional"Chinese"Medicine，"The"First"Clinical"Medical"School，"Shaanxi"University"of"Chinese"Medicine，"Xianyang"712046，"Shanxi，"China;"2."Department"of"Nephropathy"Affiliated"Hospital"of"Shaanxi"University"of"Chinese"Medicine，"Xianyang"712000，"Shanxi，"China

[Abstract]"Objective"To"evaluate"the"clinical"effectiveness"and"safety"of"different"traditional"Chinese"medicine"（TCM）"prescriptions"combined"with"conventional"western"drugs"to"improve"idiopathic"membranous"nephropathy"（IMN）"based"on"the"Chinese"medicine"evidence"system."Methods"A"computerized"search"of"databases"was"conducted"to"collect"randomized"controlled"trials"（RCTs）"of"TCM"compound"formulas"combined"with"conventional"western"medicines"for"the"treatment"of"IMN，"with"a"search"timeframe"from"the"establishment"of"the"database"to"October"2023."Thirty-five"RCTs"involving"six"interventions"and"containing"2518"IMN"patients"were"finally"included."The"quality"of"the"included"literature"was"evaluated."Reticulated"Meta-analysis"was"performed，"and"surface"under"the"cumulative"ranking"（SUCRA）"curve"was"used"to"rank"the"clinical"efficacy"and"safety"of"the"six"interventions，"aiming"to"provide"an"evidence-based"basis"for"the"rational"clinical"selection"of"prescriptions"for"treating"patients"with"IMN."Results"The"formula"of"tonifying"deficiency"and"eliminating"stasis"combined"with"conventional"western"medicine"showed"significant"effects"in"lowering"24-hour"urine"protein"quantification"（SUCRA=95.3%）"and"total"cholesterol"level"（SUCRA=98.2%）."The"formula"of"tonifying"deficiency，"eliminating"stasis，"purging"heat，"and"dispelling"dampness"combined"with"conventional"western"medicine"was"effective"in"lowering"blood"creatinine"（SUCRA=80.4%）"and"increasing"serum"albumin"level"（SUCRA=72.9%）."The"formula"of"tonifying"deficiency"and"clearing"heat"and"dampness"combined"with"conventional"western"medicine"was"more"effective"in"lowering"M-type"phospholipase"A2"receptor"antibody"titer"（SUCRA=86.0%）."Conclusion"In"terms"of"safety，"the"adverse"effects"of"the"TCM"compound"formula"combined"with"conventional"western"drugs"were"overall"less"than"those"of"conventional"western"drugs"alone.

[Key"words]"Compound"Chinese"medicine;"Idiopathic"membranous"nephropathy;"Net"work"Meta-analysis

膜性腎?。╩embranous"nephropathy，MN）是腎病綜合征的主要病因之一，其中原因未明的稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic"membranous"nephropathy，IMN）。IMN以腎小球臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積和腎小球基底膜彌漫增厚為特征。近十年，MN發(fā)病率持續(xù)上升，部分地區(qū)高達(dá)51.02%，甚至有超過IgA腎病（IgA"nephropathy，IgAN）的趨勢[1]。約1/3的IMN患者可自發(fā)緩解，但多數(shù)患者病程較長，完全治愈較困難。臨床常用藥物包括烷化劑、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶阻滯劑和利妥昔單抗等，長期使用易增加患癌風(fēng)險、導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、血糖異常或肝腎功能損傷，部分生物制劑價格昂貴，給IMN患者帶來身心雙重壓力[2]。低、中危IMN患者在常規(guī)免疫抑制治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥復(fù)方或單體，有助于改善水腫、疲倦等癥狀，提高生存質(zhì)量。盡管文獻(xiàn)報道中藥復(fù)方與西藥聯(lián)合的作用，但缺乏復(fù)方間的直接比較及特定指標(biāo)的配伍方案[3-5]。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析對不同中藥復(fù)方治療臨床指標(biāo)（如臨床總有效率、24h尿蛋白定量（24"hours"urinary"protein"excretion，24"hUTP）、血清白蛋白（serumnbsp;albumin，ALB）、M型磷脂酶A2受體抗體（phospholipase"A2"receptor"antibody，PLA2RAb）、血肌酐（serum"creatinine，SCr）、總膽固醇（total"cholesterol，TC）的療效進行對比和排序。本研究旨在得出中藥復(fù)方的最佳配伍，避免全覆蓋式用藥，為IMN臨床治療提供參考。

1""資料與方法

1.1""文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、SinoMed、PubMed、EMbase、Cochrane"Library、MEDLINE、Web"of"Science等數(shù)據(jù)庫自建庫至2023年10月收錄的文獻(xiàn)。采用主題詞和自由詞相結(jié)合進行檢索，中文檢索詞為“特發(fā)性膜性腎病”“原發(fā)性膜性腎病”“中藥復(fù)方”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“隨機對照”“隨機臨床試驗”等，英文檢索詞為“Glomerulonephropathy，Membranous”“Idiopathic"Membranous"Glomerulonephritis”“traditional"Chinese"medicine”“randomized"clinical"controlled"trial”等。由2名研究者將文獻(xiàn)檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote"X9軟件，去重后進一步閱讀題目、摘要。納入標(biāo)準(zhǔn)：①中藥復(fù)方治療IMN的隨機對照試驗（randomized"controlled"trial，RCT）；②語言限定為中文或英文；③腎穿刺活檢后確診為MN的患者，并除外其他繼發(fā)因素；④種族、性別、年齡不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)措施使用除中藥復(fù)方以外的其他中醫(yī)藥療法；②使用不止一種中藥制劑；③未設(shè)對照組，或試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，或統(tǒng)計方法不恰當(dāng)；④臨床療效觀察低于8周的研究；⑤自身對照研究；""⑥數(shù)據(jù)存在明顯錯誤的文獻(xiàn)；⑦無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑧同一類干預(yù)措施小于2篇的文獻(xiàn)。若有分歧則進行討論或由第三位研究者判定。初步檢索獲得文獻(xiàn)1736篇，最終納入文獻(xiàn)35篇[8-42]。

由2名研究者遵循預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)分別使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具2.0版本評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，評價隨機方法、干預(yù)措施、缺失數(shù)據(jù)（≤總病例的10%）、結(jié)局測定和選擇性報告5個維度偏倚情況[7]。結(jié)果分為低風(fēng)險、高風(fēng)險和風(fēng)險不確定3個方面，若有分歧則進行討論協(xié)商解決或由第3位研究者進行判定。

1.2""結(jié)局指標(biāo)

①臨床總有效率：IMN臨床完全緩解是指尿蛋白lt;0.3g/d且血清白蛋白≥3.5g/dl，部分緩解是指尿蛋白的降幅≥50%且最終尿蛋白為0.3～3.5g/d?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/（總病例數(shù)×100%）[6]；②24hUTP；③ALB；④SCr；"""⑤PLA2RAb；⑥TC；⑦不良反應(yīng)。

1.3""統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata"18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，二分類變量效應(yīng)量采用相對危險度（relative"risk，RR），連續(xù)性變量效應(yīng)量采用均數(shù)差（weight"mean"difference，WMD），分別計算95%CI。依次繪制各結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖，采用校正－漏斗圖評估發(fā)表偏倚，使用累積排名曲線下面積（surface"under"the"cumulative"ranking"curve，SUCRA）制作等級概率圖，對不同干預(yù)措施臨床療效進行優(yōu)劣排序。采用校正–比較漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，并使用Egger’s檢驗進行驗證，若存在偏倚，則運用剪補法評估偏倚對結(jié)果造成的影響。

2""結(jié)果

2.1""納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入文獻(xiàn)35篇，總樣本量2518例，試驗組1267例，對照組1251例。干預(yù)措施共分為5類：其中補虛類方+常規(guī)西藥5篇；補虛化瘀類方+常規(guī)西藥9篇；補虛清熱祛濕類方+常規(guī)西藥2篇；補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥11篇；補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥8篇，見表1。

2.2""文獻(xiàn)質(zhì)量評價

評價隨機方法包括干預(yù)措施、結(jié)果數(shù)據(jù)誤差（≤總病例的10%）、結(jié)局測定、選擇性報告和隨機序列生成方法，25篇RCTs[8-12，14-15，17，19-22，24-25，27，29-32，34-35，38-40，42]中1篇[13]依據(jù)隨機分配原則，為低風(fēng)險；8篇[18，23，26，28，33，36-37，41]僅提到隨機字樣，1篇[16]按照入院時間順序進行分組，為風(fēng)險不確定。干預(yù)措施和結(jié)局測定方面，所有研究均未提及分配隱藏方案及研究者、受試者或結(jié)果測量者使用盲法的情況，風(fēng)險不確定。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性方面，17篇[12，14-17，23-26，29，35，37-42]RCTs中受試者未脫落，為低風(fēng)險；17篇[8-11，13，17-19，22，27，28，30-34，36]受試者脫落率lt;10%，為低風(fēng)險；1篇[20]受試者脫落率gt;10%，為高風(fēng)險。選擇性報告方面，1篇[39]可能存在選擇性報告，為高風(fēng)險，其余34篇文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)選擇性報告，為低風(fēng)險。

2.3""Meta分析

2.3.1""總有效率""31項RCTs[8-12，15，16，18-28，30-42]將總有效率作為研究的主要結(jié)局指標(biāo)，共納入2195例患者。6種干預(yù)措施，共形成15個直接比較結(jié)果。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（RR=3.28，95%CI：2.03～5.29）、補虛類方+常規(guī)西藥（RR=3.10，95%CI：1.67～5.76），補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥（RR=1.17，95%CI：0.51～2.69）、補虛化瘀類方+常規(guī)西藥（RR=2.53，95%CI：1.22～5.28）均優(yōu)于單用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。根據(jù)等級概率，補虛清熱祛濕類方排名最高。

2.3.2""24hUTP"nbsp;34篇RCTs[8–38，40–42]報道24"hUTP，共納入2350例患者。6種干預(yù)措施，共形成15個直接比較結(jié)果。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：與單用常規(guī)西藥相比，補虛化瘀類方+常規(guī)西藥（WMD=–1.48，95%CI：–1.9～–1.04）、補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=–1.13，95%CI：–1.53～–0.74）和補虛類方+常規(guī)西藥（WMD=–0.93，95%CI：–1.50～–0.36）減少24"hUTP效果均優(yōu)于單用常規(guī)西藥；此外，補虛化瘀類方+常規(guī)西藥（WMD=–1.00，95%CI：–1.65～–0.35）和補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=–0.65，95%CI：–1.27～–0.03）臨床療效更佳。根據(jù)等級概率，干預(yù)措施補虛化瘀類方+常規(guī)西藥排名最高。

2.3.3""ALB""32篇RCTs[8-13，15-24，26-38，40-42]報道ALB，共納入2214例患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：與單用常規(guī)西藥相比，補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=4.12，95%CI：2.59～5.65）、補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=3.96，95%CI：2.51～5.41）、補虛化瘀類方+常規(guī)西藥（WMD=3.91，95%CI：2.36～5.45）、補虛清熱祛濕類方+常規(guī)西藥優(yōu)于單用常規(guī)西藥，根據(jù)等級概率，干預(yù)措施補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥排名最高。

2.3.4""PLA2RAb""25篇RCTs[8–13，15–30，32–34]報道PLA2RAb，共納入1663例患者。補虛類方+常規(guī)西藥（WMD=–40.26，95%CI：–69.41～–11.11）、補虛化瘀類方+常規(guī)西藥（WMD=–26.47，95%CI：–49.59～–3.34）兩種方藥組合效果優(yōu)于單用常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。根據(jù)等級概率，干預(yù)措施補虛類方+常規(guī)西藥排名最高。

2.3.5""SCr""23篇RCTs[11-16，18-20，22，24-26，28-33，35，38，40，41]報道SCr，共納入1582例患者。在降低SCr方面，補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=–7.86，95%CI：–13.53～–2.18）和補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=–6.41，95%CI：–12.42～–0.40）效果比單用常規(guī)西藥更好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。根據(jù)等級概率，干預(yù)措施補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥排名最高。

2.3.6""TC""21篇RCTs[8，11-13，15，16，18，19，21-23，25，26，28，30，32，34，37-39，42]報道TC，共納入1538例患者。與單純應(yīng)用常規(guī)西藥比較，補虛類方+常規(guī)西藥（WMD=–1.52，95%CI：–2.03～–1.00）和補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（WMD=–0.66，95%CI：–1.07～–0.24）更能降低TC，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。根據(jù)等級概率，干預(yù)措施補虛化瘀類方+常規(guī)西藥排名最高。

2.4""發(fā)表偏倚

在Egger’s檢驗中，臨床總有效率P=0.962，24h"UTP降低率P=0.166，ALB提高率P=0.82，SCr下降率P=0.521，TC減少率P=0.061。結(jié)果均表明無發(fā)表偏倚（Pgt;"0.05）。

2.5""臨床療效與不良反應(yīng)

與其他類中藥復(fù)方制劑+常規(guī)西藥相比，補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥（SUCRA=71.2%）更能提高整體臨床療效；而補虛化瘀類方+常規(guī)西藥對降低24h"UTP（SUCRA=95.3%）和TC水平（SUCRA=98.2%）更為有效；補虛化瘀清熱祛濕類方+常規(guī)西藥在降低SCr（SUCRA=80.4%）和升高ALB水平（SUCRA=72.9%）方面排名最高。2篇RCTs中提到不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中10篇詳細(xì)描述不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，主要包括感染、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、血壓升高、血糖異常等，患者均得到及時處理，且受試者并未因此退出研究。

3""討論

本研究探討5類中藥復(fù)方制劑+常規(guī)西藥的干預(yù)措施，旨在客觀評估其療效及臨床應(yīng)用的實效性。數(shù)據(jù)分析采用隨機效應(yīng)模型，在納入的所有研究中，整體異質(zhì)性較低。

補虛化瘀祛濕類方+常規(guī)西藥之所以能提高臨床總有效率，可能與該類方劑更符合IMN患者基本病因病機有關(guān)，即脾腎氣虛兼濕瘀互結(jié)。津血同源，血瘀與水?；橐蚬督饏T要略》“血不利則為水。”臨床患者多表現(xiàn)為膚色晦暗、下肢腫甚、皮膚瘀斑、舌紫暗、苔白、脈沉細(xì)澀等癥。本研究所納入的補虛化瘀祛濕類方如“溫陽通絡(luò)方”“溫陽祛濕通絡(luò)方”“健脾利水方”多以益氣溫陽、利水祛濕、活血通絡(luò)為法，使用頻率最高的藥包括黃芪、當(dāng)歸、丹參、水蛭、茯苓、益母草等，氣血并調(diào)、血水同治[51]?，F(xiàn)代藥理研究表明黃芪具有抗氧化應(yīng)激、提高免疫、保護腎組織等作用[5，52]。此外，以祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)為代表的昆仙膠囊通過滅活糖尿病腎病小鼠的β-catenin蛋白減輕足細(xì)胞損傷和蛋白尿水平，抑制疾病進展[53]。

臨床以虛證為主的IMN患者往往病史較長、病情反復(fù)、久病不愈，肺脾腎虛損最甚，病機多辨為肺腎陰虛、肺脾氣虛和脾腎陽虛，臨床常見水腫、乏力、蛋白尿等癥?！额惤?jīng)·虛損治法》記載“氣虛者宜補其上，精虛者宜補其下，陽虛者宜補而兼暖，陰虛者宜補而兼清”[54]。本研究所納入的補虛類方是以“真武湯”“參芪地黃湯”“四君子湯”為代表的中藥制劑，常用藥包括黨參、黃芪、茯苓、山藥、熟地黃、山茱萸等，補益氣血、滋養(yǎng)脾腎，有助于從“扶正”角度糾正IMN患者體內(nèi)氣血失調(diào)、臟腑失衡。70%～80%的IMN患者存在PLA2RAb陽性，研究表明高水平的PLA2RAb是導(dǎo)致IMN患者自發(fā)緩解率下降、疾病活動性增加和腎功能進行性喪失加速的主要原因之一，盡早降低PLA2RAb滴度有助于改善患者長期預(yù)后[44-46]。現(xiàn)代藥理研究表明補虛類方藥具有降低尿蛋白、減少炎癥因子、增強免疫力的作用[47-48]。

虛瘀證型的IMN患者臨床最為多見，氣虛則血行不暢，腎絡(luò)瘀阻；血瘀則虛損更甚，終成惡性循環(huán)，通常表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚或腎小管微血栓形成[49]。臨床患者多表現(xiàn)為疲乏倦怠、面浮肢腫、肌膚甲錯等。本研究所納入的“益氣消癥方”“加味補陽還五湯”“參芪地黃合桃紅四物湯”等補虛化瘀類方是降低TC和24hUTP的最佳干預(yù)措施之一，使用頻率最高的藥物包括黃芪、黨參、生地、熟地、當(dāng)歸、川芎、桃仁、牡丹皮等，益氣利水、補血活血?，F(xiàn)代藥理研究表明此類方不僅有助于增加腎血流量、減輕足細(xì)胞損傷，還能延緩腎臟疾病進展[43]。研究表明高水平TC與腎小球損傷和尿蛋白增多呈正相關(guān)，改善脂質(zhì)水平有助于降低尿蛋白[50]。

以氣陰兩虛、濕熱互結(jié)為主證的IMN患者常表現(xiàn)為面浮肢腫、腰膝酸軟、小便赤澀、口氣臭穢或皮膚多發(fā)癤腫瘡瘍等[51-54]?！毒霸廊珪酚涊d“濕熱之病，宜清宜利，熱去濕亦去也”[55]。本研究所納入文獻(xiàn)多以益氣養(yǎng)陰、清熱利濕為法，如“益氣補腎清利方”“健脾益腎、清熱利濕方”等，常用藥包括黃芪、山茱萸、覆盆子、菟絲子、黃柏、車前子、土茯苓、積雪草等，益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎、清熱利濕?，F(xiàn)代藥理研究表明此類方藥通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、修復(fù)足細(xì)胞受損減輕腎臟病理損害，從而提高臨床療效[52-53]。

以虛、瘀、濕、熱多種病理因素為主的IMN患者多見于疾病中晚期，常以中醫(yī)理論上的“毒邪”加以概括。臨床表現(xiàn)為疲倦乏力較甚、水腫尿濁反復(fù)、病情膠著難愈，病久則由虛致實，成虛實夾雜之癥。本研究納入的以“芪地固腎方”“黃菟益腎顆”“益氣化濕通絡(luò)湯”為代表的中藥制劑多以健脾益腎為主，兼以解毒利濕、化瘀通絡(luò)，使用頻率最高的藥物包括黃芪、生地、丹參、水蛭、白花蛇舌草、澤瀉等。現(xiàn)代藥理研究表明此類方有助于降低SCr水平、減輕腎臟微炎癥狀態(tài)、提高腎血流量，推遲慢性腎臟疾病進展[56-57]。

本研究存在一定局限性：①部分文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，缺乏隨機化和分配隱藏的描述；②未直接比較中藥復(fù)方之間的效果，可能導(dǎo)致誤差；③未統(tǒng)計同類方劑的藥物劑量，可能影響結(jié)果的真實性。綜上，本研究通過網(wǎng)狀Meta分析為IMN的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生應(yīng)在辨證基礎(chǔ)上，根據(jù)患者表現(xiàn)選擇最佳中藥復(fù)方。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2024–11–03）

（修回日期：2024–12–24）