維生素C補充和膿毒癥關系：孟德爾隨機化研究

[摘要]"目的"采用兩樣本孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）設計，評估維生素C補充與膿毒癥風險關聯(lián)及因果關系。方法"基于全基因關聯(lián)研究數(shù)據(jù)，篩選與維生素C補充相關的單核苷酸多態(tài)性作為工具變量。通過MR"Egger、加權中位數(shù)法、逆方差加權法、簡單模式法和加權模式法評估維生素C補充與膿毒癥風險的關系。結果"逆方差加權法顯示維生素C補充與膿毒癥風險呈負相關（P=0.030）。敏感性分析結果一致，未發(fā)現(xiàn)顯著的異質性或多效性證據(jù)。結論"維生素C補充與降低膿毒癥風險間存在潛在的反向因果關系，適當補充維生素C可能為膿毒癥的預防提供一種可行的干預措施。

[關鍵詞]"膿毒癥；維生素C；孟德爾隨機化

[中圖分類號]"R631.2""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.05.004

Causal"relationship"between"vitamin"C"supplementation"and"sepsis："Mendelian"randomization"study

LIANG"Jinquan，"LIU"Lin，"SHAO"Min

Department"of"Critical"Care"Medicine，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Anhui"Medical"University，"Hefei"230000，"Anhui，"China

[Abstract]"Objective"To"assess"on-related"association"and"causality"of"vitamin"C"supplementation"and"sepsis"risk"by"using"two-sample"Mendelian"randomization"（MR）"design."Methods"The"study"was"based"on"Genome-Wide"Association"Studies""data"to"screen"single"nucleotide"polymorphisms"associated"with"vitamin"C"supplementation"as"instrumental"variables."The"association"of"vitamin"C"supplementation"and"risk"of"sepsis"was"assessed"by"MR"Egger，"weighted"median，"inverse"variance"weighting，"simple"model，"and"weighted"model."Results"Inverse"variance"weighting"showed"a"significant"negative"association"between"vitamin"C"supplementation"and"the"risk"of"sepsis"（P=0.030）."Sensitivity"analysis"was"consistent"with"no"significant"evidence"of"significant"heterogeneity"or"pleiotropy."Conclusion"There"is"a"potential"reverse"causal"relationship"between"vitamin"C"supplementation"and"reduced"sepsis"risk，"and"appropriate"vitamin"C"supplementation"may"provide"a"feasible"intervention"for"sepsis"prevention.

[Key"words]"Sepsis;"Vitamin"C;"Mendelian"randomization

膿毒癥是一個嚴重的全球醫(yī)療問題，研究表明如果沒有及時有效的干預，膿毒癥患者的死亡率達38%[1-3]。2020年全球有4890萬例病例和1100萬例膿毒癥相關死亡，約占全球死亡總數(shù)的20%[4]。膿毒癥研究領域正在不斷取得新的進展，越來越多的研究關注到維生素C在膿毒癥治療中的潛在作用。維生素C又稱抗壞血酸，是人體必需營養(yǎng)素。由于生物合成途徑中關鍵酶的缺失，人體無法自主合成維生素C。研究表明維生素C是重要抗氧化劑，維生素C缺乏會導致氧化應激，促進缺氧誘導因子1α的降解，抑制與線粒體氧化應激相關的基因激活[5]。研究表明維生素C水平與膿毒癥發(fā)生存在關聯(lián)[2]。由于混雜因素影響，維生素C補充與膿毒癥發(fā)生的因果關系有待進一步探討。本研究基于兩樣本孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）設計探討維生素C攝入與膿毒癥發(fā)生間的關聯(lián)性。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)獲取

本研究維生素C補充的全基因關聯(lián)研究（Genome-Wide"Association"Studies，GWAS）數(shù)據(jù)來源于英國生物銀行隊列。膿毒癥的GWAS摘要統(tǒng)計數(shù)據(jù)從OpenGWAS數(shù)據(jù)庫中（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）下載。

1.2""工具變量的篩選

為確保選取的工具變量與暴露因素高度相關，本研究剔除存在連鎖不平衡和回文結構的單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP），保證所有SNP的F均gt;10，排除弱工具偏倚對結局的影響。最終共納入6個SNP變量進行MR分析。

1.4""統(tǒng)計學方法

采用R"4.3.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。本研究采用多種雙樣本MR分析方法，包括"""""MR"Egger、加權中位數(shù)、逆方差加權、簡單模式和加權模式，深入探討兩者之間的因果關系。為規(guī)避逆方差加權分析可能受到無效工具變量偏差或多重效應的影響，特別進行敏感性分析驗證結果的穩(wěn)健性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2""結果

2.1""MR分析

主要因果分析結果表明維生素C補充與膿毒癥風險降低間的關聯(lián)（OR=0.15，95%"CI：0.03～"0.85，P="0.030）。MR"Egger、加權中位數(shù)法、逆方差加權法、簡單模式法和加權模式法分析維生素C補充與膿毒癥發(fā)生的因果關系見表1。

2.2""異質性、多效性與敏感性檢驗

在敏感性分析中，Q檢驗顯示沒有異質性，MR-Egger"回歸分析結果顯示沒有多效性。單個SNP具有較好的穩(wěn)健性，沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常值或偏倚。

3""討論

MR是一種利用遺傳變異作為可修改風險因素工具變量的方法，可減少混雜和反向因果關系的影響。MR已被廣泛應用于探索維生素與疾病間因果關聯(lián)[6-7]。本研究旨在采用MR方法探討維生素C補充與膿毒癥風險的因果關系，為預防膿毒癥的發(fā)生提供指導。

膿毒癥在重癥監(jiān)護病房和急診科的發(fā)病率較高，社區(qū)獲得性膿毒癥發(fā)生率也較高。研究表明社區(qū)獲得性膿毒癥的總體發(fā)生率為1414例/10萬人年，其中無嚴重程度的社區(qū)獲得性膿毒癥和社區(qū)獲得性膿毒癥休克的發(fā)病率為719例/10萬人年，而社區(qū)獲得性重癥膿毒癥和社區(qū)獲得性膿毒癥休克的發(fā)病率為51例/10萬人年[8-10]。研究表明維生素C具有多種活性，可能有助于免疫調節(jié)作用。服用維生素C并不能降低普通人群感冒的平均發(fā)病率，但定期服用維生素C可縮短感冒持續(xù)時間，表明存在生物學效應[11-12]。連續(xù)4d給予15g/d的維生素C可降低膿毒癥患者的死亡率[13-14]。然而，另一項研究表明對需要升壓治療的危重膿毒癥患者，靜脈給予維生素C相較于安慰組，28d死亡率或持續(xù)性器官功能障礙風險反而更高[8]。本研究通過MR分析利用遺傳工具變量規(guī)避混雜因素的影響，降低由逆向因果或殘余混雜引起的偏倚。本研究表明適當維生素C補充可預防膿毒癥發(fā)生。

本研究存在一定局限性：①僅使用工具變量可能降低統(tǒng)計效力，無法充分捕捉遺傳異質性，增加潛在偏倚風險。②本研究數(shù)據(jù)來源是UKB數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫暫未提供具體維生素C補充劑量，因此無法明確膿毒癥的發(fā)生與維生素C補充具體劑量的關系。③本研究基于歐洲人群的GWAS數(shù)據(jù)，推廣至其他人群時需謹慎。綜上，本研究支持適當補充維生素C可預防膿毒癥發(fā)生，為臨床實踐提供證據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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