奧馬環(huán)素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

摘要：從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、抗菌機(jī)制、藥代動力學(xué)、藥物相互作用及臨床應(yīng)用等全面介紹奧馬環(huán)素的研究進(jìn)展，為更深入的研究提供參考價值。奧馬環(huán)素作為新一代氨甲基類四環(huán)素，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。多項隨機(jī)對照試驗證實了奧馬環(huán)素的療效顯著，安全性高。奧馬環(huán)素具有科研和臨床研究價值，值得深入研究。

關(guān)鍵詞：奧馬環(huán)素；臨床應(yīng)用；抗菌活性；治療；藥代動力學(xué)；藥物相互作用

中圖分類號：R978 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2025）01-0032-07

Research Progress on Clinical Application of Omadacycline

Liu Jiang1，" "Qiu Si-hong2，" "Zhou Ying1，" "Yao Xiao-die1，" "Li Na2，" "Luo Ji2

（1 College of Pharmacy， Dali University，" "Dali" "671000;

2 Yunnan Clinical Medical Center for Infectious Diseases/Kunming Third People’s Hospital，" "Kunming" "650001）

Abstract： The research progress of omadacycline was reviewed from the aspects of structure， antibacterial mechanism， pharmacokinetics， drug interaction and clinical application." Omdacycline， as a new generation of aminomethyl tetracycline， has a wide antibacterial spectrum and strong antibacterial activity. Omdacycline's safety and effectiveness have been affirmed by several randomized controlled trials. Omdacycline is a valuable clinical and scientific research topic that merits more investigation.

Key words： omadacycline;" clinical application;" antibacterial activity;" treatment;" pharmacokinetics;" drug interaction

四環(huán)素類抗菌藥于1940年正式引入使用，通過在合成過程對四個核心環(huán)內(nèi)進(jìn)行修飾得到新的四環(huán)素類似物[1]。奧馬環(huán)素（Omadacycline，OMC）是首個氨甲基環(huán)素類的四環(huán)素，對革蘭陽性需氧菌、革蘭陰性需氧菌、厭氧菌和非典型細(xì)菌具有廣譜體外活性[2]。OMC的口服和靜脈注射制劑均已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）[3]。OMC于2021年正式在中國上市，作為新一代四環(huán)素類藥物有助于提高社區(qū)獲得性肺炎的治愈率[4]，然而由于上市時間較短，有關(guān)的研究較少。本文就OMC的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、抗菌機(jī)制、抗菌活性、藥代動力學(xué)、藥物相互作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行較為全面的綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 OMC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及抗菌機(jī)制

以往的四環(huán)素耐藥主要表現(xiàn)為四環(huán)素外排泵和核糖體保護(hù)機(jī)制[5]。作為新一代氨甲基環(huán)素類藥物[6]，OMC是一種表征良好且穩(wěn)定的結(jié)晶藥物，其結(jié)構(gòu)特征是在四環(huán)素結(jié)構(gòu)的C9位引入氨甲基，該結(jié)構(gòu)修飾核糖體，保護(hù)蛋白和外排泵機(jī)制的穩(wěn)定性，從而提高了抗菌活性[6]，具體結(jié)構(gòu)見圖1。放射性標(biāo)記底物的體外大分子合成試驗表明，OMC是一種蛋白質(zhì)合成抑制劑[7]，通過與30S核糖體亞基結(jié)合，附著在30S亞基上阻斷mRNA-核糖體復(fù)合物中的受體位點(diǎn)，從而阻止氨基酸摻入伸長肽中。由于這種相互作用具有可逆性，因此通常被認(rèn)為四環(huán)素類藥物是抑菌劑；另外，試驗已證明OMC對流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌具有體外殺菌活性[8]，推測其作用機(jī)制可能是對蛋白質(zhì)合成的抑制。

2 OMC抗菌活性

Pfaller等[9]的一項研究中，OMC對2010年—2011年間從醫(yī)療中心前瞻性收集的69 246個非重復(fù)細(xì)菌分離株進(jìn)行了測試。結(jié)果顯示當(dāng)OMC的濃度達(dá)到2 μg/mL時可以抑制金黃色葡萄球菌分離株，當(dāng)濃度達(dá)到0.5 μg/mL時該藥能夠抑制屎腸球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和β-溶血性鏈球菌。Karlowsky等[10]研究顯示OMC也可以抑制流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、革蘭陽性菌和革蘭陰性菌等的活性，提示其在多重耐藥性以及革蘭陽性和革蘭陰性混合感染的嚴(yán)重感染中值得進(jìn)一步研究。

3 OMC藥動學(xué)

在禁食條件下，OMC的口服生物利用度為34.5%，如給藥前2 h食用高脂肪膳食，其時間曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（Cmax）顯著降低（61%），與其他四環(huán)素類藥物類似，因此建議在口服OMC后至少4 h內(nèi)避免同時服用含二價或三價陽離子的產(chǎn)物；同時，OMC展現(xiàn)出分布體積大（190 L）和血漿蛋白結(jié)合率低（21.3%）的特點(diǎn)，值得注意的是，其分布特點(diǎn)與濃度無關(guān)[11]。在健康成人受試者中研究顯示[12]，OMC在上皮內(nèi)膜液（ELF）和肺泡巨噬細(xì)胞中的全身暴露大于血漿，此外，OMC在糞便和尿液中排泄分別為81.1%和14.4%，且針對不同年齡、性別以及存在腎肝功能損害的患者進(jìn)行的研究進(jìn)一步揭示，OMC的藥代動力學(xué)特性在這些因素間并未展現(xiàn)出顯著差異。

4 藥物相互作用

體外研究表明[8]，OMC不能抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同工酶1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4/5或UGT1A1介導(dǎo)的代謝。此外研究還發(fā)現(xiàn)[13]，OMC不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT-1和3）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）或多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）的底物或抑制劑，對P-糖蛋白（P-gp）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1和OATP1B3不產(chǎn)生抑制作用，在其超治療濃度下也不是OATP1B1或OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的底物，然而，OMC是P-gp蛋白的底物，因此該藥與其他藥物的相互作用風(fēng)險較低。

5 臨床應(yīng)用

5.1 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎

社區(qū)獲得性肺炎是導(dǎo)致患者住院和死亡的最常見感染，尤其是老年人感染。引起感染的常見病原菌是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，隨著β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和早期四環(huán)素類藥物使用后耐藥率增加，也凸顯了對新型抗生素藥物的需求。OMC作為新型的氨甲基環(huán)素抗生素，可靜脈滴注或口服給藥，在肺組織中達(dá)到高濃度，對于引起社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的常見病原體具有活性。Stets等[14]進(jìn)行了一項Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗（OPTIC），評估了OMC相比莫西沙星治療CABP的非劣效性。共有774名受試者（MITT人群）隨機(jī)分配，包括OMC組的386例患者和莫西沙星組的388例患者。OMC在早期臨床反應(yīng)方面不劣于莫西沙星（81.1%和82.7%）；且在治療后評估臨床反應(yīng)率上OMC與莫西沙星表現(xiàn)出相似的療效（87.6%和85.1%）。此外，在不同病原體類型和患者亞組分析中OMC與莫西沙星相比同樣具有相似的臨床成功率[15-17]，詳見表1。這意味著OMC治療CABP的效果不劣于莫西沙星，且患者均能耐受。

當(dāng)一線藥物（如氟喹諾酮類藥物或β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物）由于超敏反應(yīng)、不良反應(yīng)或潛在病原體耐藥的選擇性壓力而不能作為治療藥物時，可考慮將OMC作為成人CABP患者的替代方案。由于沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)比較OMC和莫西沙星的治療CABP的效果，提示未來還需要大量的多中心隨機(jī)對照試驗進(jìn)行評估。

5.2 皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染

在過去十年中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為化膿性皮膚和軟組織感染的常見原因，針對這種感染正在探索新治療方案。Liang等[18]于2024年2月完成了一項薈萃分析，共納入了4項隨機(jī)對照試驗，涉及1 757名患者，以利奈唑胺作為對照藥物。就臨床療效而言，在改良意向治療（MITT人群）（OR：1.24，95%CI：0.93，1.66，P=0.15）和臨床可評估（CE）人群（OR：1.92，95%CI：0.94，3.92，P=0.07）中，OMC并不劣于利奈唑胺。本薈萃分析納入了所有發(fā)表的隨機(jī)對照試驗包括兩項重要的隨機(jī)對照試驗，其中一項涉及復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（CSSSI）患者的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期試驗（OASIS-1）[19-20]以及另外一項Ⅲ期雙盲、隨機(jī)、非劣效性研究（OASIS-2）[21]，以全面評估OMC治療CSSSI的療效和安全性，薈萃分析結(jié)果顯示了療效上OMC不劣于利奈唑胺，可作為ABSSSI的一種新的治療選擇，為臨床治療提供重要的參考價值。

5.3 非結(jié)核分枝桿菌病

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）是機(jī)會性病原體，可以感染所有身體組織和器官，肺部是最常見的受累器官。膿腫分枝桿菌復(fù)合群（MABC）在NTM中約占22.2%～23.1%，是分離率最高的快速生長型分枝桿菌[22]。值得注意的是，這些病原體對大多數(shù)一線抗結(jié)核藥物具有耐藥性，OMC最近已被證明對MABC具有強(qiáng)大的抗NTM作用和臨床療效[23]。

Nicklas等[24]研究了OMC在膿腫分枝桿菌肺病小鼠模型中的療效，使用相當(dāng)于300 mg標(biāo)準(zhǔn)的口服人類的劑量，與未經(jīng)治療的對照組相比，在治療的期間第2周后觀察到OMC對MABC菌株具有殺菌活性。通過使用三種膿腫分枝桿菌分離株，確定了OMC的體外自發(fā)耐藥頻率在1.9×10-10～6.2×10-10；OMC的持續(xù)治療頻率在5.3×10-6～1.3×10-5[25]。在治療期間OMC與單一藥物相比，OMC與克拉霉素、利奈唑胺、亞胺培南、頭孢西丁、比阿培南或利福布汀聯(lián)合使用表現(xiàn)出早期殺菌活性[26]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，確定了包含OMC在內(nèi)的特定藥物的聯(lián)合治療顯示出更好的治療MABC的效力。

迄今為止，其中一項為Morrisette等[27]發(fā)表的多中心、回顧性研究，共納入了12例成人患者，所有受試者均接受兩種或兩種以上抗菌藥物聯(lián)合治療，最常見聯(lián)合藥物的是阿米卡星（67%）。12名患者中只有2名在d1和d2接受了450 mg負(fù)荷劑量，其余參與者每天接受300 mg的維持劑量，9例患者治療成功，3例治療失敗。另外一項于2020年1月—2023年3月的多中心回顧性研究[28]，共納入了75名患者，大多數(shù)患者為女性（48/75，64.0%），其中最常見的NTM病原體是膿腫分枝桿菌（60/75，80%）。治療持續(xù)時間為6個月，最常聯(lián)合抗生素是阿奇霉素（33/70，47.1%）。在治療的第3個月臨床成功率為80.0%（60/75），由 OMC導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率為32.0%（24/75），患者停藥率為9.3%（7/75）。上述的實驗結(jié)果闡明OMC治療NTM感染的長期療效和安全性，可以為臨床醫(yī)生治療NTM感染的臨床實踐提供重要參考價值。

5.4 尿路感染

尿路感染（UTI）是人類最常見的細(xì)菌感染疾病之一，其中大腸埃希菌占85%以上。Singh等[29]在小鼠UTI模型中測試了OMC和對照抗菌藥對兩種大腸埃希菌菌株TX4327（TET-S）和TX4328（TET-R，tetA）的體外活性分別為0.25 μg/mL和1 μg/mL。Pfaller等[30]對UTI進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示OMC在腸桿菌目中MIC50與MIC90分別為2 μg/mL和≥8 μg/mL，大腸埃希菌中其MIC50與MIC90分別為1 μg/mL和2 μg/mL。提示上述實驗確定了OMC對引起尿路感染的腸桿菌科分離株的抑菌活性。

Overcash等[31]開展了一項臨床試驗探究OMC用于女性膀胱炎，共有31名婦女接受了治療。在接受治療d5時，24 h內(nèi)的平均OMC尿濃度范圍為17.94～48.12 μg/mL。OMC部分通過尿液排泄，安全且耐受性良好，治療中最常出現(xiàn)的不良事件是輕微且短暫胃腸道不良事件包括惡心和嘔吐。這些結(jié)果均表明OMC治療尿路感染的潛在作用，OMC值得在更大規(guī)模的尿路感染中進(jìn)一步評估。

5.5 諾卡菌病

諾卡菌病是由諾卡菌導(dǎo)致的嚴(yán)重的感染性疾病，感染部位通常在肺部、皮膚及腦部等，通常需要持續(xù)治療6個月以上，初始治療需使用2～3種抗菌藥，但諾卡菌病的一線治療方案具有相當(dāng)大的毒性，因此還需尋找替代療法。OMC是作為廣譜抗菌活性的氨甲基環(huán)素，其對諾卡菌屬的體外活性尚未得到正式評估。但是通過OMC對300株諾卡菌臨床分離株評估[32]，表明最常見的諾卡菌屬主要包括N.cyriacigeorgica（21%）、N.nova（20%）和N.farcinica（12%）。OMC對所有諾卡菌屬的MIC范圍為0.06～8 μg/mL，其中MIC50為2 μg/mL，MIC90為4 μg/mL。在諾卡菌臨床分離株中，體外效力因物種而異，還需要進(jìn)一步地研究來評估OMC治療諾卡菌病的潛在臨床效用。

5.6 支原體感染

肺炎支原體肺炎是一種急性下呼吸道傳染病，主要影響兒童和青少年，肺炎支原體經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后，可通過黏附和細(xì)胞毒性作用對呼吸道上皮細(xì)胞造成直接損害。大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類藥物和四環(huán)素類藥物是肺炎支原體肺炎臨床治療的常用藥物，由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有很高的耐藥性，且不建議將氟喹諾酮類藥物用于治療兒科患者，因此臨床上常用四環(huán)素類藥物治療8歲以上兒童肺炎支原體感染。一例16歲患兒支原體性肺炎的病理報告[33]顯示，在初始經(jīng)驗性治療時使用阿奇霉素抗感染治療失敗，并出現(xiàn)繼發(fā)性耳鳴和肝功能障礙。在通過支氣管肺泡灌洗液的宏基因組二代測序（mNGS）確認(rèn)肺炎支原體感染后，改用OMC進(jìn)行治療，此后患者病情好轉(zhuǎn)，未見不良反應(yīng)。由于兒童的肝腎功能尚未完全發(fā)育，支原體肺炎的抗感染藥物極易導(dǎo)致患兒肝腎損害。研究表明，OMC在給藥后于肺組織中達(dá)到高血漿濃度，且對于特殊人群（老年患者或肝腎功能不全患者）不需要調(diào)整劑量，藥物之間相互作用少[34]。因此，在并發(fā)肝或腎不全的情況下，OMC在用作難治性小兒肺炎支原體肺炎的抗感染劑時具有顯著優(yōu)勢。

5.7 鸚鵡熱衣原體感染

鸚鵡熱衣原體感染是一種罕見的病原體，重度鸚鵡熱衣原體肺炎可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、感染性休克或多器官功能障礙。一項16例鸚鵡熱肺炎患者回顧性分析中[35]，所有患者均發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，伴有感染性休克（43.7%）和肺栓塞（43.7%）。實驗室數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)患者白細(xì)胞正常，肌酸激酶同工酶升高，白蛋白減少，并伴有肝功能障礙，經(jīng)OMC治療后其中有14例患者完全康復(fù)。同時，在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科報道[36]了1例肺炎患者經(jīng)莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗感染治療后，癥狀仍無緩解。mNGS結(jié)果檢出鸚鵡熱衣原體后，更換OMC進(jìn)行治療，治療d2患者體溫恢復(fù)正常36.9 ℃，畏寒、頭皮痛、肌痛和乏力的癥狀消失，并且回訪中患者無發(fā)熱和不適，胸部CT顯示肺部炎癥吸收良好。上述的兩項研究結(jié)果提示了，OMC可作為鸚鵡熱衣原體肺炎的新選擇。

5.8 斑疹熱

日本立克次體是日本斑疹熱的主要病原體，臨床特征表現(xiàn)為高燒、無疼痛或瘙癢的紅斑和蜱叮咬焦痂，紅斑出現(xiàn)于四肢、軀干、手掌和腳底，當(dāng)患者病情嚴(yán)重時，還會出現(xiàn)肝腎功能異常。通常使用四環(huán)素類藥物和喹諾酮類藥物聯(lián)合治療日本斑疹熱，值得進(jìn)一步研究。一項關(guān)于使用OMC成功治療日本立克次體感染的研究[37]，提示OMC對各種類型的立克次體MIC為0.5～2 mg/mL的，其中MIC50和 MIC90值分別為0.5 mg/mL和1.0 mg/mL?；颊咴谌朐篸5進(jìn)行mNGS檢測，測序得到453個序列計數(shù)的日本立克次體，臨床上經(jīng)驗使用喹諾酮類藥物和四環(huán)素類藥物聯(lián)合治療，但未能顯著改善日本斑疹熱，故調(diào)整治療方案為OMC與莫西沙星進(jìn)行聯(lián)合治療。用藥后d2，患者體溫恢復(fù)正常，用藥后d6，患者炎癥指標(biāo)明顯下降，肝腎功能也出現(xiàn)逐漸改善的跡象。通過本案例探討OMC治療日本立克次體的療效，為此類特殊病原體嚴(yán)重感染的最佳治療策略提供新的見解，未來需要更多的臨床研究證實OMC對日本立克次體感染的療效。

5.9 炭疽與鼠疫

一項針對炭疽芽孢桿菌和鼠疫耶爾森菌的致病病原體的試驗評估了OMC的體外活性和體內(nèi)療效，結(jié)果表明在體外對鼠疫耶爾森菌的OMC MIC9為01 μg/mL和炭疽桿菌MIC90為0.06 μg/mL[38]。該實驗還進(jìn)行了炭疽芽孢桿菌和鼠疫耶爾森菌小鼠暴露后的體內(nèi)療效試驗，治療劑量為每日兩次，持續(xù)14 d，無論是在治療炭疽桿菌，還是鼠疫耶爾森菌，與對照組相比療效上都有顯著差異，且所有接受治療的小鼠都能幸存下來。研究結(jié)果提示了OMC對炭疽桿菌和鼠疫耶爾森菌的療效，值得進(jìn)一步評估奧馬素在這些嚴(yán)重微生物方面的潛在效用。

5.10 恙蟲病

恙蟲病是一種由恙蟲病立克次體引起的急性人獸共患病，鼠類為主要傳染源，常見臨床表現(xiàn)包括肺炎、胃腸道癥狀、腦膜炎和感染性休克等，以尿路感染為首發(fā)表現(xiàn)的報道較少易被臨床醫(yī)師忽視?；葜菔械谝蝗嗣襻t(yī)院報告了一例58歲以高熱、腰痛、尿頻及尿痛為首發(fā)表現(xiàn)的老年重癥恙蟲病患者，予美羅培南和左氧氟沙星輸注抗感染治療后，治療效果不佳，體溫未下降，后將抗感染方案調(diào)整為OMC注射液，72 h后患者體溫逐漸降至正常，感染癥狀較前好轉(zhuǎn)[39]。恙蟲病容易引起多器官功能衰竭，本例患者起病后迅速出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能不全，導(dǎo)致無法選用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類及傳統(tǒng)四環(huán)素類藥物進(jìn)行抗感染治療；而OMC在人體內(nèi)不進(jìn)行代謝，主要通過糞便清除，在老年和肝腎功能不全等特殊人群中應(yīng)用時無需調(diào)整劑量[34]，展現(xiàn)了其治療優(yōu)勢。

6 安全性評價

在OPTIC研究中[14]，接受OMC和莫西沙星治療的受試者中有41.1%（151/382）和48.5%（188/388）報告了治療開始后出現(xiàn)的不良事件（TEAE），但兩組中僅有10.2%（39/382）和17.8%（69/388）認(rèn)為是與治療相關(guān)的不良事件。OMC組與莫西沙星組最常見的事件是胃腸道事件（10.2%和18.0%），最大的差異是腹瀉（1.0%和8.0%）。在CSSSI的Ⅱ期與Ⅲ期研究中，OMC和利奈唑胺之間不良事件（AE）的發(fā)生率和類型相當(dāng)。據(jù)觀察，在Liang等[18]薈萃分析中，OMC組與利奈唑胺組相比，出現(xiàn)的TEAE（OR：1.17，95%CI：0.74，1.86，P=0.50），與治療相關(guān)AE（OR：1.29，95%CI：0.56，3.00，P=0.55）方面沒有顯著差異，且惡心、嘔吐及腹瀉方面沒有顯著差異。胃腸道反應(yīng)方面OMC組在OPTIC研究中表現(xiàn)出優(yōu)勢。

OMC的治療劑量在口服和靜脈注射制劑中的耐受性非常好，且不良反應(yīng)主要集中于消化系統(tǒng)包括惡心、嘔吐及腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高等。需要注意的是，OMC由于其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素相似，治療期間如果出現(xiàn)牙齒變色、抑制骨骼生長以及光敏作用應(yīng)該立即停藥。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，新型氨甲基環(huán)素OMC雖然上市不久，但結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，藥物之間相互作用小，在治療 ABSSSI和CABP等疾病時療效確切，患者的安全性與耐受良好。然而，當(dāng)前關(guān)于OMC在臨床應(yīng)用方面的數(shù)據(jù)尚顯匱乏，存在著廣闊的探索與發(fā)掘潛力，未來需要更多大樣本、多中心的臨床研究數(shù)據(jù)加以驗證。

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