新型廣譜四環(huán)素類抗生素依拉環(huán)素的研究

摘要：依拉環(huán)素是一種新型、全合成、廣譜和含氟四環(huán)素類抗菌藥物，用于治療常見的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌感染在內(nèi)的多重耐藥菌感染。本文主要對依拉環(huán)素構(gòu)效關(guān)系、作用機制、抗菌譜、藥效/藥代動力學和不良反應(yīng)進行概述，旨在為依拉環(huán)素的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：依拉環(huán)素；四環(huán)素；耐藥性；核糖體；構(gòu)效關(guān)系；藥效藥代動力學

中圖分類號：R978 文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2025）01-0039-06

Study on Eravacycline a Novel Totally Synthetic Broad-spectrum and Fluorotetracycline Antibiotic

Ma Xing-huan

（The Third People’s Hospital of Weishan County ， Weishan" "Shandong" "277600）

Abstract： Eravacycline is a brand-new， entirely synthetic， fluorotetracycline， broad-spectrum antibiotic that is used in China to treat common gram-positive and gram-negative bacterial infections as well as multidrug-resistant bacterial illnesses. In order to provide" a reference for the clinical application， structure-activity relationship， action mechanism， pharmacokinetics， and pharmacodynamics， adverse reactions of Eravacycline are mainly described， in this article.

Key words： eravacycline;" "tetracyclines;" "antibiotic resistance;" "ribosome;" "structure-activity relationship;" pharmacokinetics and pharmacodynamics

依拉環(huán)素，是由特拉法斯制藥公司（Teraphase Pharmaceuticals）研發(fā)的一種新型含氟四環(huán)素類廣譜抗菌藥物，2018年獲得FDA上市批準[1]。我國2023年3月16日，云頂新耀藥業(yè)的注射用鹽酸依拉環(huán)素正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，成功在中國上市。依拉環(huán)素屬于一種人工合成的四環(huán)素類衍生物，與傳統(tǒng)四環(huán)素相比，進行了化學結(jié)構(gòu)改造，創(chuàng)造性引入氟原子，擴大了抗菌譜，降低了耐藥性。目前，依拉環(huán)素用于治療常見的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌感染在內(nèi)的多重耐藥菌感染，主要包括復(fù)雜性腹盆腔內(nèi)感染和復(fù)雜性尿路感染的一線經(jīng)驗性單藥治療[2-3]。

1 依拉環(huán)素構(gòu)效關(guān)系

依拉環(huán)素是首個全合成的氟代四環(huán)素衍生物，其化學結(jié)構(gòu)特征具有傳統(tǒng)四環(huán)素核A、B、C和D環(huán)的基本母核結(jié)構(gòu)，并在四環(huán)素核的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上創(chuàng)造性地在D環(huán)C-7位引入氟原子[3]。

依拉環(huán)素構(gòu)效關(guān)系（圖1），四環(huán)素核A和B環(huán)是四環(huán)素類抗菌藥物的核心藥效團，A和B環(huán)上的-OH、-N（CH3）2和-C=O等極性官能團與Mg2+及細菌核糖體上的極性基團形成廣泛的相互作用。四環(huán)素核C和D環(huán)結(jié)構(gòu)修后飾抗菌效果更明顯，但C環(huán)C-6位的叔醇基不穩(wěn)定，極易分解形成非活性產(chǎn)物。為解決不穩(wěn)定性的問題，研究人員開展了多種試驗，例如在米諾環(huán)素的D環(huán)C-7位引入二甲氨基效果顯著[3-4]。

通過對四環(huán)素核心D環(huán)C-7位引入氟原子及C-9位引入吡咯烷基甘氨酰基的獨特結(jié)構(gòu)修飾，既提升了依拉環(huán)素的抗菌活性，又減少了耐藥性。

2 依拉環(huán)素作用機制

核糖體在蛋白質(zhì)合成中主要作用：首先，核糖體夾在大亞基（50S）和小亞基（30S）蛋白質(zhì)之間的mRNA分子編碼新的氨基酸，然后轉(zhuǎn)運tRNA將新的氨基酸傳遞到生長肽鏈的尾部，為肽鏈添加氨基酸，進而促進蛋白質(zhì)形成[5-6]。

常規(guī)四環(huán)素類抗菌藥物通過與細菌30S核糖體小亞基結(jié)合，選擇性地抑制細菌蛋白質(zhì)的合成從而抑制細菌的生長或殺死細菌。此外，四環(huán)素類抗菌藥物通過抑制氨基-tRNA與核糖體A位點的結(jié)合，致使新的氨基酸不能夠被運送至正在生長的肽鏈中，中止蛋白質(zhì)的合成[7]。核糖體的結(jié)構(gòu)及四環(huán)素一級結(jié)合位點如圖2所示。細菌核糖體與人核糖體差異明顯，四環(huán)素可以選擇性地作用于細菌，而對人類核糖體的正常功能不會造成干擾[7-8]。

依拉環(huán)素除具有上述常規(guī)四環(huán)素類抗菌藥物作用機制外，也可以通過誘導細菌發(fā)生膜融合而導致細菌死亡，此外，還可以抑制細菌細胞壁的合成，從而影響細菌細胞的結(jié)構(gòu)和功能[9-10]。

3 依拉環(huán)素抗菌譜

依拉環(huán)素與傳統(tǒng)四環(huán)素相比進行了分子結(jié)構(gòu)改進，使抗菌譜更加廣泛，可覆蓋除銅綠假單胞菌的全部常見致病菌，且對具有某些四環(huán)素特異性獲得性耐藥機制的革蘭陽性和陰性菌株表現(xiàn)出強大的活性，這些耐藥機制包括四環(huán)素類藥物外排泵（tetA、tetB和tetK）的過度表達和核糖體保護蛋白（tetM）的過量產(chǎn)生[11]。

目前，體外抗菌活性研究表明：依拉環(huán)素對臨床常見的金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、表皮葡萄球菌（兼性厭氧菌）、腐生葡萄球菌（強制厭氧菌）分枝桿菌以及對頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑多重耐藥菌（Multidrug resistance， MDR）如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌均具有較強體外抗菌活性（圖3） [12-19]。

據(jù)美國臨床試驗標準委員會（Clinical and laboratory standards institute， CLSI）和歐洲藥敏試驗委員會（European committee on antimicrobial susceptibility testing， EUCAST）的研究發(fā)現(xiàn)，依拉環(huán)素對大多數(shù)病原菌的敏感率在90%以上，對非發(fā)酵革蘭陰性菌無色桿菌、鞘氨醇單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌的90%最小抑菌濃度（MIC90）分別是1 mg/mL、0.25 mg/mL、1 μg/mL和2 μg/mL，對克雷伯菌屬的MIC90為0.5 μg/mL，相較絕大多數(shù)治療革蘭陰性菌多重耐藥菌（MDR-GNB）抗菌藥物的MIC90降低50%以上[13-15]。依拉環(huán)素對革蘭陽性菌的抗菌活性更強：肺炎鏈球菌（MIC90為0.008 μg/mL）、糞球桿菌（MIC90為2 μg/mL）、金黃色葡萄球菌和腐生葡萄球菌（MIC90為0.12 μg/mL）和溶血性鏈球菌（MIC90 為0.25 μg/mL）。依拉環(huán)素對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌的MIC90均為 0.25 μg/mL，表現(xiàn)出相似的活性[14-16]。依拉環(huán)素對非結(jié)核分枝桿菌膿腫亞種、膿腫分枝桿菌馬賽亞種、龜分枝桿菌、免疫原分枝桿菌、耐多西環(huán)素產(chǎn)黏液分枝桿菌和多西環(huán)素敏感產(chǎn)黏液分枝桿菌的MIC90分別是0.5 μg/mL、0.5 μg/mL、0.12 μg/mL、0.12 μg/mL、0.12 μg/mL和0.12 μg/mL，表明依拉環(huán)素對耐多西環(huán)素產(chǎn)黏液分枝桿菌具有良好的體外抗菌活性[17-19]。

4 依拉環(huán)素藥效/藥代動力學

依拉環(huán)素通過靜脈注射給藥，適用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的成人患者。一般推薦劑量方案為每12 h靜脈注射1 mg/kg的依拉環(huán)素，總共給藥4～14 d。針對嚴重肝功能不全的患者，推薦劑量方案為從第1 d開始，每12 h給予用藥1 mg/kg依拉環(huán)素，從第2 d開始，每24 h使用1 mg/kg依拉環(huán)素，持續(xù)4～14 d。此外，腎損傷的患者利用依拉環(huán)素治療無須調(diào)整劑量，即使在終末期腎臟病患者體內(nèi)藥物暴露量仍然保持在80%～125%的等值界限內(nèi)[16，20-21] 。

依拉環(huán)素在復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染臨床試驗中，針對費氏檸檬酸桿菌、奧克西托克雷白桿菌和金黃色釀膿葡萄球菌病原體在藥物治療實驗（Test of cure，TOC）的臨床治愈率分別為：86.4%、93.3%和100%，表明依拉環(huán)素針對上述類型的病原體治療的效果良好，可以覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌除外）、厭氧菌和非典型病原體，使得依拉環(huán)素具備了頭孢克洛、左氧氟沙星和阿奇霉素等大部分抗生素所沒有的優(yōu)勢具備[22]。研究結(jié)果表明，游離藥物藥時曲線面積/最小抑菌濃度（fAUC/MIC）是預(yù)測依拉環(huán)素療效的最佳藥代動力學/藥效學（PK/PD）參數(shù)，使用當前推薦劑量的依拉環(huán)素（1.0 mg/kg q12 h和1.5 mg/kg q24 h）治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染時，fAUC/MIC≥1.87，仍可達到較高的臨床成功率和PK/PD達標率，推測其組織穿透性好和組織內(nèi)濃度高可能是影響療效的重要原因[18]。

依拉環(huán)素獨特的藥代動力學特征，靜脈輸注后藥物暴露量與給藥劑量成比例增加，在體內(nèi)分布廣泛，在腹腔和肺部的藥物濃度較高，在這兩個組織中的濃度高于替加環(huán)素1.5～2.5倍，最高血藥濃度Cmax為1.83 μg/mL，是替加環(huán)素的2.1倍[15-19]。

由于依拉環(huán)素呈現(xiàn)組織穿透性好和暴露量高的一大特點。小鼠大腿感染模型PK/PD研究顯示：依拉環(huán)素在腹部、心肺、骨骼和腦部等絕大多數(shù)部位都能達到靶組織濃度，在心肺系統(tǒng)中肺組織濃度是最高的，且肺組織暴露濃度高于血漿[17，19-20]。

已有研究報道，依拉環(huán)素與頭孢他啶、美羅培南、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮舒巴坦和多粘菌素B聯(lián)用時，對耐碳青霉烯類腸桿菌目菌（Carbapenem-resistance Enterobacteriaceac， CRE）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistance Klebsiella preumoniae， CRKP）和耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（Carbapenem-resistance Acinetobacter baumanniu， CRAB）具有協(xié)同作用而無拮抗作用，尤其是聯(lián)合頭孢他啶和美羅培南治療CRAB的協(xié)同率分別高達70%和55%[20-24]。此外，依拉環(huán)素治療肌肉骨骼感染和肺炎等多種類型感染，結(jié)果顯示其抗菌性活性高，耐受性良好[24-25]。

5 依拉環(huán)素不良反應(yīng)

依拉環(huán)素最常見不良反應(yīng)為輸注部位反應(yīng)、惡心和嘔吐，在接受依拉環(huán)素治療的患者中占比3%。其他不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，如心悸、急性胰腺炎、胰腺壞死、過敏、低鈣血癥、頭暈、感覺異常、皮膚及皮下組織疾病皮疹和多汗癥。另外，依拉環(huán)素也具有四環(huán)素類藥物的一般不良反應(yīng)如過敏反應(yīng)、抑制骨骼生長、牙齒變色、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉和微生物過度生長等不良反應(yīng)，因此，孕婦和嬰幼兒以及8歲以下兒童不建議使用[21，24-26]。

6 小結(jié)

抗生素的長期使用、濫用導致細菌產(chǎn)生耐藥性甚至極其嚴重的多重耐藥性問題，已嚴重威脅人類健康，是全球公共衛(wèi)生安全領(lǐng)域亟須解決的問題之一。依拉環(huán)素作為全球首個含氟四環(huán)素類抗菌藥物，具有抗菌譜廣，耐藥性低，組織穿透性強，暴露量高等特點，與常用靜脈注射藥物配伍相容性好，是聯(lián)合用藥的理想選擇。中國成人腹腔內(nèi)感染仍然是臨床主要的細菌感染性疾病，而碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌面臨十分有限的治療藥物選擇，目前，依拉環(huán)素主要用于難治性腹腔感染的治療[27-29]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，依拉環(huán)素作為一種四環(huán)素類抗生素一方面不會引起程序性死亡受體1（PD1）免疫治療的耐藥性，另一方面可增強抗PD1免疫治療的療效，因此，依拉環(huán)素也可用于黑素瘤患者抗PD1治療期間發(fā)生耐藥細菌感染[30]。隨著研究的不斷深入，依拉環(huán)素作為一種創(chuàng)新型強效抗菌藥物，為臨床多重耐藥菌感染的治療提供了一種強有力的新選擇。

參 考 文 獻

Paul M， Carrara E， Retamar P， et al. European society of clinical microbiology and infectious diseases （ESCMID） guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant gram-negative bacilli[J]. Clin Microbiol Infect， 2022， 28（4）：521-547.

Tamma P D， Aitken S L， Bonomo R A， et al. Infectious diseases society of America guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales （ESBL-E）， Carbapenem-resistant Enterobacterales （CRE）， and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance （DTR-P. aeruginosa）[J]. Clin Infect Dis， 2021， 72（7）：169-183.

Xiao X Y， Hunt D K， Zhou J Y， et al. Fluorocyclines. 1.7-fluoro-9-pyrrolidinoacetamido-6-demethyl-6-deoxytetracycline： a potent， broad spectrum antibacterial agent[J]. J Med Chem， 2012， 55（2）：597-605.

Zeng M， Xia J， Zong Z， et al. Guidelines for the diagnosis， treatment， prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli[J]. J Microbiol Immunol Infect， 2023， 23： 1684-1692.

Morrissey I， Olesky M， Hawser S， et al. In vitro activity of eravacycline against gram-negative Bacilli isolated in clinical laboratories worldwide from 2013 to 2017[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2020， 64（3）：9-19.

U.S. Food and Drug Administration. Eravacycline-injection products[EB/OL]. （2022-06-06） https：//www.fda.gov/drugs/development-resources/eravacycline-injection-products.

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. European committee on antimicrobial susceptibility testing breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters：12-116[EB/OL]. （2021-01-01）https：//www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_11.0_Breakpoint_Tables.pdf.

Gotfried M H， Horn K， Garrity-Ryan L， et al. Comparison of omadacycline and tigecycline pharmacokinetics in the plasma， epithelial lining fluid， and alveolar cells of healthy adult subjects[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（9）：5-17.

Solomkin J S， Ramesh M K， Cesnauskas G， et al. Phase 2， randomized， double-blind study of the efficacy and safety of two dose regimens of eravacycline versus ertapenem for adult community-acquired complicated intra-abdominal infections[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2014， 58（4）：1847-1854.

Solomkin J， Evans D， Slepavicius A， et al. Assessing the efficacy and safety of eravacycline vs ertapenem in complicated intra-abdominal infections in the investigating gram-negative infections treated with eravacycline （IGNITE 1） trial： a randomized clinical trial[J]. JAMA Surg， 2017， 152（3）：224-232.

Grossman T H， Starosta A L， Fyfe C， et al. Target and resistance-based mechanistic studies with TP-434， a novel fluorocycline antibiotic[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2012， 56（5）：2559-2564.

Stephen H， Nimmi K， Federica M， et al.

In vitro activity of eravacycline and comparators against gram-negative and gram-positive bacterial isolates collected from patients globally between 2017 and 2020[J].J Glob Antimicrob Resist， 2023， 33：304-320.

Zhao C， Wang X， Zhang Y， et al. In vitro activities of eravacycline against 336 isolates collected from 2012 to 2016 from 11 teaching hospitals in China[J]. BMC Infect Dis， 2019， 19（1）：508-514.

Zou X H， Jin S J， Chen L X， et al. Antibacterial activity of eravacycline against carbapenem-resistant gram-negative isolates in China： an in vitro study [J]. Infect Drug Resist， 2023， 16：2271-2279.

Kenneth R， Bahgat G， Lior N， et al. In vitro activity of eravacycline and comparator agents against bacterial pathogens isolated from patients with cancer[J]. JAC Antimicrob Resist， 2023， 5（2）：dlad020.

Xu C J， Wei X Y， Jin Y X， et al. Development of resistance to eravacycline by Klebsiella pneumoniae and collateral sensitivity-guided design of combination[J]. Therapies Microbiol Spectr， 2022， 10（5）： e0139022.

Zhang T T， Du J，" Dong L L， et al. In vitro antimicrobial activities of tigecycline， eravacycline， omadacycline， and sarecycline against rapidly growing mycobacteria[J]. Microbiol Spectr Microbiol Spectr， 2023， 11（1）：e0323822.

Barbara A， Brown E， Richard J. et al. In vitro susceptibility testing of eravacycline against nontuberculous mycobacteria [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2022， 66（9）：e0068922.

Marios K， Maria P A， Mohd H A， et al. Novel antimicrobial agents for gram-negative pathogens[J]. Antibiotics， 2023， 12（4）：761-790.

Solomkin J S， Gardovskis J， Lawrence K， et al. IGNITE4： results of a phase 3， randomized， multicenter， prospective trial of eravacycline vs meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections[J]. Clin Infect Dis， 2019， 69（6）：921-929.

Chinet. CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（2022年1—12月）[EB/OL].（2023-02-18）https：//www.chinets.com.

Alosaimy S， Abdul-Mutakabbir J C， Kebriaei R， et al. Evaluation of eravacycline： a novel fluorocycline[J].Pharmacotherapy，" 2020， 40： 221-238.

Van H N， Petrak R M， Skorodin N C， et al. A real-world assessment of clinical outcomes and safety of eravacycline： a novel fluorocycline[J]. Infect Dis Ther， 2020， 9（4）：1017-1028.

Timsit J F， Ruppé E， Barbier F， et al. Bloodstream infections in critically ill patients： an expert statement[J].Intensive Care Med， 2020， 46（2）：266-284.

Li Y， Cui L， Xue F， Wang Q， et al. Synergism of eravacycline combined with other antimicrobial agents against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii[J]. J Glob Antimicrob Resist， 2022， 30：56-59.

肖婷婷， 喻瑋， 王雪婷， 等. 基于真實世界研究依拉環(huán)素治療重度感染的療效與安全性的系統(tǒng)性綜述與薈萃分析[J]. 中國感染與化療雜志. 2022， 22（4）： 408-413.

劉艷超， 孫欣， 馬天玥， 等. 抗菌肽的設(shè)計與臨床研究策略[J].國外醫(yī)藥（抗生素分冊），" 2024， 45（3）： 145-153.

楊陽， 吳建國， 肖天兵， 等. 尿路感染的持續(xù)復(fù)發(fā)與多菌感染的研究進展[J]. 國外醫(yī)藥（抗生素分冊）. 2023， 44（6）： 373-378.

侯利霞， 陸國平. 以替加環(huán)素和多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合藥敏對預(yù)防CRKP耐藥的研究[J]. 國外醫(yī)藥（抗生素分冊）." 2024， 45（4）： 248-252.

Liu N， Yan M J， Lu C， et al. Eravacycline improves the efficacy of anti-PD1 immunotherapy via AP1/CCL5 mediated M1 macrophage polarization in melanoma[J].Biomaterials， 2025， 314：122-134.