預(yù)防性疫苗注冊臨床試驗項目分析

【摘要】目的調(diào)查我國注冊預(yù)防性疫苗臨床試驗項目開展現(xiàn)狀，分析存在問題，為優(yōu)化我國預(yù)防性疫苗臨床試驗組織和質(zhì)量管理體系提供參考。方法檢索我國 “藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”和“藥物臨床試驗機構(gòu)備案管理信息平臺”，收集并匯總預(yù)防性疫苗臨床試驗注冊信息及備案信息。結(jié)果共納入543個臨床試驗項目，涉及36個病種。73個（13.44%）項目設(shè)立了數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，178個（32.78%）項目為受試者購買了試驗傷害保險，且占比逐年升高。參與預(yù)防性疫苗臨床試驗項目機構(gòu)多為疾控機構(gòu)，占比91.34%。 結(jié)論我國預(yù)防性疫苗臨床試驗項目數(shù)量明顯增加，數(shù)據(jù)監(jiān)查意識和受試者安全保障意識顯著增強，但疫苗研發(fā)熱點與國際存在差異，受試者傷害保障相關(guān)法律法規(guī)尚不完善，參與機構(gòu)發(fā)展不均衡。

【關(guān)鍵詞】預(yù)防性疫苗；臨床試驗；疾病預(yù)防控制中心

中圖分類號：R186文獻標(biāo)識碼：A

Analysis of Clinical Trial Items of Preventive Vaccine Registration/GONG Ruijie，MAO Shuqian，LIU Jingyi， et al.//Chinese Health Quality Management，2025，32（2）：77-82

AbstractObjectiveTo investigate the current situation of registered preventive vaccine clinical trial projects in China， analyze the existing problems， and provide reference for optimizing the organization and quality management system of preventive vaccine clinical trials in China. MethodsThe \"Drug Clinical Trial Registration and Information Publicity Platform\" and \"Drug Clinical Trial Institution Record Management Information Platform\" in China were searched to collect and summarize the registration information and record information of preventive vaccine clinical trials.ResultsA total of 543 clinical trials involving 36 diseases were included. 73（13.44%） projects established data monitoring committee， and 178（32.78%） projects purchased test injury insurance for subjects， and the proportion increased year by year. Most of the institutions participating in the preventive vaccine clinical trial projects were disease control institutions， accounting for 91.34%.Conclusion The number of clinical trial projects of preventive vaccine in China has increased significantly， and the awareness of data monitoring and safety assurance of subjects has increased significantly. However， the hotspots of vaccine research and development are different from those in the world. The laws and regulations related to the protection of subjects ' injury are not perfect， and the development of participating institutions is not balanced.

Key wordsPreventive Vaccines; Clinical Trials; Center for Disease Control and Prevention

Firstauthor's addressXuhui District Center for Disease Control and Prevention， Shanghai，200237， China

預(yù)防性疫苗是用于人體免疫接種的預(yù)防性生物制品，旨在預(yù)防和控制疾病的發(fā)生、流行［1］。疫苗臨床試驗是指通過接種受試者來科學(xué)評估疫苗的安全性、免疫原性和效力的臨床研究［2］，是疫苗研發(fā)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是投入最大、風(fēng)險最高的一個階段［3］。因疫苗來源于活生物體，且成分復(fù)雜，其臨床試驗受試者人數(shù)眾多且均為健康人群［4］，故疫苗臨床試驗的組織管理較一般藥物臨床試驗更為復(fù)雜。但在實際工作中，針對疫苗臨床試驗的指導(dǎo)性文件僅限《疫苗臨床試驗質(zhì)量管理指導(dǎo)原則（試行）》（食藥監(jiān)藥化管〔2013〕228號）、《預(yù)防用疫苗臨床試驗不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局 2019年第102號）和《疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注〔2004〕 575號），其余內(nèi)容仍參照一般藥物臨床試驗指導(dǎo)文件執(zhí)行，這容易導(dǎo)致研究者在具體實施過程中混淆二者。本研究收集國家藥品監(jiān)督管理局“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”和“藥物臨床試驗機構(gòu)備案管理信息平臺”的公開信息，匯總2023年以前我國公開登記注冊的預(yù)防性疫苗臨床試驗項目及參與機構(gòu)情況，分析存在問題，為優(yōu)化我國預(yù)防性疫苗臨床試驗組織和質(zhì)量管理體系提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

在“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”查詢公開注冊的預(yù)防性疫苗臨床試驗項目。檢索詞為“疫苗”“卡介苗”“菌苗”“預(yù)防”“類毒素”，檢索時間截至2023年。臨床試驗項目納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物類型為生物制品；（2）適應(yīng)癥為預(yù)防性疫苗或預(yù)防性主動免疫生物制品。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)登記的項目。資料提取內(nèi)容包括：登記年份、申辦企業(yè)、疫苗種類、試驗分類、試驗分期、設(shè)計類型、隨機化、盲法、試驗范圍、是否設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會、是否為受試者購買試驗傷害保險、參與機構(gòu)、試驗狀態(tài)等。

在“藥物臨床試驗機構(gòu)備案管理信息平臺”檢索疾控機構(gòu)公開備案的藥物臨床試驗機構(gòu)。檢索詞為“疾病預(yù)防控制中心”，檢索時間截至2023年。資料提取內(nèi)容包括：機構(gòu)名稱、備案專業(yè)（即市縣級疾病預(yù)防控制中心）和首次備案時間。

1.2統(tǒng)計分析方法

采用Microsoft Excel 2023軟件錄入數(shù)據(jù)，使用JASP 0.17.1.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比來描述，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1預(yù)防性疫苗臨床試驗項目情況

共檢索到注冊臨床試驗項目1 261個，重復(fù)項目572個，去除藥物名稱中含“治療”的項目17個，排除適應(yīng)癥中非預(yù)防性疫苗129個，最終納入543個項目。

2.1.1基本情況

試驗狀態(tài)方面，264個（48.62%）項目已完成臨床試驗，269個（49.54%）項目正在進行中。試驗范圍方面，僅4個（0.74%）項目為國際多中心試驗，其中有一項由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所和天津康希諾生物技術(shù)有限公司聯(lián)合申辦，其他均為國際企業(yè)申辦。543個注冊項目中：73個項目設(shè)立了數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，占比13.44%；178個項目為受試者購買了試驗傷害保險，占比32.78%。基本情況見表1。

543個項目共涉及36個病種。注冊項目數(shù)排前5位的疫苗分別為：人乳頭瘤病毒感染相關(guān)疾病疫苗77個，其中32個（41.56%）為Ⅲ期臨床試驗；流感疫苗76個，其中26個（34.21%）為Ⅲ期臨床試驗；流行性腦脊髓膜炎疫苗62個，其中27個（43.55%）為Ⅲ期臨床試驗；肺炎球菌感染相關(guān)疾病疫苗54個，其中20個（37.04%）為Ⅰ期臨床試驗；狂犬病疫苗44個，其中28個（63.64%）為Ⅲ期臨床試驗。注冊項目數(shù)排后5位的疫苗分別為：IED疫苗、麻疹風(fēng)疹疫苗、森林腦炎疫苗、五聯(lián)疫苗、乙型腦炎疫苗，均為1個。

在申辦企業(yè)方面：北京科興生物制品有限公司和武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司申辦項目數(shù)最多，均注冊申辦35個；北京民海生物科技有限公司注冊申辦項目26個。

2.1.2數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會設(shè)立情況

是否設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會在登記年份、試驗分類、試驗分期、盲法、隨機化和設(shè)計類型方面差異均不存在統(tǒng)計學(xué)意義，但在受試者數(shù)量上差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=39.560，Plt;0.001），計劃納入5 000人～9 999人和≥10 000人的項目設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的比例明顯較高，分別為30.77%和36.67%。見表2。

2.1.3為受試者購買試驗傷害保險情況

從登記年份來看，購買試驗傷害保險的項目占比逐年升高（χ2=123.432，Plt;0.001），從2013年的7.69%上升至2023年的63.38%；從試驗分類來看，“藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗”項目均為受試者購買了試驗傷害保險，而“免疫原性和安全性”項目均未購買，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.090，P=0.034）；從試驗分期、受試者數(shù)量、盲法、隨機化和設(shè)計類型來看，項目購買試驗傷害保險差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.2備案的疾控藥物臨床試驗機構(gòu)

共有20個省級及以上疾病預(yù)防控制中心完成備案，備案專業(yè)399個。其中，廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心備案專業(yè)最多，有100個。在備案時間分布上，于2019年12月-2020年6月首批備案的疾病預(yù)防控制中心有13個（65.00%），最早在2019年12月完成備案的疾病預(yù)防控制中心有四川省疾病預(yù)防控制中心、山西省疾病預(yù)防控制中心、河南省疾病預(yù)防控制中心和廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心，集中分布在我國中西部地區(qū)。

2.3預(yù)防性疫苗臨床試驗項目參與機構(gòu)

預(yù)防性疫苗臨床試驗項目參與機構(gòu)多為疾控機構(gòu)，三級醫(yī)療機構(gòu)占5.71%（31/543），省級及以上疾病預(yù)防控制中心占91.34%（496/543），其中：江蘇省疾病預(yù)防控制中心參與項目最多，有115個，占比21.18%；河南省疾病預(yù)防控制中心次之，共參與107個項目，占比19.71%。見圖1。

3討論

3.1預(yù)防性疫苗臨床試驗數(shù)量快速增長，但研發(fā)熱點與國際存在差異

雖然我國疫苗領(lǐng)域的臨床研究起步較晚，但發(fā)展迅速，呈現(xiàn)數(shù)量不斷增長、品種日漸增多的特點。2013年9月，我國原食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第28條公告，要求“凡獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗批件并在中國進行臨床試驗的，均應(yīng)登錄信息平臺，按要求進行臨床試驗登記與信息公示”［5］。因此，本研究納入項目的登記時間均為2013年以后。2013年-2023年，我國登記注冊的預(yù)防性疫苗臨床試驗項目數(shù)呈上升趨勢。

研究［6］發(fā)現(xiàn)，目前全球范圍內(nèi)預(yù)防性疫苗的研發(fā)熱點依次為新型冠狀病毒、流行性感冒、艾滋病、瘧疾、肺炎球菌感染相關(guān)疾病和呼吸道合胞病毒。而本研究結(jié)果顯示，我國注冊項目中預(yù)防性疫苗研發(fā)熱點依次為人乳頭瘤病毒感染相關(guān)疾病、流行性感冒、流行性腦脊髓膜炎、肺炎球菌感染相關(guān)疾病和狂犬病，與國際研發(fā)熱點有較大差異，這可能與我國的疾病流行病學(xué)特征有關(guān)。以瘧疾為例，2018年全球范圍內(nèi)約有2.28億例病例，其中死亡40.5萬例，為控制和消除瘧疾，全球投入約27億美元［7］。盡管我國研發(fā)了多種瘧疾疫苗，但我國在2021年已被世界衛(wèi)生組織認證成功消除瘧疾［8］，故并不具備在國內(nèi)開展瘧疾疫苗臨床試驗的適宜條件，從而未在“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”進行注冊。但是，我國預(yù)防性疫苗臨床試驗病種以常見傳染病為主，這在一定程度上提示我國相關(guān)機構(gòu)應(yīng)關(guān)注新發(fā)傳染病疫苗研發(fā)，提升創(chuàng)新性疫苗的研發(fā)實力。2018年，世界衛(wèi)生組織提出了“X疾病”的概念，即由高致病、傳染快、易變異的未知病原體引發(fā)的可能導(dǎo)致全球大流行的傳染?。?］。為應(yīng)對可能發(fā)生的“X疾病”，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟設(shè)定了一個挑戰(zhàn)性目標(biāo)，即能夠在檢測到潛在的流行病病原體后100 d內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)和分發(fā)疫苗［10］。這就要求各國提升快速研發(fā)疫苗的能力，同時兼?zhèn)浯笠?guī)模生產(chǎn)實力，以滿足全球需求［11］。因此，未來我國疫苗研發(fā)應(yīng)加強基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，集中力量攻克重大疾病疫苗研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)，為我國重大疾病防控體系建設(shè)提供相應(yīng)的產(chǎn)品和技術(shù)儲備。

3.2大樣本臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會設(shè)立比例高，但整體數(shù)據(jù)監(jiān)查意識有待增強

2020年，國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會指導(dǎo)原則（試行）》，提出“在臨床試驗中，是否需要設(shè)立臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會可視研究項目的具體需求而定。例如：多數(shù)早期探索性試驗以及沒有重大安全性問題的短期研究，可能不需要設(shè)立專門的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會；而確證性臨床試驗，特別是大樣本、安全性風(fēng)險高、包含適應(yīng)性特征的復(fù)雜設(shè)計，或者觀察周期較長的臨床試驗，非常有必要設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會。即使是開放性試驗，包括單臂試驗，若有必要在試驗過程中評估與匯總數(shù)據(jù)，申辦者也應(yīng)考慮設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會”［12］。預(yù)防性疫苗臨床試驗受試者人數(shù)眾多，均為健康人群，且以兒童為主，設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會尤為重要。但本研究結(jié)果顯示，僅有13.44%的預(yù)防性疫苗臨床試驗項目設(shè)立了數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，且僅大樣本（≥5 000人）的臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會設(shè)立比例較高（＞30%），而確證性臨床試驗（Ⅲ期臨床試驗）數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會設(shè)立比例僅為13.07%（26/199），觀察周期較長的臨床試驗即安全性和/或有效性臨床試驗設(shè)立比例僅為15.77%（70/444），觀察周期較短的臨床試驗如免疫原性和安全性臨床試驗以及藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗，均未設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會。這表明我國預(yù)防性疫苗臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查意識有待增強。對此，建議：第一，借鑒美國國立衛(wèi)生研究院要求確證性試驗必須設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的規(guī)定［13］，從法規(guī)、指南等層面強調(diào)臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會設(shè)立的必要性，尤其是要明確設(shè)立條件和標(biāo)準(zhǔn)；第二，做好臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的人才培養(yǎng)，建立人才梯隊，確保委員會成員的代表性、獨立性和公正性［12］；第三，健全數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會與申辦方、研究者和監(jiān)管部門等的溝通機制，一方面充分保障整個臨床試驗過程中受試者的權(quán)益和安全，另一方面確保試驗過程規(guī)范以及數(shù)據(jù)和結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確。

3.3申辦方購買受試者試驗傷害保險意識明顯增強，但相關(guān)法律法規(guī)尚不完善

在臨床試驗中，受試者的安全和權(quán)益至關(guān)重要［14-15］。本研究結(jié)果顯示，32.78%的預(yù)防性疫苗臨床試驗項目購買了受試者試驗傷害保險，其中“藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗”這種早期探索性臨床試驗項目均購買了保險。由表2可知，2013年僅7.69%的預(yù)防性疫苗臨床試驗項目購買了受試者傷害保險，2023年有63.38%的項目購買了保險。隨著我國臨床試驗的快速發(fā)展，申辦者對于購買試驗傷害保險以保障受試者安全的意識越來越強，但仍有待增強。對于受試者損害的賠償，國際上一般采用商業(yè)保險模式［16］。歐洲、印度和日本等都通過法律強制約束并要求申辦方為受試者購買保險，德國、法國、西班牙甚至規(guī)定申辦方必須在臨床試驗啟動前與保險公司完成強制保險合同簽訂，否則不可開展臨床試驗［17］。相比之下，我國對臨床試驗受試者的保護和補償措施散見于個別臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)中，但并非強制執(zhí)行［17］，這可能是我國預(yù)防性疫苗臨床試驗項目為受試者購買試驗傷害保險率較低的主要原因。此外，以新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》［14］為例，第三十九條規(guī)定“申辦方應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)方式保證可以給予受試者和研究者補償或者賠償”。這僅規(guī)定了補償或賠償?shù)闹黧w為申辦方，對形式并未予以規(guī)定，這表明我國臨床試驗對受試者賠償?shù)南嚓P(guān)法律法規(guī)的細則尚不完善。對此，建議參考疫苗責(zé)任強制保險制度，建立健全預(yù)防性疫苗臨床試驗受試者賠償制度，補充和完善實施細則，尤其是明確申辦方購買受試者試驗傷害保險的條件和標(biāo)準(zhǔn)，落實責(zé)任主體，減少受試者傷害事件發(fā)生后爭議處理給各方帶來的不確定性。

3.4參考預(yù)防性疫苗臨床試驗項目多為疾控機構(gòu)，發(fā)展不均衡問題突出

隨著《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》［18］的發(fā)布，疫苗臨床試驗機構(gòu)的資質(zhì)由一次性資格認定變更為備案管理制?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》第十六條規(guī)定“疫苗臨床試驗應(yīng)當(dāng)由符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門和國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門規(guī)定條件的三級醫(yī)療機構(gòu)或者省級及以上疾病預(yù)防控制機構(gòu)實施或者組織實施”［19］?？紤]到三級醫(yī)療機構(gòu)具有更加完備的醫(yī)療條件、更加豐富的項目經(jīng)驗和更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繄F隊，鼓勵并支持其開展疫苗臨床試驗。但本研究發(fā)現(xiàn)，我國預(yù)防性疫苗臨床試驗參與機構(gòu)仍以疾控機構(gòu)為主?！兑呙缗R床試驗質(zhì)量管理指導(dǎo)原則（試行）》第九條規(guī)定“疫苗I期臨床試驗的臨床檢驗應(yīng)在二級以上綜合醫(yī)院檢驗科進行”［20］。這就意味著醫(yī)療機構(gòu)在預(yù)防性疫苗臨床試驗中承擔(dān)著重要職責(zé)，應(yīng)當(dāng)憑借其豐富的藥械臨床試驗經(jīng)驗以及成熟的應(yīng)急救治流程，充分發(fā)揮其在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗中的獨特優(yōu)勢。

疫苗臨床試驗機構(gòu)的組織架構(gòu)與一般藥物臨床試驗機構(gòu)的組織架構(gòu)有所不同。由于我國省級及以上疾病預(yù)防控制機構(gòu)不具備預(yù)防接種資質(zhì)，故《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》指出“省級及以上疾病預(yù)防控制機構(gòu)可遴選和評估屬地具備疫苗預(yù)防接種資質(zhì)的機構(gòu)作為試驗現(xiàn)場單位，在備案平臺上進行登記備案，試驗現(xiàn)場單位參照臨床試驗專業(yè)管理”［18］。一般藥物臨床試驗的組織管理和試驗現(xiàn)場集中設(shè)置在同一場所即醫(yī)療機構(gòu)，而疫苗臨床試驗的組織管理設(shè)置在省級及以上疾病預(yù)防控制機構(gòu)，試驗現(xiàn)場的實施主體則為市縣級疾病預(yù)防控制機構(gòu)，這種多層級組織架構(gòu)體系對疫苗臨床試驗的管理和質(zhì)控提出了挑戰(zhàn)。截至2023年，全國34個省級行政區(qū)中已有20個省級及以上疾病預(yù)防控制中心完成備案，備案專業(yè)有399個。但從項目開展情況來看，預(yù)防性疫苗臨床試驗仍集中在江蘇省、廣西壯族自治區(qū)和河南省疾病預(yù)防控制中心，且斷層領(lǐng)先其他省級疾病預(yù)防控制中心。這反映了我國預(yù)防性疫苗臨床試驗參與機構(gòu)不均衡問題突出。究其原因：一是機構(gòu)開展預(yù)防性疫苗臨床試驗時間長。江蘇省、廣西壯族自治區(qū)和河南省疾病預(yù)防控制中心是我國早期開展疫苗臨床試驗的省份，也是首批完成備案的機構(gòu)。二是臨床試驗現(xiàn)場多。這3所機構(gòu)備案專業(yè)占全部備案機構(gòu)的44.86%。備案制給預(yù)防性疫苗臨床試驗開展帶來機遇的同時，也帶來了挑戰(zhàn)，如機構(gòu)之間的激烈競爭。對此，建議積極開展備案機構(gòu)間的合作交流，通過“以老帶新傳幫帶，以新促老共進步”構(gòu)建我國特色的疫苗臨床試驗組織和質(zhì)量管理體系。

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通信作者：

李夢：徐匯區(qū)疾病預(yù)防控制中心科教科副科長

E-mail：jkzx_limeng@xh.sh.cn

郭翔：上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所疫苗臨床試驗和上市后評價科科長

E-mail：guoxiang@scdc.sh.cn

收稿日期：2024-08-23

修回日期：2024-09-14

責(zé)任編輯：任紅霞