血清維生素D在不同類型不孕女性中的表達及與卵巢功能和代謝指標的關系

［摘 要］目的 探究不同類型不孕女性血清維生素D（Vit D）的表達及與卵巢功能和代謝指標的相關性。方法 選取2021年12月至2023年10月就診于西安交通大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心的206名不孕癥女性。根據(jù)不孕原因將其分為多囊卵巢綜合征（PCOS）組（n=77）、卵巢儲備功能減退（DOR）組（n=82）、對照組（n=47）。比較三組不孕女性血清Vit D水平，分析各組血清Vit D水平與卵巢功能及代謝指標（脂代謝、甲狀腺代謝、空腹血糖、同型半胱氨酸）的相關性。結果 DOR組、PCOS組及對照組的血清Vit D水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=3.235，P＜0.05），其中DOR組及PCOS組均低于對照組，但只有PCOS組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.518，P＜0.05）。在調整了年齡和體質量指數(shù)（BMI）與未調整年齡和BMI后，對三組不孕女性的血清Vit D水平與各項卵巢功能進行相關性分析，結果顯示：DOR組、PCOS組及對照組的血清Vit D水平與抗苗勒管激素（AMH）、竇卵泡數(shù)（AFC）、基礎卵泡刺激素（bFSH）及雌二醇（E2）均無相關性（P＞0.05）；對三組不孕女性的血清Vit D水平與各項代謝指標進行相關性分析，結果顯示：DOR組、PCOS組及對照組的血清Vit D水平與總膽固醇（TC）均呈負相關（調整了年齡和BMI前后，r值分別為-0.454、-0.455、-0.442、-0.432、-0.446、-0.475，P＜0.05），血清Vit D水平與高密度脂蛋白（HDL）均呈正相關（調整了年齡和BMI前后，r值分別為0.376、0.379、0.476、0.477、0.360、0.329，P＜0.05），血清Vit D水平與抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）均呈負相關（調整了年齡和BMI前后，r值分別為-0.466、-0.479、-0.527、-0.534、-0.494、-0.502，P＜0.05），而三組的血清Vit D水平與甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖、促甲狀腺素（TSH）、游離T3（FT3）、游離T4（FT4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（Anti-TGAb）及同型半胱氨酸（HCY）均無相關性（P＞0.05）。結論 合并卵巢病變的不孕女性更易出現(xiàn)血清Vit D水平的降低，血清Vit D水平與不孕女性的卵巢功能無直接相關性，與脂代謝TC呈負相關，與HDL呈正相關，與甲狀腺代謝TPO-Ab呈負相關。血清Vit D水平可能間接地通過調控不孕女性的脂代謝及甲狀腺代謝影響其生育能力。

［關鍵詞］不孕癥；維生素D；卵巢功能；代謝指標

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.02.016

［中圖分類號］R173 ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）02-0109-08

Expression of serum vitamin D in women with different types of infertility and its relationship with ovarian function and metabolic indicators

ZHOU Ni1，MA Miaoyan2，CHEN Qing1，LU Xiaoning1，XI Wenyan1，WU Jinfang1

（1.Department of Obstetrics and Gynecology;2.Department of Ultrasound，the Second "Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University，Shaanxi Xi′an 710004，China）

［Abstract］ Objective To explore the expression of serum vitamin D （Vit D） with different types of infertility and its correlation with ovarian function and metabolic indicators. Methods A total of 206 women with infertility who visited the Reproductive Medicine Center of the Second Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University from December 2021 to October 2023 were included. Based on the causes of infertility，they were divided into three groups：polycystic ovary syndrome （PCOS） group （n=77），the diminished ovarian reserve （DOR） group （n=82） and control group （n=47）. Serum Vit D levels were compared among the three groups，and the correlations between serum Vit D levels and ovarian function as well as metabolic indicators （lipid metabolism，thyroid metabolism，fasting blood glucose，and homocysteine） were analyzed for each group. Results The serum Vit D levels among DOR group，PCOS group and control group showed significant differences （F=3.235，P＜0.05）. Both the DOR and PCOS groups had lower serum Vit D levels than the control group，but only the difference between the PCOS group and the control group was statistically significant （t=-2.518，P＜0.05）. Correlation analysis between serum Vit D levels and ovarian function was performed in the three groups，both before and after adjusting for age and BMI. The results indicated that serum Vit D levels in the DOR，PCOS，and control groups were not significantly correlated with anti-Müllerian hormone （AMH），antral follicle count （AFC），basal follicle-stimulating hormone （bFSH），or estradiol （E2） （P＞0.05）. Correlation analysis between serum Vit D levels and metabolic indicators showed：Serum Vit D levels were negatively correlated with total cholesterol （TC） in all three groups （before and after adjusting for age and BMI，r=-0.454，-0.455，-0.442，-0.432，-0.446 and -0.475，respectively，P＜0.05）.Serum Vit D levels were positively correlated with high-density lipoprotein （HDL） in all three groups （before and after adjusting for age and BMI，r=0.376，0.379，0.476，0.477，0.360 and 0.329，respectively，P＜0.05）.Serum Vit D levels were negatively correlated with anti-thyroid peroxidase antibodies （TPO-Ab） in all three groups （before and after adjusting for age and BMI，r=-0.466，-0.479，-0.527，-0.534，-0.494 and -0.502，respectively，P＜0.05）. However，no correlations were observed between serum Vit D levels and triglycerides （TG），low-density lipoprotein （LDL），fasting blood glucose，thyroid-stimulating hormone （TSH），free T3 （FT3），free T4 （FT4），anti-thyroglobulin antibodies （Anti-TGAb），or homocysteine （HCY） （P＞0.05）. Conclusion Women with infertility combined with ovarian disorders are more likely to exhibit lower serum Vit D levels. Serum Vit D levels are not directly associated with ovarian function in infertile women but are negatively correlated with lipid metabolism marker total cholesterol （TC），positively correlated with high-density lipoprotein （HDL），and negatively correlated with thyroid metabolism marker anti-thyroid peroxidase antibodies （TPO-Ab）. Serum Vit D levels may indirectly influence fertility by regulating lipid and thyroid metabolism in infertile women.

［Key words］ infertility;vitamin D;ovarian function;metabolic index

維生素D（vitamin D，Vit D）是一種類固醇激素，主要有兩種形式，即Vit D2和Vit D3。Vit D2主要通過紫外線照射在植物、酵母和真菌中產生，只有通過食物才能進入人體；Vit D3主要是紫外線B照射皮膚時由7-脫氫膽固醇轉化而來［1］。25-羥維生素D［25-hydroxy vitamin D，25（OH）D］是Vit D在血液中的主要存在形式，其半衰期較長，性質相對穩(wěn)定，是評估人體Vit D水平的主要指標。25（OH）D經過腎的羥化作用后轉變?yōu)?，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25（OH）2D3］，即有生物學活性的Vit D形式。1，25（OH）2D3與Vit D結合蛋白結合，并作用于靶器官的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），發(fā)揮相應的生物學效應［2］。研究表明，VDR不僅分布在人類的內分泌系統(tǒng)（下丘腦、垂體、胰腺、甲狀腺和腎上腺皮質），還分布在男性和女性的生殖器官、組織和細胞中，如卵巢、顆粒細胞、子宮內膜、胎盤、蛻膜及男性的睪丸和生精細胞中，提示Vit D可能參與了女性各種內分泌的代謝及生殖的調控［3-4］。

近年來，隨著生活壓力增大及婚育年齡的推后，女性不孕癥的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，且大多數(shù)不孕女性都處于Vit D缺乏或不足的狀態(tài)［2］，因此，眾多學者對Vit D與女性生殖健康的關系進行了研究。有研究顯示，不孕癥患者血清Vit D濃度與竇卵泡數(shù)具有相關性，嚴重缺乏Vit D時會影響患者的卵巢儲備功能［5］；補充Vit D3會改變一些患者的抗苗勒管激素水平［6-7］；降低血清甘油三酯、改善血脂［8］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，血清Vit D水平與卵巢功能無關［9-10］。到目前為止，對Vit D與生殖及內分泌代謝系統(tǒng)之間關系的認識尚未統(tǒng)一，且大多數(shù)研究都未進行疾病的分類?；谝陨锨闆r，本研究根據(jù)不孕原因的迥異，將不孕女性進行了分類，探討血清Vit D在不同類型不孕女性中的表達及與卵巢功能和代謝指標的相關性。

1研究對象與方法

1.1研究對象

回顧性收集2021年12月至2023年10月在西安交通大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心就診的不孕癥女性患者作為研究對象。

納入標準：①臨床診斷為不孕癥；②年齡為20～40歲；③不孕原因：a.卵巢相關因素：多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）；b.非卵巢因素：輸卵管因素。排除標準：①存在染色體異常；②有卵巢手術史；③有生育障礙家族史；④6個月內服用過Vit D補充劑；⑤6個月內接受過激素或促排卵治療。

本次共收集206例符合要求的不孕癥女性患者，根據(jù)不孕原因將其分為三組：PCOS組77例：PCOS因素；DOR組82例：DOR因素；對照組（非卵巢因素）47例：輸卵管因素。

本研究已經通過西安交通大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（編號：2023291）。

1.2研究方法

1.2.1資料的收集

所有資料都來自于本院電子病歷系統(tǒng)。

一般資料包括：年齡、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、流產次數(shù)、分娩次數(shù)、不孕時間、不孕類型。

臨床指標包括卵巢功能及代謝指標兩方面。卵巢功能具體為抗苗勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH）、竇卵泡數(shù)（antral follicle count，AFC）、基礎卵泡刺激素（basic follicle-stimulating hormone，bFSH）及雌二醇（estradiol，E2）。代謝指標具體為脂質代謝［總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）］，甲狀腺代謝［促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離T3（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離T4（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，Anti-TGAb）］，空腹血糖，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY），Vit D。

1.2.2檢測方法

在患者月經來潮的第2～3天抽取晨間空腹靜脈血5mL，以3 500r/min離心10min后提取血清，應用羅氏e411化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清中AMH、bFSH、E2，試劑盒為儀器配套試劑，嚴格遵照說明書步驟實施操作。

同時期抽取外周靜脈血5mL，常溫靜置30min后，以3 000r/min離心5min收集血清，應用貝克曼全自動生化分析儀測定血清中血糖、TC、TG、HDL、LDL、HCY及Vit D，應用羅氏e801全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定血清TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、Anti-TGAb。

在采血當日，使用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀對患者進行AFC檢查，選用二維凸陣探頭，頻率為2～5MHz，記錄雙側卵巢2～9mm的AFC。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（x-±s）表示，滿足正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗后，組間比較采用方差分析，事后采用LSD檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；應用Pearson進行相關性分析，以相關系數(shù)r表示。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組不孕女性一般資料及血清Vit D水平的比較

三組患者的年齡、BMI、不孕時間，以及不孕類型、流產次數(shù)、活產次數(shù)的分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組的血清Vit D水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中DOR組及PCOS組均低于對照組，但只有PCOS組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2三組不孕女性血清Vit D水平與卵巢功能的相關性

在調整了年齡和BMI與未調整年齡和BMI后，三組患者的血清Vit D水平與各項卵巢功能進行相關性分析，兩種結果均顯示：DOR組、PCOS組及對照組的血清Vit D水平與AMH、AFC、bFSH、E2均無相關性（P＞0.05），見表2。

2.3三組不孕女性血清Vit D水平與代謝指標的相關性

在調整了年齡和BMI與未調整年齡和BMI后，對三組患者的血清Vit D水平與各項代謝指標進行相關性分析，兩種結果均顯示：DOR組、PCOS組及對照組的血清Vit D水平與TC均呈負相關（P＜0.05），血清Vit D水平與HDL均呈正相關（P＜0.05），血清Vit D水平與TPO-Ab均呈負相關（P＜0.05）；三組的血清Vit D水平與TG、LDL、空腹血糖、TSH、FT3、FT4、Anti-TGAb及HCY均無相關性（P＞0.05），見表3及圖1、圖2、圖3。

3討論

3.1 Vit D對不孕女性生育的影響

近年來，不孕不育始終是公共衛(wèi)生領域的一個熱門話題，影響著全球約4 850萬對夫婦，帶來了嚴重的心理、醫(yī)療和經濟負擔［11］。PCOS、卵巢功能減退及輸卵管梗阻是女性不孕的主要原因，而輔助生殖技術可以解決這些問題。2016年、2018年及2020年的薈萃分析均顯示，與血清Vit D缺乏或不足的女性相比，補充Vit D的女性接受體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的臨床妊娠率和活產率更高［12-14］。Vit D水平已成為影響女性生育的一個重要因素。

3.2血清Vit D與卵巢功能的關系

AMH、bFSH、E2及AFC是臨床上常用于評價卵巢功能的指標。早在2009年，Malloy等［15］研究發(fā)現(xiàn)AMH的啟動子具有功能性Vit D反應元件。2013年，Singh等［16］證明AMH是由竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，并通過表達在顆粒細胞膜上的AMHⅡ受體，在始基卵泡向FSH敏感性卵泡的發(fā)育過程中發(fā)揮直接或間接的作用。這說明Vit D在卵泡的分化和發(fā)育中起重要作用。本研究顯示，相比于對照組（輸卵管因素），在卵巢因素（DOR、PCOS）導致的不孕女性中，血清Vit D水平較低，尤其是PCOS明顯降低，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但是，在DOR組、PCOS組及對照組中，血清Vit D水平與AMH、AFC、bFSH及E2均無相關性，即使調整了年齡及BMI后，仍無相關性（P＞0.05）。這說明血清Vit D水平對卵巢功能可能沒有直接影響。一項對卵母細胞捐贈者的研究表明，血清Vit D水平與卵巢儲備或卵巢刺激后的卵巢反應無關［17］。Drakopoulos等［10］對不孕女性進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，Vit D水平與AMH和AFC均無關。國內研究也表明，血清Vit D水平與卵巢儲備功能無相關性［2］。本研究與上述研究結論一致。然而，一項納入388名月經周期規(guī)律的絕經前女性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清Vit D水平與AMH水平之間呈正相關［18］。Jukic等［19］研究了1 430名絕經前女性Vit D狀態(tài)與FSH水平之間的關系，其發(fā)現(xiàn)血清Vit D水平與尿FSH水平之間存在負相關。這表明低Vit D水平可能會影響卵巢功能，并使女性更年期提前。不同研究得出的結論迥異，考慮主要與納入的研究對象存在差異有關，可能是由于人群的異質性所導致。

3.3血清Vit D與脂代謝及甲狀腺代謝指標的關系

研究表明，低Vit D水平與代謝綜合征的幾乎所有方面都存在關聯(lián)，即2型糖尿?。═2DM）、空腹血糖受損、高血壓、血脂異常、肥胖和胰島素抵抗等［20］。本研究顯示，在DOR組、PCOS組及對照組的不孕女性中，血清Vit D水平與TC均呈負相關、與HDL均呈正相關、與TPO-Ab均呈負相關（P＜0.05）。鞠香麗等［21］對健康人群進行研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D水平與血脂異常相關，與25（OH）D正常組相比，25（OH）D缺乏組的TG水平呈升高趨勢，HDL水平呈下降趨勢。本研究結果與之部分相同。Akbari等［22］進行的薈萃分析中顯示，補充Vit D顯著降低妊娠期糖尿病患者的LDL水平，但其他血脂參數(shù)沒有改變。有證據(jù)表明，異常的血脂與較差的卵母細胞質量、卵巢功能和胚胎發(fā)育有關［23］。也有研究顯示，卵泡液中脂質代謝也會影響卵母細胞的存活和成熟［24］。因此認為，血清Vit D可能通過改善人類血脂代謝進而改善卵泡發(fā)育、卵巢功能，甚至妊娠結局。TPO-Ab是自身免疫性甲狀腺炎的主要原因。有研究顯示，在患有甲狀腺自身免疫的遺傳易感個體中，Vit D缺乏與代謝綜合征、全身炎癥及橋本甲狀腺炎的增加有關［25］。來自韓國4 181名參與者的調查顯示，Vit D缺乏組的TPO-Ab陽性率高于Vit D充足組［26］。另有多項研究表明，補充Vit D可使甲狀腺自身抗體的滴度顯著降低［27-28］。本研究與上述結果一致。因此認為，血清Vit D可能通過降低TPO-Ab來改善甲狀腺功能，進而降低妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)生，改善妊娠結局。

綜上，合并卵巢病變的不孕女性更易出現(xiàn)血清Vit D水平的降低，血清Vit D水平與不孕女性的卵巢功能無直接相關性，血清Vit D與脂代謝指標TC呈負相關、與HDL呈正相關、與甲狀腺代謝指標TPO-Ab呈負相關。血清Vit D水平可能間接地通過調控不孕女性的脂代謝及甲狀腺代謝影響其生育能力。

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［專業(yè)責任編輯：于學文］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：楊 寅］

［收稿日期］2024-02-18

［基金項目］陜西省自然科學基礎研究計劃（JQ8068）

［作者簡介］周 妮（1987—），女，主管技師，碩士，主要從事生殖醫(yī)學實驗室技術工作。

［通訊作者］鄔晉芳，主任醫(yī)師。