醫(yī)學(xué)外顯子測序技術(shù)在嚴(yán)重胎兒生長受限產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用

［摘 要］目的 探討醫(yī)學(xué)外顯子測序技術(shù)在嚴(yán)重胎兒生長受限（FGR）產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用價值。方法 收集2021年1月至2023年9月在南方醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）就診，并進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，行染色體核型分析、微陣列分析結(jié)果陰性，且排除TORCH異常的32例嚴(yán)重FGR的胎兒進(jìn)行醫(yī)學(xué)外顯子測序。按是否合并超聲異常，將其分為單純嚴(yán)重FGR組21例，嚴(yán)重FGR合并其他超聲異常組11例；并對兩組醫(yī)學(xué)外顯子測序結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 在32例嚴(yán)重FGR病例樣本中，羊水樣本30例，臍血樣本2例。通過醫(yī)學(xué)外顯子測序檢出致病性/可疑致病性（P/LP）基因變異（FGFR2、CREBBP、COL1A1、PRRT2、GJB2）6例，檢出率為18.8%，其中檢出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變3例（病例1、病例2、病例3），檢出率為9.4%；意外發(fā)現(xiàn)與超聲表型不相關(guān)的致病性/可疑致病性基因突變3例（病例4、病例5、病例6），檢出率為9.4%；檢出臨床意義未明基因變異4例（病例7、病例8、病例9、病例10），檢出率為12.5%，突變基因主要包括：IHH、BMPR2、ATP2B1、SLC25A13。在單純嚴(yán)重FGR組中，檢出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變2例，檢出率為9.5%；在嚴(yán)重FGR合并其他超聲異常組中，檢出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變1例，檢出率為9.1%。結(jié)論 醫(yī)學(xué)外顯子檢測有助于發(fā)現(xiàn)染色體核型微陣列分析無法檢出的單基因突變，有利于提高對嚴(yán)重FGR遺傳病因的診斷。

［關(guān)鍵詞］嚴(yán)重胎兒生長受限；外顯子測序；產(chǎn)前診斷；遺傳咨詢

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.02.014

［中圖分類號］R174 ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）02-0095-06

Application of medical exome sequencing technology in prenatal diagnosisof severe fetal growth restriction

TANG Li，LI Chan，LI Zhongjun

（The Tenth Affiliated Hospital of Southern Medical University/Dongguan Municipal People’s Hospital，Guangdong Dongguan 523000，China）

［Abstract］ Objective To investigate application value of medical exome sequencing technology in prenatal diagnosis of severe fetal growth restriction（FGR）. Methods A total of 32 fetuses with severe FGR who underwent invasive prenatal examination and had negative results of chromosomal karyotype analysis and microarray analysis （ those with abnormal TORCH detection result were excluded） in The Tenth Affiliated Hospital of Southern Medical University /Dongguan Municipal People’s Hospital from January 2021 to September 2023 were selected in the study.According to whether the fetus had ultrasound abnormalities，the fetuses were divided into simple severe FGR group （n=21） and severe FGR concurrent with ultrasound abnormalities group （n=11）.The medical exome sequencing results of the fetuses in the two groups were analyzed. Results Among the 32 cases，including 30 amniotic fluid samples and 2 umbilical cord blood samples，6 cases of pathogenic or likely pathogenic gene variants （FGFR2，CREBBP，COL1A1，PRRT2，GJB2） were detected by medical exome sequencing，with a detection rate of 18.8%.Among them，3 pathogenic （P）/likely pathogenic（LP） gene variations detected （case 1，case 2 and case 3） were related to severe FGR，accounting for 9.4%，and other 3 pathogenic or likely pathogenic gene variations detected （case 4，case 5 and case 6） which were accidentally found were not related to ultrasonic phenotype，accounting for 9.4%.4 cases of variant of uncertain significance （VUS） （IHH，BMPR2，ATP2B1，SLC25A13） （case 7，case 8，case 9 and case 10） were detected，the detection rate was 12.5%.In the simple severe FGR group，2 cases of pathogenic/likely pathogenic gene variants （accounting for 9.5%） that were related to severe FGR were detected by medical exome sequencing，and in the severe FGR concurrent with ultrasound abnormalities group，1 case （accounting for 9.1%） of pathogenic/likely pathogenic gene variant was detected by medical exome sequencing. Conclusion Medical exon sequencing is helpful to find out single gene mutations that cannot be detected by chromosome karyotype microarray analysis，for which it is beneficial to improve genetic etiological diagnosis of of severe FGR.

［Key words］ severe fetal growth restriction;exome sequencing technology;prenatal diagnosis;genetic counseling

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是指胎兒未達(dá)應(yīng)有的生長潛能，評估胎兒體重小于同孕齡胎兒體重第10百分位數(shù)。嚴(yán)重FGR指估測的體重小于同孕齡第3百分位［1］。因可導(dǎo)致胎兒窘迫、圍產(chǎn)兒大腦損傷等，圍產(chǎn)兒死亡率高，為正常的6～10倍，其中胎兒的遺傳學(xué)病因是FGR的重要病因之一。目前高通量測序技術(shù)在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，極大地提高了遺傳病的檢出率。本文通過對32例嚴(yán)重FGR的病例進(jìn)行醫(yī)學(xué)外顯子測序，以期分析醫(yī)學(xué)外顯子測序技術(shù)在嚴(yán)重FGR產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用價值。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2021年1月1日至2023年9月30日就診于南方醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）產(chǎn)前診斷中心的32例嚴(yán)重FGR病例。嚴(yán)重FGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：超聲測量胎兒雙頂徑、頭圍、腹圍及股骨長等徑線，估計胎兒體重小于同孕齡第3百分位。孕婦年齡為24～39歲；孕周為23+3～32+1周；均為單胎妊娠，排除TORCH異常。

所有研究對象均接受產(chǎn)前遺傳咨詢，簽署知情同意書，自愿選擇產(chǎn)前診斷。

本研究已經(jīng)通過東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（KYKT2024-070），研究對象均知情同意。

1.2方法

在B超引導(dǎo)下行羊膜腔/臍血穿刺術(shù)。抽取胎兒羊水或臍血樣本送檢。在32例病例中，染色體核型分析、微陣列分析結(jié)果均為陰性。

1.2.1醫(yī)學(xué)外顯子測序

從胎兒（羊水或臍血）樣本中提取基因組DNA進(jìn)行超聲打斷、擴(kuò)增、捕獲雜交等建庫。捕獲探針覆蓋了4 000多種目前具有已知功能的臨床致病基因。捕獲文庫采用美國Illumina公司HiSeq2000測序儀進(jìn)行測序。測出數(shù)據(jù)經(jīng)過檢測、過濾和統(tǒng)計分析。同時使用HGMD數(shù)據(jù)庫和dbSNP數(shù)據(jù)庫對比，找出可能的致病變異，變異位點(diǎn)解讀規(guī)則參考美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會2015年的變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南進(jìn)行評估和致病性分類［2］。

1.2.2 Sanger測序

根據(jù)高通量測序方法對可疑變異位點(diǎn)設(shè)計PCR引物，DNA突變位點(diǎn)采用Sanger測序來驗(yàn)證。

2結(jié)果

2.1研究對象的一般臨床資料特點(diǎn)

在32例嚴(yán)重FGR病例樣本中，羊水樣本30例，臍血樣本2例，對其均行醫(yī)學(xué)外顯子檢測；按是否合并超聲異常分為兩組，單純嚴(yán)重FGR組21例，嚴(yán)重FGR合并其他超聲異常組11例，其中臍動脈收縮期峰值流速與舒張末期流速（S/D）比值升高3例，右鎖骨下動脈迷走2例，羊水偏少2例，膽囊偏小1例，胎盤血竇1例，永存右臍靜脈1例，腎囊腫1例。

2.2醫(yī)學(xué)外顯子檢測情況

在32例嚴(yán)重FGR胎兒中，醫(yī)學(xué)外顯子測序檢出10例異常。檢出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性（P/LP）基因突變3例（病例1、病例2、病例3），檢出率為9.4%（3/32）；突變基因主要包括：FGFR2、CREBBP、COL1A1。意外發(fā)現(xiàn)與超聲表型不相關(guān)的致病性/可疑致病性基因突變3例（病例4、病例5、病例6），檢出率為9.4%（3/32），突變基因主要包括：PRRT2、GJB2。檢出臨床意義未明（variants of unknown sig-nificance，VUS）基因變異4例（病例7、病例8、病例9、病例10），檢出率為12.5%（4/32）；突變基因主要包括：IHH、BMPR2、ATP2B1、SLC25A13。10例嚴(yán)重FGR產(chǎn)前醫(yī)學(xué)外顯子檢測情況見表1。

在單純嚴(yán)重FGR組中，檢出致病性/可疑致病性基因突變4例，檢出率為19.0%（4/21）；檢出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變2例，檢出率為9.5%（2/21）；檢出VUS基因變異3例，檢出率為14.3%（3/21）。在嚴(yán)重FGR合并其他超聲異常組中，檢出致病性/可疑致病性基因突變2例，檢出率為18.2%（2/11）；檢出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變1例，檢出率為9.1%（1/11）；檢出VUS基因變異1例，檢出率為9.1%（1/11）。兩組胎兒的嚴(yán)重FGR產(chǎn)前醫(yī)學(xué)外顯子檢測情況見表2。

2.3隨訪情況

本研究對32例病例均進(jìn)行了門診及電話隨訪，病例1、病例2、病例3、病例4均選擇了引產(chǎn)，其余28例均已分娩。

產(chǎn)后隨訪內(nèi)容包括出生情況、體格發(fā)育（體重、身高）及神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育等。隨訪時間為產(chǎn)后2～34個月。在已分娩的28例病例中，產(chǎn)前診斷為VUS基因變異的病例（病例7、病例8、病例9、病例10），隨訪時間為11～26個月。其中病例8出生時體重2.2kg，隨訪時為26月齡，身高、體重已正常；病例7、病例9、病例10目前體格發(fā)育較同齡人稍偏低，其余發(fā)育基本正常，至隨訪時，未發(fā)現(xiàn)報告的VUS基因功能涉及的相關(guān)表現(xiàn)，但仍需長期隨訪。在其余24例病例中，1例出生時體重為1.9kg，母親反饋其生長發(fā)育遲緩，大動作運(yùn)動落后，5～6個月抬頭，隨訪時17月齡，才能扶欄桿站立，不會走路、不會說話，仍在康復(fù)治療中；另1例隨訪時為24月齡，表現(xiàn)為語言發(fā)育遲緩，只能說字詞，不能說完整句子，但能理解父母說話的內(nèi)容及結(jié)合手勢表達(dá)自己的意愿，其體格和運(yùn)動發(fā)育基本正常。其余病例中，部分患兒除身高、體重略低外，未發(fā)現(xiàn)異常，仍在繼續(xù)隨訪中。

3討論

3.1 FGR的發(fā)病原因及醫(yī)學(xué)外顯子測序技術(shù)的優(yōu)勢

有研究顯示，F(xiàn)GR發(fā)生率為3%～10%［3-4］。胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)死亡和新生兒死亡的風(fēng)險增加［5］，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如生長發(fā)育落后、認(rèn)知障礙、成人期代謝性疾病、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加［6］。FGR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及母體、胎兒、胎盤、臍帶、病毒感染等多種因素。胎兒因素中遺傳學(xué)異常是重要原因，占FGR病因的15%～20%。傳統(tǒng)的染色體核型分析能檢出15%染色體異常病因，染色體微陣列分析在核型分析基礎(chǔ)上可提高4%～10%的檢出率［7］。隨著對FGR研究的不斷深入，以及分子診斷技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)單基因突變也是FGR的重要遺傳學(xué)病因。醫(yī)學(xué)外顯子測序技術(shù)［8］可檢測與人類疾病相關(guān)的4 000多個已知基因編碼外顯子區(qū)域及側(cè)翼區(qū)（外顯子邊界擴(kuò)展10bp以內(nèi)）的微小重復(fù)、缺失或點(diǎn)突變，其能提供更多的遺傳信息，發(fā)現(xiàn)更多的致病性突變。2020年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會發(fā)布的胎兒外顯子組測序在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用（whole exome sequencing，WES）應(yīng)用聲明指出，對于染色體核型和微陣列分析陰性的結(jié)構(gòu)異常胎兒，建議進(jìn)行產(chǎn)前外顯子檢測［9］。國內(nèi)有關(guān)研究指出，對于重度FGR，建議行外顯子組測序［10］。對于胎兒結(jié)構(gòu)畸形，外顯子組測序可額外提高12.7%～24.0%的診斷率［11-13］。目前，外顯子組測序技術(shù)已廣泛應(yīng)用于對胎兒骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的研究中。但較少有對嚴(yán)重FGR進(jìn)行產(chǎn)前外顯子檢測研究的相關(guān)報道。

Zhou等［14］對51例染色體微陣列分析陰性的嚴(yán)重FGR胎兒進(jìn)行全外顯子檢測，結(jié)果檢出8例致病性/可疑致病性基因突變，檢出率為15.7%，突變基因主要包括NIPBL、PDHA1、CLCN5、SKIV2L、FGFR3、COL1A1等；檢出8例VUS（15.7%）。Gabriel等［15］對500例超聲異常的胎兒行WES檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，27例宮內(nèi)生長遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）（胎兒體重小于第10百分位）中有7例主要包括CTCF、SPINK5等基因變異，檢出率為25.9%。

本研究顯示，對32例已行染色體微陣列分析且結(jié)果陰性的胎兒采用醫(yī)學(xué)外顯子測序進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變3例，檢出率為9.4%；發(fā)現(xiàn)其他（與超聲表型不相關(guān)）致病性/可疑致病性基因突變3例，檢出率為9.4%；發(fā)現(xiàn)4例VUS基因突變，檢出率為12.5%。這是染色體核型、微陣列分析無法檢出的。在不同的研究中，外顯子組測序的檢出率存在差別，這與入組的病例情況、樣本量的大小、使用的檢測平臺等不同相關(guān)。本研究顯示，單純嚴(yán)重FGR組檢測出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因突變2例（9.5%），嚴(yán)重FGR合并其他超聲異常組檢測出與嚴(yán)重FGR相關(guān)致病基因突變1例（9.1%），兩組檢出率接近，考慮與FGR病因的復(fù)雜多樣性及入組病例合并的超聲異常主要與臍血流異常、子宮胎盤灌注不良等相關(guān)。因此，對于單純嚴(yán)重FGR及嚴(yán)重FGR合并其他超聲異常的胎兒，均建議行醫(yī)學(xué)外顯子檢測。

3.2嚴(yán)重FGR相關(guān)致病性/可疑致病性基因的分析

成纖維細(xì)胞生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GFR2）位于染色體10q26，編碼蛋白為跨膜受體，屬一種跨膜多肽酪氨酸激酶，當(dāng)其細(xì)胞外配體結(jié)構(gòu)區(qū)域與成纖維細(xì)胞生長因子配體（fibroblast growth factor ligand，F(xiàn)GFs）結(jié)合，發(fā)生自磷酸化并被激活［16］，F(xiàn)GFR2基因突變也可引起下游多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，從而影響胚胎早期發(fā)育、細(xì)胞增殖及骨分化異常等，導(dǎo)致顱縫早閉、骨骼發(fā)育異常綜合征的發(fā)生［17］。FGFR2基因突變與包括Apert綜合征、Crouzon綜合征等10多種遺傳綜合征相關(guān)。本研究中，病例1的孕母身材矮小，身高143cm，伴有突眼癥狀；胎兒檢測出遺傳自母親的FGFR2基因雜合突變，超聲提示胎兒體重位于第0百分位數(shù)（-4SD）；胎兒股骨、肱骨均小于-2SD，超聲表型與FGFR2基因突變相關(guān)癥狀高度符合；因孕婦攜帶相同致病基因，為常染色體顯性遺傳，妊娠再發(fā)風(fēng)險為50%，因此再生育的方式可選擇胚胎植入前遺傳學(xué)檢測。本研究在病例2中發(fā)現(xiàn)可疑致病基因，CREBBP編碼CBP蛋白，與其同源EP300基因編碼的P300蛋白作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，可使組蛋白及其他蛋白乙?；?，從而激活轉(zhuǎn)錄。在胚胎發(fā)育、成纖維細(xì)胞乙酰化、細(xì)胞分化等方面起重要作用。CREBBP基因異常主要與Rubinstein-Taybi綜合征1型，Menke-Hennekam綜合征1型等疾病有關(guān)；主要表現(xiàn)為小頭畸形、面部畸形、身材矮小、發(fā)育遲緩、智力障礙、聽力受損、自閉癥及先天性心臟病、胼抵體發(fā)育不全、癲癇等。病例2胎兒超聲評估體重位于同孕齡胎兒體重第0.1百分位數(shù)；頭圍（HC）位于-3.6SD、股骨（FL）位于-2.5SD?；蛲蛔兿嚓P(guān)癥狀與超聲表型基本吻合。CREBBP基因異常為新發(fā)突變，再發(fā)風(fēng)險為0.5%～1.0%，但因不能排除是否存在生殖腺嵌合的可能，因此再次妊娠后建議產(chǎn)前診斷排除相關(guān)異常。本研究中，病例3的父親身材矮小，身高154cm，幼時曾骨折1次；胎兒檢測出遺傳自父親的COL1A1突變。COL1A1基因突變主要與Osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos Syndrome相關(guān)，主要表現(xiàn)為身材矮小、骨骼變脆、病理性骨折、脊柱側(cè)凸、可伴有藍(lán)/灰鞏膜、聽力衰減和關(guān)節(jié)過度松弛、反復(fù)關(guān)節(jié)脫位、皮膚過度伸展等。超聲提示胎兒體重位于同孕齡胎兒體重第0.2百分位數(shù)，胎兒股骨位于-2.5SD，超聲表型與基因突變有關(guān)癥狀基本相符。COL1A1突變的遺傳性模型大多呈常染色體顯性遺傳，因此再生育的方式可選擇第三代輔助生育技術(shù)。

3.3檢測中的意外發(fā)現(xiàn)及VUS情況

外顯子測序技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，提高了遺傳病的檢出率；但同時也發(fā)現(xiàn)一些與胎兒表型無關(guān)的其他基因變異。本研究中檢出其他致病性/可疑致病性基因變異：PRRT2、GJB2，其為在胎兒中意外發(fā)現(xiàn)；有2例（病例5、病例6）GJB2基因變異均遺傳自父母，1例（病例4）PRRT2基因變異為新發(fā)突變。PRRT2基因位于16號染色體短臂11.2區(qū)，編碼蛋白為跨膜蛋白，在突觸功能中發(fā)揮重要作用。PRRT2基因異常可導(dǎo)致小腦神經(jīng)細(xì)胞突觸傳遞異常，可導(dǎo)致發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙等疾?。?8］。PRRT2基因突變與遺傳性嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥、發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙1型、良性家族性嬰兒癲癇發(fā)作2型相關(guān)。本研究中檢測發(fā)現(xiàn)（PRRT2、GJB2）基因突變與胎兒超聲表現(xiàn)不相符，這也是檢測后遺傳咨詢及臨床處理的難點(diǎn)。因此，在進(jìn)行醫(yī)學(xué)外顯子檢測前應(yīng)與孕婦及家屬充分做好咨詢及知情同意，告知該檢測技術(shù)的范圍、局限性及可能的結(jié)果。另外，本研究發(fā)現(xiàn)4例（12.5%）VUS基因突變。對于臨床意義未明的變異，需結(jié)合臨床表型進(jìn)行分析，必要時進(jìn)行家系成員位點(diǎn)驗(yàn)證，以判斷致病傾向。如果后續(xù)發(fā)現(xiàn)任何新的表型癥狀，必要時可對數(shù)據(jù)再分析。

本文為回顧性研究，有一定的局限性，如樣本量稍少，尚需多中心、大樣本的進(jìn)一步研究探討；且由于外顯子技術(shù)的局限性，未檢測到一些非編碼區(qū)域的變異。此外，甲基化異常在FGR發(fā)生的病因中也起到重要作用，但受限于檢測技術(shù)范圍，醫(yī)學(xué)外顯子檢測技術(shù)也無法檢出甲基化的異常。

綜上所述，本研究對嚴(yán)重FGR的產(chǎn)前診斷在染色體核型、微陣列分析陰性的基礎(chǔ)上進(jìn)行醫(yī)學(xué)外顯子測序，有利于提高嚴(yán)重FGR的致病性/可疑致病性基因變異的檢出率。由于臨床上診斷FGR時孕周多已偏大，因此，對于嚴(yán)重FGR進(jìn)行產(chǎn)前診斷時，建議同時進(jìn)行染色體微陣列分析與醫(yī)學(xué)外顯子檢測，可以縮短診斷時間，發(fā)現(xiàn)更多的遺傳學(xué)病因，為臨床處理提供更多的信息，對胎兒的預(yù)后、妊娠再發(fā)風(fēng)險的評估提供更精準(zhǔn)的遺傳咨詢。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：陳 倩 于學(xué)文］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：楊周岐］

［收稿日期］2023-11-08

［基金項(xiàng)目］廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2022A1515010359）；廣東省粵莞聯(lián)合項(xiàng)目（2022A1515140168）

［作者簡介］唐 莉（1975—），女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事產(chǎn)前診斷的研究。