左室舒張性心力衰竭病人心力衰竭超聲指數(shù)、TGF?β1、BNP表達(dá)及其對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

摘要 "目的：探討不同嚴(yán)重程度左室舒張性心力衰竭（DHF）病人心力衰竭超聲指數(shù)（HFEI）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、腦鈉肽（BNP）的表達(dá)及對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法：選取2019年3月—2022年3月我院收治的DHF病人311例作為DHF組，根據(jù)入院時紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級分為心功能Ⅱ級組（91例）、心功能Ⅲ級組（122例）和心功能Ⅳ級組（98例）；依據(jù)隨訪1年內(nèi)有無主要心血管不良事件（MACE）分為MACE組（82例）和無MACE組（229例）。另選取同期與我院進(jìn)行健康體檢者300名作為對照組。比較各組超聲及血清學(xué)資料；COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型調(diào)整混雜變量后，分析HFEI評分、TGF-β1、BNP與DHF預(yù)后的關(guān)聯(lián)性；COX回歸評價(jià)HFEI評分、TGF-β1、BNP之間的交互作用；R軟件建立預(yù)后模型，Bootstrap法抽樣驗(yàn)證，以受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）和校準(zhǔn)曲線評價(jià)該模型的區(qū)分度與準(zhǔn)確性。結(jié)果：DHF組LVEDD、LAD、cTnT、Lp（a）、TGF-β1、HFEI評分、BNP高于對照組，MACE組TGF-β1、HFEI評分、BNP高于無MACE組，TGF-β1、HFEI評分、BNP與NYHA心功能分級呈正相關(guān)（P＜0.05）。COX回歸顯示，調(diào)整后HFEI評分［HR＝2.01，95%CI（1.78，2.32），P＜0.001］、TGF-β1［HR＝1.79，95%CI（1.56，2.10），P＜0.001］、BNP［HR＝2.13，95%CI（1.86，2.41），P＜0.001］均是MACE的危險(xiǎn)因素。隨著HFEI 評分、TGF-β1、BNP升高，其關(guān)聯(lián)效應(yīng)值也相應(yīng)增高（P趨勢＜0.05）。HFEI評分、TGF-β1、BNP間交互作用會增加MACE風(fēng)險(xiǎn)，HFEI評分聯(lián)合BNP［HR＝3.92，95%CI（2.81，4.52），P＜0.001］對預(yù)后MACE的交互效應(yīng)高于TGF-β1聯(lián)合HFEI評分［HR＝3.70，95%CI（2.63，5.02），P＜0.001］與BNP聯(lián)合TGF-β1［HR＝3.22，95%CI（2.31，4.48），P＜0.001］。聯(lián)合HFEI評分、TGF-β1、BNP構(gòu)建列線圖模型預(yù)測MACE風(fēng)險(xiǎn)率，驗(yàn)證前后AUC分別為0.928［95%CI（0.858，0.998）］和0.926［95%CI（0.854，0.997）］，繪制校準(zhǔn)曲線平均絕對誤差均為0.012，可作為風(fēng)險(xiǎn)工具以預(yù)測預(yù)后信息。結(jié)論：DHF病人HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平與NYHA心功能分級呈正相關(guān)，也是導(dǎo)致DHF進(jìn)展、預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。隨著HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平的升高，與預(yù)后的關(guān)聯(lián)效應(yīng)也更強(qiáng)，且兩兩間存在交互作用。應(yīng)基于列線圖模型對以上危險(xiǎn)因素及時預(yù)警，有助于DHF病人預(yù)后改善。

關(guān)鍵詞 "舒張性心力衰竭；心力衰竭超聲指數(shù)；轉(zhuǎn)化生長因子β1；腦鈉肽；預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.020

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）又稱射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，是一種以射血分?jǐn)?shù)正?；蜉p度減低但舒張功能受損為特征的臨床綜合征［1］。隨著社會老齡化加劇，DHF病人數(shù)量急劇增加。左心室舒張功能障礙是DHF的重要機(jī)制之一，其嚴(yán)重程度與DHF的預(yù)后惡化獨(dú)立相關(guān)，是公認(rèn)的預(yù)后預(yù)測因素［2］。多普勒超聲心動圖是評估左室舒張功能的重要手段，但其評價(jià)指標(biāo)復(fù)雜，導(dǎo)致臨床應(yīng)用時易有誤區(qū)，對舒張功能評估的精確性仍存在爭議［3］。心力衰竭超聲指數(shù)（heart failure echocardiography index，HFEI）是一種基于超聲心動圖建立的多參數(shù)綜合評估算法，尤其對舒張功能障礙有較高的客觀性［4］。與單一超聲特征模型比較，基于影像學(xué)聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)綜合評估病人預(yù)后，更有利于臨床決策。腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）等傳統(tǒng)心力衰竭標(biāo)志物在DHF診斷、預(yù)后評估和指導(dǎo)治療中起到重要的輔助作用［5］。除此之外，轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、促進(jìn)組織纖維化的重要細(xì)胞因子［6］。Qin等［7］研究顯示，下調(diào)TGF-β1表達(dá)可緩解病毒性心肌炎小鼠的心肌纖維化，TGF-β1不僅參與了失代償心臟重塑，心肌纖維化更是決定心血管疾病預(yù)后的關(guān)鍵性因素。將DHF病人進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟±砩韺W(xué)分類對改善預(yù)后十分重要，而在臨床中也尚未建立有效預(yù)測DHF病人預(yù)后的特異性模型。因此，本研究探討各級心功能下HFEI、TGF-β1、BNP的差異，聯(lián)合HFEI、TGF-β1、BNP構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型并驗(yàn)證其預(yù)測價(jià)值，為臨床預(yù)后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月—2022年3月我院收治的DHF病人311例作為DHF組，另選取同期于我院進(jìn)行健康體檢者300名作為對照組。通過本院電子病歷查詢病人的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、心率（heart rate，HR）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aminotransferase aspartate，AST）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。根據(jù)入院時NYHA心功能分級，將DHF組病人分為心功能Ⅱ級組（91例）、心功能Ⅲ級組（122例）和心功能Ⅳ級組（98例）。研究對象均簽署知情同意書，本研究已通過醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)（No.EC-20221011-1022）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；有典型心力衰竭癥狀且左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）≥50%；心臟彩超檢查結(jié)果符合舒張功能下降；首次發(fā)??；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌梗死既往史；心臟瓣膜病變、心臟起搏器植入者；合并肝、腎功能不全、惡性腫瘤；預(yù)期自然生存時間＜1年；失訪或中途退出者。

1.3 觀察指標(biāo)

所有研究對象均于入組次日行心臟彩超檢查，測量LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心房內(nèi)徑（left atrium diameter，LAD）。

依據(jù)彩超結(jié)果計(jì)算HFEI評分，1）左室舒張功能：二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笏俣龋‥）/心房收縮期最大速度（A）＜0.5，舒張?jiān)缙谘鳒p速時間（DT）＞220 ms，舒張末期流速（D）/收縮期峰值流速（S）＜1或E/A 1～2，DT 150～220 ms，D/S≥1為１分；E/A＞2，DT＜150 ms，D/S＞1或限制性改變?yōu)?分。2）瓣膜反流或狹窄：中度計(jì)1分，重度計(jì)2分。3）肺動脈收縮壓：35～lt;50 mmHg計(jì)1分，≥50 mmHg計(jì)2分；4）房室重構(gòu)：LVEDD 56～＜66 mm，室間隔（IVS）或左室后壁厚度（LVPW）≥13 mm或LAD≥45 mm計(jì)1分；LVEDD≥66 mm或右心功能不全計(jì)2分?？偡止?分。

采集所有受試者入組12 h后空腹靜脈，采用免疫熒光法檢測BNP、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin，cTnT）水平；免疫比濁法測定脂蛋白α［Lp（α）］；酶聯(lián)免疫吸附法測定TGF-β1水平。

1.4 隨訪

由隨訪中心負(fù)責(zé)出院病人1年隨訪工作，依據(jù)年齡每1～3個月電話或門診隨訪1次，隨訪時間截至2023年3月，隨訪內(nèi)容以病人主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)病情況為主，MACE定義為心力衰竭再住院、心源性猝死或心因性死亡，記錄為預(yù)后良好或預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間、三組間比較分別采用t檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)低于5時采用Fisher精確檢驗(yàn)。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型調(diào)整混雜變量后，分析HFEI、TGF-β1、BNP與DHF預(yù)后的關(guān)聯(lián)性，評價(jià)HFEI、TGF-β1、BNP之間的交互作用；R軟件構(gòu)建列線圖，Bootstrap法（原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次）驗(yàn)證，以受試者工作特征（ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）和校準(zhǔn)曲線評價(jià)區(qū)分度與準(zhǔn)確性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組超聲及血清學(xué)指標(biāo)比較

DHF組LVEDD、LAD、cTnT、Lp（a）、TGF-β1、HFEI評分、BNP高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中TGF-β1、HFEI評分、BNP與NYHA心功能分級呈正相關(guān)（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 不同預(yù)后情況DHF病人的超聲及血清學(xué)指標(biāo)比較

隨訪期內(nèi)無病人失訪，隨訪率100%，依據(jù)隨訪期記錄將DHF病人分為無MACE組（預(yù)后良好，229例）和MACE組（預(yù)后不良，82例）。

MACE組LVEDD、LAD、cTnT、Lp（a）、TGF-β1、HFEI評分、BNP高于無MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 HFEI、TGF-β1、BNP與DHF預(yù)后的關(guān)聯(lián)性

將HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平逐層劃分（Q1～Q5），建立COX模型逐步排除存在共線性的混雜因素，最終校正年齡、性別、NYHA心功能分級、LVEDD、LAD、cTnT、Lp（a），以消除混雜因素對預(yù)后的影響。

在未經(jīng)調(diào)整的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型（未校正模型）中，HFEI、TGF-β1、BNP與DHF病人MACE風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（P＜0.001），調(diào)整后（模型5），HFEI評分［HR＝2.01，95%CI（1.78，2.32），P＜0.001］、TGF-β1［HR＝1.79，95%CI（1.56，2.10），P＜0.001］、BNP［HR＝2.13，95%CI（1.86，2.41），P＜0.001］仍是DHF病人發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。隨著HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平的升高（Q2～Q5），其關(guān)聯(lián)效應(yīng)值也相應(yīng)增高，趨勢性檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P趨勢＜0.05）。詳見表4。

2.4 COX回歸分析HFEI評分、TGF-β1、BNP的交互作用

隨著HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平的相互聚集，DHF病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，其中HFEI評分聯(lián)合BNP［HR＝3.92，95%CI（2.81，4.52），P＜0.001］對預(yù)后MACE的交互效應(yīng)高于TGF-β1聯(lián)合HFEI評分［HR＝3.70，95%CI（2.63，5.02），P＜0.001］與BNP聯(lián)合TGF-β1［HR＝3.22，95%CI（2.31，4.48），P＜0.001］。HFEI評分、TGF-β1、BNP這3個指標(biāo)兩兩間的交互作用會增加DHF病人預(yù)后MACE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。詳見表5。

2.5 聯(lián)合HFEI評分、TGF-β1、BNP構(gòu)建預(yù)測DHF預(yù)后的列線圖模型及驗(yàn)證

聯(lián)合HFEI評分、TGF-β1、BNP構(gòu)建預(yù)測DHF病人預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，根據(jù)模型讀出對應(yīng)指標(biāo)的賦分結(jié)果，預(yù)測MACE風(fēng)險(xiǎn)率，例如某DHF病人，TGF-β1水平66 μg/L對應(yīng)賦值42.1分，HFEI評分5分對應(yīng)賦值55.0分，BNP水平975 ng/L對應(yīng)賦值94.5分，總分191.6分，其發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)率為93.6%。詳見圖1。

以模型預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)值為檢驗(yàn)變量，病人實(shí)際預(yù)后情況為狀態(tài)變量，ROC曲線驗(yàn)證前后AUC分別為0.928［95%CI（0.858，0.998）］和0.926［95%CI（0.854，0.997）］，該模型的區(qū)分度較好（見表6、圖2）。校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證前后模型的預(yù)測概率與參考概率擬合度均較好，平均絕對誤差0.012，該模型準(zhǔn)確度較高（見圖3）。

3 討論

左心室結(jié)構(gòu)和功能異常是多種心臟疾病重要的病理特征，DHF是由左心室舒張功能障礙導(dǎo)致的心力衰竭，較常見于女性且預(yù)后較差［8］。隨著世界范圍內(nèi)快速發(fā)展的老齡化社會，心力衰竭病例增加，其中DHF發(fā)病率也從48%顯著增加到57%［9］。Zhang等［10］研究表明，使用多普勒超聲心動圖測量二尖瓣血流參數(shù)可評估舒張功能障礙程度，從而反映DHF嚴(yán)重程度。也有研究表明，多種心力衰竭標(biāo)志物與DHF進(jìn)展相關(guān)，同時血清學(xué)指標(biāo)也是預(yù)后結(jié)局的重要預(yù)測因素［11-12］。本研究以311例DHF病人作為研究對象，探究超聲聯(lián)合血清學(xué)對DHF的價(jià)值并建立風(fēng)險(xiǎn)工具，有助于臨床上采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，對病人預(yù)后改善至關(guān)重要。

TGF-β1是一種可在幾乎所有細(xì)胞中合成的多功能蛋白，在多種腫瘤中呈失調(diào)狀態(tài)。Song等［13］研究表明，TGF-β1不僅可作為纖維化生長因子在免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要功能，TGF-β1異常增多還會引起心室結(jié)構(gòu)改變和功能損傷。Xiao等［14］研究表明，心臟纖維化與許多心血管疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，靶向TGF-β/Smad信號通路主要作用于心肌纖維化。心肌纖維化可以造成心臟舒張功能障礙，心室重構(gòu)受諸多因素影響，而抑制TGF-β/Smad信號通路從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌的TGF-β1活化是改善心力衰竭的重要機(jī)制之一［15］。超聲心動圖是目前臨床可判斷心臟舒張功能不全的成像技術(shù)，但單一參數(shù)不足以準(zhǔn)確評估，應(yīng)采取多參數(shù)綜合評估。HFEI評分綜合了左室舒張功能、瓣膜反流或狹窄、肺動脈收縮壓、房室重構(gòu)4個部分的參數(shù)，對DHF病人的評價(jià)更為精準(zhǔn)。Valsaraj等［16］研究表明，基于超聲心動圖的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可能有助于識別全因死亡高風(fēng)險(xiǎn)病人，尤其能精準(zhǔn)預(yù)測DHF的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。BNP是診斷心力衰竭、評價(jià)預(yù)后極為重要的神經(jīng)激素標(biāo)志物，由心肌細(xì)胞合成，在心室和腦組織中表達(dá)，當(dāng)左心室功能不全時可快速合成釋放入血，可定量反映左心室的收縮和舒張功能［17］。劉譽(yù)等［18］研究表明，BNP不僅有助于提高心力衰竭的診斷準(zhǔn)確性，還可幫助醫(yī)生對心力衰竭病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以判斷預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，DHF組和MACE組LVEDD、LAD、cTnT、Lp（a）均顯著升高，病人有典型的心力衰竭癥狀和體征，而DHF是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，病人收縮功能正常，故LVEF變化不明顯。也有研究顯示，DHF發(fā)病率和病情嚴(yán)重程度隨著年齡的增長而增加，且在女性中表現(xiàn)更為突出［19］。本研究在COX回歸模型中優(yōu)先校正了年齡、性別、NYHA心功能分級，隨后又逐步排除了LVEDD、LAD、cTnT、Lp（a）混雜因素對預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，不同分層水平的HFEI評分、TGF-β1、BNP均是DHF病人MACE的危險(xiǎn)因素，隨著HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平的升高，與預(yù)后的關(guān)聯(lián)效應(yīng)也更強(qiáng)。本研究還發(fā)現(xiàn)，HFEI評分、TGF-β1、BNP兩兩間存在交互作用，其中HFEI評分聯(lián)合BNP對預(yù)后MACE的交互效應(yīng)最高，HFEI評分、TGF-β1、BNP的相互聚集會顯著增加DHF病人預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為TGF-β1可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維化以加重MACE風(fēng)險(xiǎn)，而BNP不僅受到心室負(fù)荷的影響，心肌血管的纖維化進(jìn)程也進(jìn)一步加速BNP分泌，隨著DHF病人心肌細(xì)胞損傷的加劇，心功能指標(biāo)勢必較差，HFEI評分分值升高也標(biāo)志著病人的病情更重，增大了病人預(yù)后MACE的風(fēng)險(xiǎn)，最終反饋至上述指標(biāo)的改變［20-22］。由此可見，超聲參數(shù)聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)在直觀反映心室結(jié)構(gòu)和功能的同時，更能增加MACE的預(yù)測價(jià)值?；谝陨嫌^點(diǎn)，本研究聯(lián)合HFEI評分、TGF-β1、BNP共同構(gòu)建列線圖模型，對DHF病人預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，隨著病人TGF-β1水平、HFEI評分、BNP水平的升高，列線圖對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)概率上升。經(jīng)BootStrap自抽樣，該模型區(qū)分度較好、準(zhǔn)確度較高，可以由臨床醫(yī)生作為工具使用以傳達(dá)DHF病人預(yù)后信息。但本研究存在一定的局限性，納入的樣本數(shù)據(jù)來自單一中心，增加了選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；對于我國以外的其他種族人群，尚未進(jìn)行本研究成果合理性和有效性驗(yàn)證，今后還需要擴(kuò)大樣本量研究；本研究缺少針對病人不同治療方案預(yù)后情況的數(shù)據(jù)分析，若將此作為研究變量納入，分析結(jié)果的深度和廣度將進(jìn)一步提升，可在后續(xù)研究中不斷改進(jìn)。

綜上所述，DHF病人HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平與NYHA心功能分級呈正相關(guān)，也是導(dǎo)致DHF進(jìn)展、預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。隨著HFEI評分、TGF-β1水平、BNP水平的升高，與預(yù)后的關(guān)聯(lián)效應(yīng)也更強(qiáng)，且兩兩間存在交互作用。通過列線圖預(yù)測模型對上述危險(xiǎn)因素及時預(yù)警，在合適時機(jī)采取有效的手段干預(yù)，有助于DHF病人預(yù)后改善。

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（收稿日期：2023-05-05）

（本文編輯 鄒麗）