探索慢性乙型肝炎臨床治愈之路：全病程管理“密碼”（地壇經(jīng)驗）

慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治愈是指經(jīng)過抗病毒治療的慢乙肝患者停止治療后，仍保持乙肝表面抗原陰性（伴或不伴表面抗體）、HBV DNA檢測不到、肝功能指標正常的狀態(tài)。盡管在研的慢乙肝治療新藥眾多，但療效都不盡如人意，目前乙肝臨床治愈還是要建立在使用長效干擾素治療的基礎(chǔ)之上。在徐道振教授的帶領(lǐng)下，我們團隊在使用長效干擾素治療慢乙肝領(lǐng)域深耕了20多年，幫助眾多慢乙肝患者獲得了臨床治愈，也在慢乙肝臨床治愈全病程管理方面積累了一定經(jīng)驗，特總結(jié)分享。

慢乙肝臨床治愈患者全病程管理主要涉及三個階段，主要包括長效干擾素治療前、治療中、治療后。

1、長效干擾素治療前的管理：主要涉及治療前優(yōu)勢人群的選擇

臨床治愈在哪些慢乙肝人群中更容易獲得呢？慢乙肝臨床治愈的優(yōu)勢人群包括哪些呢？首先，需明確的是各類慢乙肝人群的治愈率是不同的：核苷（酸）類似物經(jīng)治患者臨床治愈率為30%至80%，非活動性乙肝表面抗原攜帶患者為50%至90%，實現(xiàn)臨床治愈后又復發(fā)的患者經(jīng)再次治療后的臨床治愈率在80%以上，一般兒童、孕婦在40%以上，尤其年齡偏小的兒童，比如3歲以下，其臨床治愈率可能為60%左右。因此，關(guān)于治療前優(yōu)勢人群的選擇，我們團隊建議大家尤其要關(guān)注四類人群。

第一類是低水平非活動性乙肝表面抗原攜帶人群。該人群臨床治愈循證醫(yī)學證據(jù)豐富，且現(xiàn)在指南中也提到這類人群臨床治愈是值得探討的。那么我們?yōu)槭裁磿氲降退椒腔顒有砸腋伪砻婵乖瓟y帶人群可能會是獲得臨床治愈的優(yōu)勢人群呢？我們團隊在2003年發(fā)現(xiàn)部分患者在長效干擾素治療48周后乙肝表面抗原消失，這部分患者的特點是乙肝表面抗原水平低，進而引發(fā)我們對低水平非活動性乙肝表面抗原攜帶人群能否通過長效干擾素治療以清除乙肝表面抗原的思考。2008年我們團隊正式開展關(guān)于此項內(nèi)容的探索研究，2012年投稿第一篇關(guān)于非活動性乙肝表面抗原攜帶患者接受干擾素治療獲得臨床治愈的文章，首次提出非活動性乙肝表面抗原攜帶患者通過長效干擾素治療可以實現(xiàn)乙肝表面抗原清除這一結(jié)論。我們的研究最先顯示有65%的乙肝表面抗原水平低于100 IU/mL的患者接受干擾素治療后獲得了臨床治愈。此后越來越多的研究證實低水平乙肝表面抗原攜帶人群是獲得慢乙肝臨床治愈的優(yōu)勢人群。

第二類是兒童。建議兒童積極接受抗病毒治療是2022版中國慢乙肝防治指南的亮點之一，尤其是1歲以下慢乙肝兒童患者，接受抗病毒治療后其治愈率幾乎可達100%。而且，兒童患者年齡越小，治療后越容易獲得病毒學應(yīng)答，兒童獲得臨床治愈的概率遠高于成人。

第三類是產(chǎn)后肝炎患者。我們團隊的研究顯示，乙肝表面抗原陽性的患者在產(chǎn)后12周內(nèi)肝炎的發(fā)病率較高，但此類患者肝炎發(fā)作早期處于免疫激活狀態(tài)，是追求臨床治愈的好時機，因此產(chǎn)后肝炎患者成為了我們的關(guān)注重點。我們團隊和醫(yī)院的產(chǎn)科進行合作，對這類人群積極進行抗病毒治療，產(chǎn)后肝炎患者的臨床治愈率為30%。

第四類是獲得完全病毒學應(yīng)答的核苷（酸）類似物經(jīng)治的慢乙肝人群。我們的研究顯示，基線乙肝表面抗原水平越低的核苷（酸）類似物經(jīng)治的慢乙肝患者，治療后更容易獲得表面抗原消失。目前已有大量研究顯示，乙肝表面抗原水平≤1 500 IU/mL的核苷（酸）類似物經(jīng)治慢乙肝患者是獲得臨床治愈的優(yōu)勢人群。

2、長效干擾素治療中的管理：主要涉及個性化治療方案、治療中療效預(yù)測指標及不良反應(yīng)管理

可以通過制定個性化抗病毒治療方案來提高慢乙肝人群的臨床治愈率，主要包括3種有效方案：聯(lián)合治療、間歇治療以及延長治療。首先是聯(lián)合治療。我們團隊的研究顯示，核苷（酸）類似物聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療可顯著提高乙肝表面抗原的清除率，這一結(jié)論目前已被廣泛驗證且得到認可?，F(xiàn)在普遍認為聚乙二醇干擾素α聯(lián)合核苷（酸）類似物治療至96周可提高臨床治愈率至30%以上。這些年來，對于HBV DNA陽性的慢乙肝患者，我們均首選核苷（酸）類似物聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療。其次是間歇治療。長期使用聚乙二醇干擾素α治療可能會導致干擾素受體減少、 CD8+T細胞耗竭、干擾素抗體產(chǎn)生，因此暫停使用聚乙二醇干擾素α有利于宿主免疫功能的恢復、干擾素受體表達回升以及干擾素抗體消失。同時，在間歇期維持核苷（酸）類似物治療，不僅能持續(xù)控制患者體內(nèi)HBV DNA水平，還能輔助重建特異性免疫功能，為重新啟動聚乙二醇干擾素α治療創(chuàng)造機會。我們團隊2021年的病例報道及2022年的對照研究首次發(fā)現(xiàn)干擾素間歇治療可以提高慢乙肝患者臨床治愈率。干擾素間歇治療已經(jīng)成為我們團隊提高療效的重要個性化策略之一。最后是延長干擾素治療。我們團隊的研究顯示，90%以上獲得臨床治愈的初治慢乙肝患者，其干擾素總療程超過48周。因此，若患者在接受干擾素治療超過48周后，其乙肝表面抗原、乙肝e抗原水平出現(xiàn)持續(xù)下降趨勢，則延長治療是獲得更高臨床治愈率的必要策略。

療效預(yù)測在干擾素經(jīng)治慢乙肝患者中也十分重要。我們團隊的研究顯示，基線乙肝表面抗原水平、治療12周/24周乙肝表面抗原水平及其下降幅度、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，均可預(yù)測核苷（酸）類似物經(jīng)治患者接受聚乙二醇干擾素α治療后的乙肝表面抗原清除率。因此，干擾素治療應(yīng)視指標基線水平、治療應(yīng)答情況來制定個性化治療方案，可采取延長治療、間歇治療、聯(lián)合治療等策略提升患者的臨床治愈率。

此外，干擾素治療期間不良反應(yīng)的管理是維持有效干擾素暴露劑量的保障。作為醫(yī)務(wù)工作者，治療前應(yīng)做好健康宣傳和教育工作，與患者充分溝通，告訴他們干擾素治療的重要性和必要性，治療期間會發(fā)生哪些不良反應(yīng)，不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的時間和頻率，我們會如何應(yīng)對，哪些不良反應(yīng)和干擾素治療使用劑量相關(guān)等，這些均是保證治療效果的基礎(chǔ)。同時，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝功能以及甲狀腺功能，若與之相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)，說明患者干擾素使用劑量適中，治療效果較為理想，但我們也需做好這些不良反應(yīng)的管理。

3、長效干擾素治療后的管理：主要涉及慢乙肝臨床治愈持續(xù)應(yīng)答與復發(fā)、隨訪頻率以及遠期結(jié)局管理。

首先是慢乙肝臨床治愈持續(xù)應(yīng)答與復發(fā)管理方面。我們團隊早在2019年的研究顯示，慢乙肝臨床治愈持久性與干擾素鞏固治療時間和乙肝表面抗體滴度有關(guān)，尤其與干擾素鞏固治療時間緊密相關(guān)?；颊攉@得臨床治愈后繼續(xù)使用干擾素超過12周是維持其臨床治愈的獨立預(yù)測因素。而且，我們團隊研究還顯示，乙肝表面抗體滴度的截斷值為62 mIU/mL，患者抗體滴度高于截斷值，其維持臨床治愈的可能性也越高。

其次是隨訪頻率管理方面。我們的研究顯示，慢乙肝患者獲得臨床治愈后的總體復發(fā)率約為10%，其中，90%的患者在停止干擾素治療后一年內(nèi)復發(fā)肝炎，剩下10%的患者在停止干擾素治療后兩年內(nèi)復發(fā)肝炎，2年內(nèi)復發(fā)率顯著較低。那么，碰到此類情況的患者該如何處理呢？干擾素再治療提供了解決方案。超過85%的患者再經(jīng)干擾素治療后可重新獲得臨床治愈。

最后是遠期結(jié)局管理方面。為什么要選擇干擾素進行抗病毒治療？大量研究回答了這個問題。我們團隊的大樣本研究也同樣顯示，以干擾素為基礎(chǔ)治療的患者，即使未獲得臨床治愈，其肝臟腫瘤發(fā)生率也顯著低于以口服抗病毒藥物為基礎(chǔ)治療的患者。慢乙肝患者為什么要選擇干擾素獲得臨床治愈？因為治療目標不同，患者的臨床結(jié)局也不同。而實現(xiàn)理想慢乙肝治療結(jié)局是一個循序漸進的過程，首先要控制患者體內(nèi)HBV DNA水平，其次是追求乙肝e抗原血清學轉(zhuǎn)換，最后達到理想治療目標，即乙肝表面抗原清除。如果患者僅達到基本治療終點（即HBV DNA轉(zhuǎn)陰）就停止治療，其5年內(nèi)肝癌發(fā)生率高達11.4%；如果僅實現(xiàn)乙肝e抗原血清學轉(zhuǎn)換就停止治療，其5年內(nèi)肝癌發(fā)生率為2.58%；但如果達到理想治療終點（即實現(xiàn)乙肝表面抗原清除），慢乙肝患者5年內(nèi)肝癌發(fā)生率最低，不超過1%。所以，不僅優(yōu)勢人群要堅持使用干擾素治療追求臨床治愈，非優(yōu)勢人群也要堅持干擾素治療降低遠期肝癌發(fā)生率。

在臨床中，建議在代償期肝硬化之前的慢乙肝患者，若有條件的話，選擇以長效干擾素為基礎(chǔ)的治療方案，可以降低肝癌發(fā)生率，實現(xiàn)更有效的免疫控制和臨床治愈。以上是我們團隊關(guān)于慢乙肝患者獲得臨床治愈的全病程管理實戰(zhàn)經(jīng)驗，供大家參考。

本文編輯 任美琪

審核專家 王 娜