肽在增生性瘢痕防治中的應(yīng)用進(jìn)展

[摘要]增生性瘢痕是由于皮膚組織過(guò)度纖維化而產(chǎn)生的病理性瘢痕，可引起功能性、社會(huì)心理學(xué)和美觀上的問(wèn)題。盡管目前的治療方法有很多，但是現(xiàn)有的治療手段療效皆不確切，相關(guān)預(yù)防和治療研究進(jìn)展緩慢。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明肽在增生性瘢痕防治方面具有重要作用。肽來(lái)源廣泛，安全性高，易于制備；在促進(jìn)創(chuàng)面愈合，抑制瘢痕增生，改善傷口預(yù)后等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文主要從生長(zhǎng)因子相關(guān)肽、肽類激素、神經(jīng)肽、模擬肽、動(dòng)物來(lái)源肽等方面就肽及其化合物在增生性瘢痕防治中的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕；肽；創(chuàng)面愈合；纖維化；成纖維細(xì)胞；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

[中圖分類號(hào)]R619+.6" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號(hào)]1008-6455（2025）02-0176-04

Progress in the Application of Peptides in the Prevention and Treatment of Hypertrophic Scar

ZHANG Enyuan， LI Jingyun， CHEN Ling， LI Jun

（ Department of Plastic Surgery， Maternity Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Nanjing 210004， Jiangsu， China ）

Abstract： Hypertrophic scar is a pathological scar caused by excessive fibrosis of skin tissue， which can cause functional， social psychological and aesthetic problems. Although there are many treatment methods at present， the efficacy of existing treatment methods is uncertain， and the related prevention and treatment research progress is slow. In recent years， more and more research evidence shows that peptide plays an important role in the prevention and treatment of hypertrophic scar. Peptides have wide sources， high safety， good stability and easy preparation. It plays a key role in promoting wound healing， inhibiting scar hyperplasia， improving wound prognosis. In this paper， the research progress of peptide and its compounds in the prevention and treatment of hypertrophic scar is reviewed from the aspects of growth factor related peptide， peptide hormone， neuropeptide， mimic peptide， animal derived peptide， etc.

Key words： hypertrophic scar; peptides; wound healing; fibrosis; fibroblast; transforming growth factor-β

增生性瘢痕的形成機(jī)制復(fù)雜，其主要病理特征為真皮成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖以及膠原蛋白的沉積，在亞洲和非洲種族中常見(jiàn)。目前，大約有40%～70%的術(shù)后患者以及高達(dá)94%的燒傷患者會(huì)出現(xiàn)增生性瘢痕[1]，而現(xiàn)有的治療手段療效皆不能令人滿意；值得注意的是，多種研究證實(shí)肽在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。

肽可作為神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)因子和激素等物質(zhì)參與生物信號(hào)傳導(dǎo)，在抗皺抗衰老產(chǎn)品中應(yīng)用廣泛。迄今為止，已有近百種肽相關(guān)的藥物在臨床中應(yīng)用，而肽在抑制皮膚纖維化、減輕瘢痕增生方面的作用尚不明確[2]，故本文主要就肽以及肽相關(guān)化合物在瘢痕防治方面的研究應(yīng)用作一綜述。

1" 肽在增生性瘢痕中的應(yīng)用及其潛在機(jī)制

近年來(lái)，隨著肽組學(xué)的發(fā)展，大量研究證據(jù)表明肽在促進(jìn)創(chuàng)面愈合，抑制瘢痕增生等方面應(yīng)用前景廣闊。根據(jù)肽的特性和來(lái)源可將肽分為生長(zhǎng)因子相關(guān)肽、激素類肽、神經(jīng)肽、模擬肽和蛋白水解產(chǎn)物來(lái)源肽等[3]。

1.1 生長(zhǎng)因子相關(guān)肽：目前，已有多種生長(zhǎng)因子被證明在調(diào)控創(chuàng)面愈合，瘢痕增生方面扮演重要角色，例如：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）、表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor，EGF）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（Connective tissue growth factor，CTGF）等，其中，TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路在瘢痕增生的機(jī)制中尤為關(guān)鍵，而TGF-β3的作用則與TGF-β1相反[4]。因此，TGF-β/Smad一直被認(rèn)為是增生性瘢痕預(yù)防治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，TGF拮抗肽則可以針對(duì)這一靶點(diǎn)，Wang X等[5]對(duì)一種TGF拮抗肽進(jìn)行了研究，結(jié)果表明該肽能夠抑制TGF-β、膠原蛋白的表達(dá)以及瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖，可以作為預(yù)防和減少增生性瘢痕形成的潛在治療手段；而且TGF拮抗肽具有生物安全性好、特異性高，易于制備和保存的優(yōu)勢(shì)，適合臨床藥物研發(fā)[6]。與前者不同的是，在皮膚傷口中直接應(yīng)用TGF-β3則有利于創(chuàng)面愈合，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和瘢痕增生，改善皮膚再生結(jié)構(gòu)[7]。

表皮生長(zhǎng)因子（EGF）能夠促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞的再生與分化，在傷口愈合過(guò)程中應(yīng)用EGF可有效抑制炎癥反應(yīng)，減少TGF-β1的表達(dá)，加速傷口閉合以及減少瘢痕形成[8]。Mandapalli PK等[9]制造了一種含有EGF肽和TGF-β-siRNA的聚電解質(zhì)多層薄膜，在小鼠創(chuàng)傷模型中表現(xiàn)出強(qiáng)大的再上皮化，加速愈合的同時(shí)減少了瘢痕的形成。因此，生長(zhǎng)因子相關(guān)肽在傷口愈合的重要階段相互作用，參與調(diào)控局部炎癥反應(yīng)和瘢痕的重塑。

1.2 肽類激素：在創(chuàng)面愈合和纖維化過(guò)程中，多種肽類激素也參與調(diào)控，例如胰島素C肽參與肺纖維化的調(diào)控以及內(nèi)皮抑素衍生肽在小鼠肺纖維化模型和人類皮膚組織中發(fā)揮抗纖維化的作用[10]。有學(xué)者報(bào)道了一種生長(zhǎng)激素來(lái)源肽6（GHRP6），GHRP6是一種具有促生長(zhǎng)激素釋放素樣促分泌劑的作用，在兔耳瘢痕模型中已被證明可以抑制增生性瘢痕的形成。其作用機(jī)制一方面可能是由于GHRP6與CD36受體結(jié)合抑制炎癥反應(yīng)；另一方面，CD36與GHRP6結(jié)合可上調(diào)過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ的表達(dá)，并抑制下游TGF-β和CTGF的表達(dá)，從而減少膠原蛋白的沉積[11]。更為重要的是，與類固醇類激素相比，GHRP6似乎沒(méi)有類固醇類激素所引起的不良反應(yīng)。因此，GHRP6成為增生性瘢痕新的替代治療方案具有可行性[12]。

一種脂質(zhì)微粒處理過(guò)的前列腺素E1（Lipo-PGE1）可以增強(qiáng)人真皮成纖維細(xì)胞的遷移，并且可以通過(guò)誘導(dǎo)Smad磷酸化抑制TGF-β的表達(dá)以及通過(guò)調(diào)控ERK/Ets-1信號(hào)通路，減少膠原蛋白的合成，從而起到治療瘢痕增生的作用[13]。

1.3 神經(jīng)肽：神經(jīng)肽是由神經(jīng)元產(chǎn)生的一類廣泛存在于神經(jīng)組織的內(nèi)源性活性物質(zhì)。其中降鈣素基因相關(guān)肽屬于多肽，受體密度高，與疼痛覺(jué)相關(guān)。在增生性瘢痕中，有研究表明該多肽能夠通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)基因，從而抑制創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，緩解增生性瘢痕的形成[14]。胃泌素釋放肽是一種由感覺(jué)神經(jīng)分泌的神經(jīng)肽，主要介導(dǎo)脊髓中瘙癢感覺(jué)的產(chǎn)生[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素釋放肽及其受體在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織中高表達(dá)[16-17]；且表達(dá)水平隨著創(chuàng)面愈合而降低，與增生性瘢痕組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)，可能成為治療的靶點(diǎn)[16]。

腦啡肽具有修飾神經(jīng)遞質(zhì)的作用，由于皮膚細(xì)胞也表達(dá)阿片類受體并直接參與傷口愈合的過(guò)程，有學(xué)者使用丙氨酸人工合成了一種腦啡肽衍生物AS13，并且證實(shí)了該肽能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合，刺激膠原蛋白生成以及皮膚水合作用，可作為改善瘢痕的治療物質(zhì)[18]。神經(jīng)肽在傷口愈合的不同階段扮演著不同的角色，因此有可能成為治療瘢痕增生的靶標(biāo)之一。

1.4 模擬肽：模擬肽在生命科學(xué)領(lǐng)域研究廣泛，例如膜聯(lián)蛋白A1模擬肽Ac2-26可減弱機(jī)械損傷引起的角膜瘢痕形成，其機(jī)制可能與該模擬肽抗纖維化和抗炎癥反應(yīng)相關(guān)[19]。肌成纖維細(xì)胞是驅(qū)動(dòng)纖維化的主要細(xì)胞之一，結(jié)構(gòu)域外A纖維連接蛋白（EDA-FN）是肌成纖維細(xì)胞分化的一種關(guān)鍵蛋白，Zhang L等[20]設(shè)計(jì)和評(píng)估了一種抗纖維化多肽AF38Pep，該多肽可以模仿EDA-FN的整合素結(jié)合位點(diǎn)，特異性地抑制EDA-FN與成纖維細(xì)胞表達(dá)的整合素的結(jié)合，可以作為肌成纖維細(xì)胞分化的有效抑制劑。

LSKL肽是血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）抑制劑LSKL序列的模擬肽，Xu X等[21]首次發(fā)現(xiàn)TSP-1在增生性瘢痕中高度表達(dá)，LSKL肽則可以選擇性地拮抗TSP-1，抑制瘢痕增生，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)LSKL肽顯著抑制了PI3K、AKT和mTOR的磷酸化，而不影響Smad和ERK信號(hào)通路，LSKL肽在抑制瘢痕增生方面可能具有應(yīng)用價(jià)值。

跨膜連接蛋白Cx43組成的細(xì)胞縫隙半通道是調(diào)控炎癥反應(yīng)、膠原蛋白重塑和組織纖維化方面的重要因素[22]，aCT1是跨膜連接蛋白Cx43羧基末端的模擬肽；在小鼠模型中，aCT1處理組的成纖維細(xì)胞運(yùn)動(dòng)方向性明顯降低，并在創(chuàng)傷后產(chǎn)生3D膠原蛋白，類似于未損傷的皮膚，這些機(jī)制可能與瘢痕外觀的長(zhǎng)期改善密切相關(guān)[23]。另一種膠原蛋白模擬肽（CMP），可與丙烯酸官能化聚乙二醇結(jié)合并在可見(jiàn)光作用下激活，在小鼠傷口模型的測(cè)試中，顯示出了減少瘢痕形成并促進(jìn)上皮再生的功能[24]；此外，CMP還能修飾血小板衍生生長(zhǎng)因子多復(fù)合物共凝膠，同樣可以改善瘢痕形成[25]。

1.5 蛋白水解產(chǎn)物來(lái)源肽：來(lái)自馬鞭毛蟲(chóng)的蛋白水解部分P1G10在皮膚傷口愈合過(guò)程中顯著改善了瘢痕的外觀，其作用機(jī)制可能與TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶活性轉(zhuǎn)化相關(guān)[26]。Ji X等[27]通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)源性多肽LYENRL，與TGF-β信號(hào)通路密切相關(guān)，該多肽能夠通過(guò)阻斷AP-1與TGF-β1啟動(dòng)子相應(yīng)區(qū)域結(jié)合，從而抑制TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)及其誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞激活；LYENRL對(duì)瘢痕成纖維細(xì)胞的影響使其可能成為治療增生性瘢痕的新藥物。膠原蛋白衍生而來(lái)的二肽Pro-Hyp，多由脯氨酸和羥脯氨酸構(gòu)成。在小鼠腹壁切口模型中，每日在腹膜內(nèi)應(yīng)用純化的Pro-Hyp，結(jié)果顯示肌原細(xì)胞和肌細(xì)胞在肉芽組織中遷移，加速了肌肉再生愈合，而腹壁瘢痕組織減少[28]。

1.6 動(dòng)物來(lái)源的肽：天鵝絨鹿茸肽（EVAP）是一種鹿茸提取物，在大鼠創(chuàng)面模型中顯著加快了傷口愈合，下調(diào)了膠原蛋白Ⅰ和TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)了膠原蛋白Ⅲ和TGF-β3的表達(dá)水平，抑制了肌成纖維細(xì)胞的過(guò)度分化，減少了瘢痕形成[29]。方格星蟲(chóng)是一種來(lái)自深海的名貴魚(yú)類，從該魚(yú)類中提取的膠原蛋白肽（SNCP）在小鼠全皮層創(chuàng)傷模型中顯著提高了傷口愈合率，縮短了結(jié)痂時(shí)間，具有無(wú)瘢痕愈合作用。其作用機(jī)制與減輕炎癥，阻斷TGF-β信號(hào)通路密切相關(guān)[30]。

Faming Y等[31]利用可控水解（中性蛋白酶）工藝制備了多功能超分子材料（CNPs），該材料含有來(lái)自大牡蠣肉的隨機(jī)多肽自組裝物，這些肽自動(dòng)組裝成納米結(jié)構(gòu)；在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，該含肽材料有利于平衡修復(fù)組織中膠原Ⅰ/Ⅲ的比例并加速上皮化過(guò)程，在軟組織修復(fù)中擁有巨大潛力，對(duì)實(shí)現(xiàn)無(wú)瘢痕愈合有一定的積極作用。

1.7 其他肽：本課題組發(fā)現(xiàn)了一種由人脂肪干細(xì)胞分泌的內(nèi)源性多肽ADSCP2和ADSCP5，該組多肽能夠顯著抑制人瘢痕成纖維細(xì)胞中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白以及肌成纖維細(xì)胞主要標(biāo)志物ACTA2的mRNA和蛋白的表達(dá)量，可用于制備降低真皮成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的藥物，為治療瘢痕增生提供新的靶點(diǎn)[32-33]。

白介素6（IL-6）本質(zhì)上是一種多肽，除了直接參與炎癥反應(yīng)，還參與了成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控，與瘢痕組織纖維化密切相關(guān)[34]。石璐璐等[35]在機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)形成的小鼠增生性瘢痕模型中觀察到IL-6和p-STAT3在瘢痕組織中表達(dá)升高，提示機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致瘢痕增生的作用機(jī)制可能為IL-6/p-STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

群體感應(yīng)（QS）系統(tǒng)是細(xì)菌細(xì)胞間化學(xué)通訊的過(guò)程，Huidan L等[36]設(shè)計(jì)了一種含有細(xì)菌QS抑制劑超支化聚L-賴氨酸（HBPL）抗菌肽的水凝膠，這種抗菌肽水凝膠可以抑制炎癥和促進(jìn)血管生成，對(duì)皮膚傷口處不同類型的活性氧表現(xiàn)出優(yōu)異的抗氧化作用，有效加速M(fèi)RSA感染的全層皮膚缺損修復(fù)，減輕瘢痕增生，為感染皮膚傷口的無(wú)瘢痕愈合提供新的方案。多功能的肽水凝膠聚合物一直以來(lái)都是研究熱點(diǎn)，其他的包括組裝肽EAK16和RADA16納米纖維支架水凝膠[37]、含有白藜蘆醇的肽水凝膠（Fmoc-FFGGRGD）[38]以及含有抗纖維化多肽AF38Pep的傷口復(fù)合敷料等[39]，均顯示有抑制人瘢痕成纖維細(xì)胞活性的作用，呈現(xiàn)出促進(jìn)傷口愈合的潛力。

2" 小結(jié)和展望

增生性瘢痕的預(yù)防和治療問(wèn)題仍然是醫(yī)學(xué)的一大挑戰(zhàn)，到目前為止，含硅凝膠敷料、激光、類固醇類激素注射、手術(shù)等傳統(tǒng)治療方法對(duì)增生性瘢痕均無(wú)特異性。本文總結(jié)了近年來(lái)肽在增生性瘢痕防治中的研究進(jìn)展。

肽組學(xué)是一門新興學(xué)科，由蛋白質(zhì)組學(xué)衍生而來(lái)，同時(shí)也作為代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的交叉重疊領(lǐng)域，近年來(lái)被眾多學(xué)者關(guān)注，具有良好的研究前景和應(yīng)用價(jià)值。肽作用的靶向途徑主要包括膠原蛋白沉積、成纖維細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、纖維化相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路等；在機(jī)制通路的研究中，主要還是以TGF-β/Smad信號(hào)通路為主，這方面的研究還是較為缺乏的，仍需進(jìn)一步的拓展探索。肽療法在臨床試驗(yàn)中已取得一定進(jìn)展，比如跨膜連接蛋白Cx43羧基末端的模擬肽aCT1應(yīng)用在Montgomery J等[23]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示應(yīng)用該肽術(shù)后9個(gè)月皮膚瘢痕外觀改善47%；而肽相關(guān)化合物較易合成制備、易于保存、安全性高的特性，也為臨床推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。目前仍然缺乏大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支撐肽治療瘢痕的療效；此外，肽相關(guān)化合物抑制瘢痕的機(jī)制，特別是這些肽的特異性作用結(jié)合位點(diǎn)的研究依舊不足。

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[收稿日期]2023-02-17

本文引用格式：張恩遠(yuǎn)，李景云，陳玲，等.肽在增生性瘢痕防治中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2025，34（2）：176-179.