氧化應(yīng)激對雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其研究進展

[摘要]雄激素性脫發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）作為最常見的脫發(fā)類型，表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少，是一種依賴雄激素且遺傳的多發(fā)性疾病，往往對患者的外貌和心理以及職業(yè)選擇產(chǎn)生嚴重影響。因此，近年來國內(nèi)外有關(guān)雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其治療研究成為熱點，該綜述就AGA發(fā)病機制中氧化應(yīng)激的相關(guān)性進行闡述，為AGA的精準治療奠定科學依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]雄激素性脫發(fā)；氧化應(yīng)激；wnt/β-catenin信號通路；TGF-β信號通路

[中國分類號]R758.71" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）02-0189-04

The Pathogenesis and Research Progress of Oxidative Stress on Androgenic Alopecia

MA Xiaomin1，2， LIANG Danni2，3， ZHANG Kaiyun2，3， ZHANG Jia2， ZHANG Guohui1，2

（ 1.Baotou Clinical Medical College Inner Mongolia Medical University， Baotou 014040， Inner Mongolia， China; 2.Department of Dermatology， Baotou Central Hospital， Baotou 014040， Inner Mongolia， China; 3.Inner Mongolia University of Science and Technology Baotou Medical College， Baotou 014040， Inner Mongolia， China ）

Abstract： As the most common type of hair loss， androgenetic alopecia is characterized by progressive loss of hair density. It is an androgen-dependent and genetic multiple disease， which often has a serious impact on the patient's appearance and psychology， as well as career choices.Therefore， research on the pathogenesis and treatment of androgenetic alopecia at home and abroad has become a hot spot in recent years. This review will explain the correlation of oxidative stress in the pathogenesis of AGA， laying a scientific basis for the precise treatment of AGA.

Key words： androgenetic alopecia; oxidative stress; wnt/β-catenin signaling pathway; TGF-β signaling pathway

雄激素性脫發(fā)（AGA）是臨床上最常見的脫發(fā)類型，表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少，為雄激素依賴的常染色體顯性遺傳性多發(fā)性疾病，發(fā)病有種族差異性[1]。有文獻報道[2]，在全球范圍內(nèi)，高加索人AGA患病率是最高的，而我國AGA患病率略低，近年來也呈現(xiàn)出逐年增多并趨于年輕化的趨勢，男性患病率為21.3%，女性患病率為6.0%，工作學習的壓力、社會環(huán)境因素改變及飲食結(jié)構(gòu)的變化等，均與AGA發(fā)病率迅速增加有一定相關(guān)性，AGA不僅影響美觀，導致患者缺乏自信，部分患者甚至出現(xiàn)抑郁傾向[3]，故AGA的發(fā)病機制成為主要研究方向。AGA的發(fā)病機制復雜，迄今為止，尚未完全明確，目前相關(guān)機制的研究主要包括遺傳因素、雄激素作用、頭皮微生態(tài)、分子機制等方面，其中氧化應(yīng)激雖然在各種疾病及皮膚老化中的作用已被學者們廣泛討論，但很少有學者關(guān)注其對頭皮健康和頭發(fā)生長的影響，該綜述將闡明氧化應(yīng)激對AGA可能相關(guān)的發(fā)病機制，為尋找AGA新的靶向治療奠定基礎(chǔ)。

1" 毛囊的結(jié)構(gòu)及生長周期

毛發(fā)由毛囊和毛干構(gòu)成。毛囊（Hair follicle，HF）位于皮膚下方，而毛干則位于皮膚表面，肉眼可見。毛囊是人體內(nèi)唯一經(jīng)歷生長期、退行期、休止期三個周期性轉(zhuǎn)化并且能夠自我更新的器官[4]。毛囊位于真皮及皮下組織中，由一系列同心角化細胞層構(gòu)成，從外向內(nèi)分別為外毛根鞘（Outer root sheath，ORS）、內(nèi)毛根鞘（Inner root sheath，IRS）及被包繞的毛干。成熟的毛囊可分為三部分，即漏斗部和峽部以及毛囊的下部[5]。HF作為皮膚重要的附屬結(jié)構(gòu)之一，其形成和周期性循環(huán)離不開毛囊干細胞（Hair follicle stem cells，HFSCs）和毛乳頭細胞（Dermal papilla cells，DPCs）的相互作用和信號交流[6]。HFSCs存在于毛囊上半部ORS形成的隆突部位，而毛囊末端膨大形成毛球部，容納DPCs和毛母質(zhì)細胞[7]。研究發(fā)現(xiàn)，毛囊的生長發(fā)育過程受到Wnt/β-catenin信號通路、TGF-β信號通路、shh信號通路及Notch信號通路等一系列信號通路的參與，這些信號通路彼此緊密聯(lián)系且互相制約，共同調(diào)控毛囊的形態(tài)變化[8]。

2" 發(fā)病機制

氧化應(yīng)激（Oxidative stress，OS）指機體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除失衡的一種狀態(tài)，導致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）在體內(nèi)蓄積而引起的應(yīng)激反應(yīng)。ROS包括超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）和過氧化氫（H2O2）等，其中H2O2易穿透細胞膜，是產(chǎn)生氧化性最強的羥自由基，可引起細胞的氧化損傷甚至死亡[9]，在體外培養(yǎng)DPCs的實驗中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中加入800μmol/L H2O2，用細胞增殖-毒性檢測試劑盒（CCK-8）檢測細胞存活率僅為61.6%[10]，表明過量的ROS是誘導DPCs衰老凋亡進一步引起脫發(fā)的重要原因，因此可以通過減少ROS的產(chǎn)生，從而抵抗過氧化氫損傷，保護DPCs。ROS被經(jīng)典地認為是在人類病理中起因果作用的細胞損害劑，可對重要的細胞器和分子造成氧化損傷，助長了癌癥的發(fā)生和其他氧化損傷相關(guān)的疾病。然而，越來越多的證據(jù)表明，適當水平的ROS是細胞生存、凋亡和分化的關(guān)鍵因素，其作用的方式與濃度相關(guān)，ROS在nmol水平可促進細胞增殖，μmol水平可導致細胞凋亡，而mmol水平則引起細胞損傷死亡[11]。除了正常的細胞內(nèi)代謝，外部刺激如炎癥細胞因子、毒素、紫外線，都有助于ROS的產(chǎn)生。ROS水平的升高有兩個重要的影響：可以破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，導致細胞死亡，或者可以觸發(fā)特定的生理信號通路的激活[12-13]。為了維持機體氧化還原穩(wěn)態(tài)的能力，需要有效的抗氧化防御機制，包括抗氧化酶和非酶抗氧化分子。酶抗氧化系統(tǒng)，即超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）等；非酶抗氧化系統(tǒng)，即維生素C、褪黑素、a-硫辛酸等[14]，其保護機制基于自由基的減少和中和[15]。在生理條件下，細胞通過控制ROS生成和清除之間的平衡，以低水平ROS維持氧化還原動態(tài)平衡。當ROS的負荷達到一定水平時，超出細胞對氧化物的清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷。細胞的生存取決于細胞適應(yīng)或抵抗應(yīng)激以及修復或替換受損分子的能力。當這一過程失敗時，細胞就會發(fā)生凋亡。有文獻表明[16]，活性氧自由基介導的氧化應(yīng)激廣泛參與眾多疾病發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程，如急慢性氧化應(yīng)激與炎癥、衰老、腫瘤、缺血/再灌注損傷、硬皮病等均與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[17]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，氧化應(yīng)激從內(nèi)部（內(nèi)源性）和外部（環(huán)境）對AGA也產(chǎn)生作用，其作用機制是否與以上疾病有相通性，需要我們繼續(xù)進行深入的研究，以下將從氧化代謝、紫外線輻射和刺激物的炎癥、信號通路等方面進行闡明對AGA可能相關(guān)的發(fā)病機制，為AGA的治療提供新的思路。

2.1 紫外線與過氧化脂質(zhì)：盡管持續(xù)的紫外線輻射及過氧化脂質(zhì)對皮膚的影響已得到廣泛認可，但科學界對于紫外線輻射及過氧化脂質(zhì)對頭發(fā)生長的影響的相關(guān)研究卻甚少。雄激素刺激皮脂的分泌，皮脂又是過氧化脂質(zhì)的來源，頭皮皮脂中的不飽和脂肪酸暴露在紫外線照射下時很容易轉(zhuǎn)化為過氧化脂質(zhì)，為了探討過氧化脂質(zhì)與脫發(fā)的關(guān)系，Naito A等[18]使用亞油酸氫過氧化物作為過氧化脂質(zhì)的模型從而觀察對小鼠毛發(fā)周期的影響，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過亞油酸氫過氧化物處理的小鼠毛發(fā)提前進入退行期，其原因是亞油酸氫過氧化物誘導毛囊上皮細胞和毛基質(zhì)細胞凋亡，并且檢測了上皮細胞中凋亡相關(guān)基因的表達，抑制細胞凋亡的Bcl2表達水平下調(diào)，而細胞凋亡調(diào)節(jié)劑的p53基因表達水平被上調(diào)。因此，亞油酸氫過氧化物在誘導角質(zhì)形成細胞凋亡的同時，也導致這些凋亡相關(guān)基因的表達上調(diào)，考慮到這些結(jié)果和文獻報道的p53基因敲除可以使小鼠毛囊退化延遲[19]，由此可以推斷p53基因是控制毛發(fā)周期的重要因素。過氧化脂質(zhì)在鏈反應(yīng)過程中會產(chǎn)生ROS，例如過氧自由基和烷氧基自由基，ROS則通過刺激p53的表達誘導毛基質(zhì)細胞和上皮細胞的凋亡，這些細胞通常具有抗氧化系統(tǒng)，例如GSH-Px、CAT，然而研究發(fā)現(xiàn)其表達受轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的調(diào)節(jié)[20]，由于p53抑制了Nrf2介導的抗氧化反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄[21]，這使得毛囊中的ROS并沒有減少，結(jié)果破壞生物防御機制的平衡導致毛囊細胞凋亡。由于使用的小鼠皮脂與人的皮脂成分不同，因此有必要研究人皮脂氧化產(chǎn)物對人毛囊的影響。盡管如此，實驗仍然證實了過氧化脂質(zhì)導致ROS水平過高，并誘導毛囊上皮細胞和毛基質(zhì)細胞凋亡，使得小鼠毛發(fā)進入退化期，氧化應(yīng)激可能在脫發(fā)的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，因此通過p53基因敲除或者活化Nrf2來減輕脂質(zhì)過氧化，對于AGA的治療將是一個新的突破。

2.2 Wnt/β-catenin信號通路：Wnt通路作為一種復雜且高度保守的信號通路，對于體內(nèi)毛囊的正常形成和動態(tài)平衡是必不可少的[22]。Wnt信號通路包括三個分支：經(jīng)典Wnt信號通路，即Wnt/β-cantenin信號通路、Wnt/PCP通路、Wnt/Ca2+通路。本文只介紹經(jīng)典Wnt信號通路，該通路表現(xiàn)為激活和關(guān)閉兩種狀態(tài)。當細胞內(nèi)存在Wnt配體時，Wnt/β-catenin信號通路則被激活，分泌型的配體蛋白Wnt與膜表面受體卷曲蛋白和輔助受體低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白5/6結(jié)合形成復合體，激活胞質(zhì)內(nèi)的散亂蛋白，抑制結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白、糖原合成酶激酶-3β、核心蛋白軸蛋白及β-catenin等蛋白形成的β-Catenin降解復合物的降解活性，穩(wěn)定細胞質(zhì)中游離狀態(tài)的β-Catenin蛋白，β-catenin堆積入核與細胞核內(nèi)的淋巴增強因子/T細胞因子結(jié)合形成復合物，誘導下游靶基因激活[6]。當細胞內(nèi)缺乏Wnt時，形成β-Catenin降解復合物降解細胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin蛋白，使其含量水平持續(xù)顯著降低，無法移位入核激活Wnt/β-cantenin信號通路。研究表明，Wnt/β-cantenin信號通路直接控制著大量與生長和代謝相關(guān)的靶基因表達，而這個通路失控與糖尿病、癌癥、毛發(fā)及骨骼的形成都有密切聯(lián)系。

一項實驗研究了蘿卜硫素（SFN）激活Nrf2后人類HF對ROS產(chǎn)生的影響[23]，1 mmol/L H2O2被發(fā)現(xiàn)是存在于人類毛囊內(nèi)的濃度，可以顯著增加ROS的產(chǎn)生，這一點因SFN預先激活Nrf2而減少，Nrf2的激活可調(diào)節(jié)一系列抗氧化防御基因（包括參與直接清除ROS、GSH動態(tài)平衡的基因），這表明在Nrf2激活后細胞的抗氧化能力增強。Nrf2激活顯著減少了HF中的ROS水平和相關(guān)的脂質(zhì)過氧化，從而減少了氧化應(yīng)激對毛發(fā)生長的抑制作用，顯著改善了基質(zhì)角質(zhì)形成細胞凋亡中H2O2依賴性增加，也可能由于DPCs的凋亡，β-catenin蛋白無法移位入核激活Wnt/β-cantenin信號通路，從而無法與HFSCs建立Wnt/β-cantenin信號通路?？傊?，這項研究為Nrf2在保護人體頭皮HFs免受氧化應(yīng)激損傷方面提供了直接證據(jù)，這些結(jié)果證明Nrf2的激活通過維持基質(zhì)角質(zhì)形成細胞的增殖和防止DPCs誘導的成纖維細胞的丟失，在體外防止了人類HF由氧化應(yīng)激引起的毛發(fā)生長減少、早期退變，通過增強HF對氧化應(yīng)激等促炎誘導劑的抵抗力將具有重要的臨床意義，因此，對于AGA的治療，需要研究在不阻礙生理上重要的ROS信號的情況下增強抗氧化防御的方法，使用SFN等激活劑靶向激活NRF2可能是一種有希望的治療策略，可以減少內(nèi)源性和外源性ROS過度積累造成的損害。

Nrf2/ARE信號通路是機體內(nèi)源性抗氧化防御機制之一，可抵御各種原因所致氧化應(yīng)激反應(yīng)。在這種情況下，有效地激活Nrf2會直接清除過量的ROS。然而Nrf2和Wnt信號在毛發(fā)之間的聯(lián)系并不十分明確。一份報告表明，Nrf2激活物SFN顯著上調(diào)了神經(jīng)干細胞中的Wnt/β-cantenin信號通路中的β-cantenin和細胞周期蛋白D1，促進細胞的增殖和分化[24]，Nrf2的激活對Wnt/β-cantenin信號通路調(diào)節(jié)毛發(fā)的作用尚未被探索，但從其他器官和組織的指示強烈表明兩者的相互作用，毛囊中NRF2的激活可能挽救氧化應(yīng)激所致的Wnt信號抑制，減弱HF的小型化，這一途徑應(yīng)該被研究。此外，Wnt信號還高度參與氧化應(yīng)激和炎癥的調(diào)節(jié)。因此，恢復Wnt信號活性也是治療AGA的一種可行的方法?？傊?，我們發(fā)現(xiàn)加強SFN作為一種有前途的Wnt激活劑來促進毛囊干細胞的增殖和分化，由于SFN親脂性和低分子量，作為一種口服藥物具有很高的生物利用度[25]。我們的數(shù)據(jù)表明，SFN不僅是Nrf2的誘導物，也是Wnt的激活劑，SFN在Wnt信號恢復中的作用為以Wnt信號抑制為特征的干細胞相關(guān)疾病的治療提供了大量機會，進一步的臨床研究需要證實SFN對AGA的保護作用。

2.3 TGF-β信號通路：TGF-β信號通路主要通過調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、凋亡等過程，參與介導組織與器官的正常生長和發(fā)育、機體的免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要的作用[26]。研究表明，TGF-β信號通路受體包括Ⅰ型和Ⅱ型兩種受體，其信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮作用依賴于TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ的共同存在，這兩種受體在信號傳導通路中缺一不可，而且是信號轉(zhuǎn)導途徑的首要環(huán)節(jié)，只與其中一種受體結(jié)合是無效的[27]，在毛囊的研究中顯示，TGF-β似乎能夠促進哺乳動物毛囊提前發(fā)生退化，這對于毛囊的周期性變化至關(guān)重要，當TGF-β1缺失時，小鼠毛囊的初始形成稍微提前；而對于成熟的毛囊，則表現(xiàn)為退行期發(fā)生延遲的現(xiàn)象[28]。同時，對人毛囊的體外培養(yǎng)進行研究發(fā)現(xiàn)，外源性的TGF-β2促進毛囊退行樣結(jié)構(gòu)的形成，以上證實TGF-β能夠促進毛囊的退化。后續(xù)研究證實，TGF-β2是誘導人毛囊從生長期轉(zhuǎn)換進入退行期的重要因子。

Upton JH等[29]研究了氧化應(yīng)激對脫發(fā)部和枕部頭皮DPCs的影響。將脫發(fā)部和枕部的DPCs在常壓（21%）或生理正常（2%）氧氣中培養(yǎng)，結(jié)果顯示，環(huán)境氧濃度顯著改變DPCs的形態(tài)、遷移、增殖、衰老和TGF-β的信號。脫發(fā)部的DPCs明顯比枕部的DPCs對氧化應(yīng)激更敏感，在21%的O2條件下，DPCs中的活性氧水平增加，p16INK4a和pRB的表達增強，脫發(fā)部的DPC為了適應(yīng)高濃度的H2O2，因此分泌較高水平的負向毛發(fā)生長調(diào)節(jié)因TGF-β1和β2，導致毛囊從生長期提前進入退行期。與枕部DPC相比，脫發(fā)部位的DPC具有更高的CAT和GSH-Px水平，但似乎更不能應(yīng)對氧化應(yīng)激，這是由于H2O2使SOD和其他清除酶如CAT和GSH-Px失活，導致DPC缺乏處理ROS的能力。在2%的O2條件下時，枕部DPCs被保護免受氧化應(yīng)激的損害，不會分泌負毛發(fā)生長因子TGF-β來回應(yīng)雙氫睪酮。這表明氧化應(yīng)激以及雄激素信號可能在枕部DPCs表型和AGA中起重要作用。

在人體內(nèi)的大多數(shù)細胞都處于3%左右的氧分壓，很好地隔離了環(huán)境中的氧氣暴露。細胞在體外培養(yǎng)并將其暴露在空氣中時，細胞經(jīng)歷了20%或者更高濃度的氧分壓，氧分子通過化學反應(yīng)和生物反應(yīng)轉(zhuǎn)化為自由基。然而，對于氧化應(yīng)激和DPCs功能受損之間的潛在聯(lián)系表明低氧環(huán)境對DPCs的有益性，因此，我們可以通過降低氧分壓減少自由基的產(chǎn)生，從而避免氧化應(yīng)激對DPCs的損害，這些體外研究表明，氧化應(yīng)激可能在雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，不僅與細胞衰老和遷移有關(guān)，而且與已知毛囊抑制因子的分泌有關(guān)，故有效阻斷TGF-β信號通路在AGA中的異?；罨?，可以為治療AGA開辟新的途徑，同時也為米諾地爾和5α-還原酶抑制劑以外的雄激素性脫發(fā)的治療提供了新的機會。

上述信號通路支持氧化應(yīng)激和AGA之間的聯(lián)系，氧化應(yīng)激導致DPCs增殖和遷移減少，細胞衰老和ROS增加，可能抑制毛囊重塑，并可能促進禿頂表型。我們還認為局部或全身抗氧化劑在治療AGA中具有前景，特別是對年輕患者。然而，有證據(jù)表明一些臨床試驗涉及到在人類疾病中使用高劑量的抗氧化劑，這些治療甚至可能增加死亡率，安全性并不高。近年來，具有模擬酶活性的新型納米酶材料受到了越來越多的關(guān)注，尤其是具有抗氧化模擬酶活性的新型納米酶材料在氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中得到了廣泛的應(yīng)用，將具有不同作用機制的成分包載于納米脂質(zhì)體中，可以實現(xiàn)多種作用機制活性成分共載負，實現(xiàn)協(xié)調(diào)增效，例如外泌體、納米氧化鈰可溶性貼片[30-31]，正是通過增強機體的抗氧化能力從而發(fā)揮作用，所以如何適當有效地降低ROS積累所致的細胞損傷已成為當今醫(yī)學研究的熱點和焦點。因此，了解和驗證ROS的產(chǎn)生機制并尋找和開發(fā)針對ROS產(chǎn)生和清除的物質(zhì)對于AGA的治療具有重要意義，對于氧化應(yīng)激的作用和預防的新見解可能為干預和逆轉(zhuǎn)AGA開辟新的策略，提供額外的治療方法。

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[收稿日期]2023-03-22

本文引用格式：馬曉敏，梁丹妮，張凱云，等.氧化應(yīng)激對雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2025，34（2）：189-192.