卡瑞利珠單抗與抗血管生成藥聯(lián)合治療標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究

【摘要】目的 分析對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者采取卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥治療的臨床療效，以及對(duì)其血清指標(biāo)的影響，為NSCLC的臨床治療提供參考。方法 選取2022年2月至2023年2月化州市人民醫(yī)院收治的60例標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的NSCLC患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例，單獨(dú)使用卡瑞利珠單抗治療，每3周用藥1次，3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程）和研究組（30例，卡瑞利珠單抗聯(lián)合呋喹替尼治療，1次/d，3周后停藥1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程）。兩組患者均于治療結(jié)束后隨訪1年。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前和治療2個(gè)療程后血清指標(biāo)，隨訪6個(gè)月、1年生存率，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后研究組患者客觀緩解率（ORR）高于對(duì)照組；與治療前比，治療2個(gè)療程后兩組患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）均降低，且研究組均低于對(duì)照組；治療后研究組患者6個(gè)月與1年生存率均高于對(duì)照組（均Plt;0.05）；治療期間兩組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能異常、食欲下降、乏力及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的NSCLC患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合呋喹替尼進(jìn)行治療，可有效改善臨床療效，提高ORR與生存率，降低血清指標(biāo)水平，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌 ; 卡瑞利珠單抗 ; 呋喹替尼 ; 生存率 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 安全性

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.02.0100.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.02.032

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中較為常見的類型。早期可以通過(guò)手術(shù)切除肺部腫瘤組織，以控制病情、挽救生命，患者預(yù)后效果較好[1]。但由于NSCLC早期有一定的隱匿性，難以及時(shí)察覺(jué)，大部分患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，針對(duì)此類患者主要采取化療等手段治療，以控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、延長(zhǎng)生存時(shí)間。但對(duì)于部分東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（ECOG）評(píng)分尚可，二線及以上標(biāo)準(zhǔn)方案治療后進(jìn)展且有積極治療要求的患者，還需尋求一種更為有效的治療手段。隨著臨床研究不斷深入，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在晚期腫瘤中取得進(jìn)展，療效確切且不良反應(yīng)較小的抗血管生成藥物在NSCLC治療中的價(jià)值也逐漸受到關(guān)注?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环NICI類藥物，其被廣泛用于各類晚期惡性腫瘤疾病中，其效果受到臨床的認(rèn)可。呋喹替尼作為一種抗血管生成藥物，用于NSCLC治療中可以阻滯腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，延緩疾病進(jìn)展[2-3]。有研究表明，抗血管生成藥物可以通過(guò)靶向腫瘤血管發(fā)揮抗血管生成作用，將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑聯(lián)合ICI類藥物可產(chǎn)生更持久的作用[4]?；诖?，為進(jìn)一步探究ICI類藥物聯(lián)合抗血管生成藥物治療NSCLC患者的效果，本研究旨在深入探究卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥（呋喹替尼）治療標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的NSCLC患者的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年2月至2023年2月化州市人民醫(yī)院收治的60例標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的NSCLC患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）和研究組（30例）。對(duì)照組患者中男性18例，女性12例；年齡25～80歲，平均（56.55±5.25）歲；肺腺癌10例，肺鱗癌12例，肺腺鱗癌8例。研究組患者中男性17例，女性13例；年齡24～78歲，平均（56.25±5.15）歲；肺腺癌12例，肺鱗癌12例，肺腺鱗癌8例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南（2021版）解讀》[5]中NSCLC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵意識(shí)清醒、思維清晰；⑶有1條或1條以上能夠精準(zhǔn)測(cè)量徑線的病灶，根據(jù)CT或MRI檢查提示病灶最長(zhǎng)直徑≥10 mm；⑷經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并小細(xì)胞癌；⑵合并自身免疫性疾病和感染性疾?。虎呛喜⒎喂δ?、肝腎功能衰竭；⑷NSCLC病理分期為Ⅰ期、Ⅱ期。本研究獲化州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者治療前均接受完善的血常規(guī)、凝血六項(xiàng)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能及心電圖等相關(guān)檢查。對(duì)照組患者采用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）靜脈注射治療，200 mg/次，輸注時(shí)間30～60 min，每3周用藥1次，3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，同時(shí)口服呋喹替尼膠囊[和記黃埔醫(yī)藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180015，規(guī)格：1 mg/粒]，5 mg/次，1次/d，持續(xù)口服3周后停藥1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。兩組患者均于治療結(jié)束后隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版》 [5]評(píng)估客觀緩解率（ORR），完全緩解（CR）：兩個(gè)連續(xù)觀察點(diǎn)病變均完全消失且維持4周及以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積縮小gt;30%且維持4周及以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶體積縮小≤30%或增加≤20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶體積增加gt;20%。ORR=CR率+PR率。⑵血清指標(biāo)。于治療前和治療2個(gè)療程后，采集兩組患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下5 mL靜脈血，離心（3 000 r/min，10 min）后取上層血清，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)雅培公司，型號(hào)：i2000SR）測(cè)定血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與VEGF水平。⑶生存率。比較兩組患者隨訪6個(gè)月、1年生存情況。生存率=（隨訪期間存活例數(shù)/總例數(shù)）×100%。⑷安全性。比較治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能異常、食欲下降、乏力及其他不良反應(yīng)。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后研究組患者ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清指標(biāo)比較 與治療前比，治療2個(gè)療程后兩組患者血清MMP-9、VEGF均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者生存率比較 研究組患者隨訪6個(gè)月、1年生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能異常、食欲下降、乏力及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

目前，針對(duì)病理分期為Ⅰ期、Ⅱ期的NSCLC患者而言，手術(shù)仍是主要的治療手段，但術(shù)后患者復(fù)發(fā)的可能性依舊比較高，且仍然有大量患者死亡。因此，針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)患者仍然需要考慮新輔助免疫治療來(lái)降低腫瘤微轉(zhuǎn)移，以延長(zhǎng)生存期[6]。在實(shí)際治療中，針對(duì)存在驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC可以選擇一線靶向治療，未發(fā)生突變者可考慮放化療等綜合治療方案[7]。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案治療后依舊出現(xiàn)進(jìn)展的患者，則需要進(jìn)一步探尋更有效的治療方案。

隨著臨床研究不斷深入，ICI類藥物對(duì)晚期NSCLC患者的價(jià)值日漸顯著，已經(jīng)在各類惡性腫瘤疾病治療中獲得廣泛應(yīng)用。但有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中新生血管生成與抗腫瘤免疫反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián)性，采取抗血管生成類藥物治療晚期NSCLC逐步受到關(guān)注，這類藥物能減少腫瘤組織的血液供應(yīng)，有效防止腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散[8]。本研究中，治療后研究組患者ORR高于對(duì)照組，這提示卡瑞利珠單抗與呋喹替尼聯(lián)合應(yīng)用能提高標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗NSCLC患者的治療效果。其原因可能是，卡瑞利珠單抗能阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用，使NSCLC患者的免疫抑制狀態(tài)被解除，對(duì)淋巴細(xì)胞發(fā)揮激活作用，從而達(dá)到抗腫瘤免疫的目的。呋喹替尼是一種喹唑啉類的小分子血管生成抑制藥物，其可對(duì)VEGF受體的信號(hào)傳輸形成抑制，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移等，達(dá)到抗腫瘤生長(zhǎng)的目的。將卡瑞利珠單抗與抗血管生成類藥物聯(lián)合使用能夠改善T淋巴細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)免疫功能，使腫瘤微環(huán)境從免疫抑制向免疫支持轉(zhuǎn)變，強(qiáng)化抗腫瘤作用[9]。

對(duì)于NSCLC患者而言，腫瘤血管新生造成腫瘤進(jìn)展，會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散與侵襲，VEGF的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的血管生長(zhǎng)和浸潤(rùn)等，參與NSCLC患者的疾病進(jìn)展。MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族高表達(dá)反映侵襲程度，還能評(píng)估腫瘤進(jìn)展程度。本研究中，與治療前比，治療2個(gè)療程后兩組患者血清MMP-9、VEGF均降低，且研究組均低于對(duì)照組，這提示卡瑞利珠單抗與呋喹替尼聯(lián)合應(yīng)用能顯著降低NSCLC患者的血清MMP-9、VEGF水平?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合呋喹替尼治療NSCLC能通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9、VEGF低表達(dá)來(lái)發(fā)揮抑制腫瘤組織生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移作用。究其原因，卡瑞利珠單抗與呋喹替尼的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)VEGF受體（如VEGFR1R2、R3等）有顯著的抑制作用，這些受體為VEGF家族中的重要成員，參與腫瘤組織血管生成與淋巴轉(zhuǎn)移，且受體之間互為因果、互相促進(jìn)，通過(guò)抑制受體之間的關(guān)聯(lián)性，降低VEGF表達(dá)水平，從而抑制腫瘤組織生成[10]。本研究中，研究組患者隨訪6個(gè)月、1年生存率均高于對(duì)照組；治療期間兩組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能異常、食欲下降、乏力及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示卡瑞利珠單抗與呋喹替尼聯(lián)合應(yīng)用能延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的NSCLC患者的生存時(shí)間，獲得較好的遠(yuǎn)期生存率，且安全性良好?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合呋喹替尼治療實(shí)現(xiàn)了互相協(xié)作的作用，聯(lián)合用藥方案較單一用藥方案的藥效更為顯著，因此提高了療效，延長(zhǎng)了患者的生存期，安全性良好。

綜上，卡瑞利珠單抗聯(lián)合呋喹替尼治療標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的NSCLC患者療效顯著，能控制病情進(jìn)展，提高生存率，且安全性良好。但本研究存在局限性，納入樣本量較少，有待進(jìn)一步完善設(shè)計(jì)以明確該研究結(jié)論。

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基金項(xiàng)目：茂名市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：230423214553130）

作者簡(jiǎn)介：楊豪華，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。