殘余膽固醇在2型糖尿病防治中的研究進(jìn)展

【摘要】糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生面臨的最大威脅之一，也是導(dǎo)致成年人死亡的主要原因之一。糖尿病患者多伴有脂質(zhì)代謝異常，高脂血癥是糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是2型糖尿病患者血脂控制的主要關(guān)注目標(biāo)。然而在臨床上觀(guān)察到即使將TG和LDL-C水平控制在推薦范圍內(nèi)，糖尿病患者仍然面臨著膽固醇代謝帶來(lái)的相關(guān)心血管疾病及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著非常規(guī)血脂指標(biāo)—— 殘余膽固醇（RC）被廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的研究表明，RC與糖尿病前期、糖尿病期密切相關(guān)?，F(xiàn)就目前RC在2型糖尿病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病 ; 殘余膽固醇 ; 血脂異常

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2025.02.0020.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.02.007

糖尿病是中國(guó)中老年人群中常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，由于葡萄糖水平升高（高血糖）及碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝改變，導(dǎo)致病情逐漸惡化。隨著人口老齡化加劇、城市化進(jìn)程加速、超重和肥胖率增加及生活方式變化等，中國(guó)糖尿病患病率持續(xù)增長(zhǎng)[1]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的研究表明，2019年有大約5億人患有糖尿病，占全球成年人口的9.3%，同時(shí)該研究對(duì)2030年、2045年糖尿病發(fā)病率排名前3的國(guó)家進(jìn)行預(yù)測(cè)，中國(guó)均位居首位，預(yù)計(jì)至2045年中國(guó)糖尿病患病人數(shù)達(dá)1.4億[2]。已知血脂異常是2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一，脂質(zhì)代謝紊亂也與糖尿病各種急慢性并發(fā)癥密切相關(guān)[3]。糖尿病患者體內(nèi)脂肪合成減少、分解加快，脂代謝紊亂導(dǎo)致血脂升高，甚至大小血管動(dòng)脈硬化，出現(xiàn)高脂血癥、脂肪肝、高血壓等臨床并發(fā)癥。另外，脂肪分解過(guò)度增加會(huì)產(chǎn)生酮體，如果酮體超過(guò)了機(jī)體的利用限度，就會(huì)產(chǎn)生酮癥和酮尿癥。酮類(lèi)是酸性物質(zhì)，大量酮體在體內(nèi)堆積會(huì)引起酮癥酸中毒。血脂異常是2型糖尿病的主要可調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素之一，而膽固醇代謝在血脂代謝異常中處于關(guān)鍵地位。2型糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)是三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。因此以往關(guān)于2型糖尿病患者膽固醇代謝的研究大多集中在LDL-C和HDL-C上[4-5]。但是在臨床上觀(guān)察到即使HDL-C和LDL-C水平控制在推薦水平，膽固醇代謝仍會(huì)給2型糖尿病患者帶來(lái)心血管疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)[6]。并且越來(lái)越多的研究表明，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)TG的脂蛋白中的膽固醇含量與心血管疾病、炎癥相關(guān)疾病的臨床預(yù)后不良有關(guān)[7-8]。因此人們逐漸開(kāi)始關(guān)注富含TG的脂蛋白（TRLs）中的膽固醇在2型糖尿病中的作用，這些膽固醇被認(rèn)為是“壞膽固醇”，稱(chēng)為殘余膽固醇（RC） [9]。 RC比LDL-C顆粒更豐富、更大、攜帶更多的膽固醇，膽固醇含量比TG更直接地影響心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）及糖代謝[10-11]。近年來(lái)，有研究在2型糖尿病患者脂質(zhì)管理中提出將LDL-C作為一級(jí)預(yù)防的同時(shí)，也逐漸開(kāi)始強(qiáng)調(diào)RC的重要性[12-13]。因此，現(xiàn)就目前RC在2型糖尿病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床防治糖尿病及其并發(fā)癥提供更多的參考。

1 RC的定義

TG是人體脂肪的主要成分，在血清中由大小不同和種類(lèi)不同的血清脂蛋白顆粒的疏水中心攜帶運(yùn)輸，這些脂蛋白顆粒統(tǒng)稱(chēng)為T(mén)RLs；外源性TG通過(guò)腸道產(chǎn)生的含有載脂蛋白B-48的乳糜微粒運(yùn)輸，肝臟合成的內(nèi)源性TG主要是通過(guò)極低密度脂蛋白（VLDL）運(yùn)輸，兩者最終釋放入血，形成大家所熟悉的TRLs。TRLs中除了含有TG外，還含有膽固醇、磷脂和蛋白質(zhì)成分；而TRLs中膽固醇的組成比例、大小和含量是動(dòng)態(tài)變化的，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的脂蛋白脂肪酶（LPL）則是這些膽固醇代謝的重要調(diào)節(jié)因子。外源性TG的載體“乳糜微?！焙蛢?nèi)源性TG的載體“VLDL”中的膽固醇被LPL水解后，分別形成乳糜微粒殘余物和VLDL殘余物，這兩種物質(zhì)被稱(chēng)為“TRLs殘余物”，其與IDL中的膽固醇被稱(chēng)為“殘余脂蛋白顆粒膽固醇”，也就是“RC”[14]。因此，RC可總結(jié)為：是血清中所有TRLs在參與各種生理代謝活動(dòng)后殘留在血清中的膽固醇含量，由乳糜微粒殘留物、VLDL殘余物和中密度脂蛋白組成，又可稱(chēng)非LDL-C和非HDL-C。大量研究發(fā)現(xiàn)，TG在人體大多數(shù)的細(xì)胞中都能參與代謝從而被消耗，而膽固醇卻不能，因此推測(cè)膽固醇才是TRLs的有害成分，比TG更直接地影響CVD及糖代謝[15-17]。RC既可以通過(guò)超速離心法或核磁共振光譜法直接測(cè)量，也可以通過(guò)將以mg/dL為單位的血清TG總量除以5或以mmol/L為單位的血清TG總量除以2.2來(lái)近似計(jì)算，或者用總膽固醇減去LDL-C，再減去HDL-C [18]。RC計(jì)算值既不是膽固醇，也不是一組脂蛋白，而是血清總膽固醇的另一種說(shuō)法。

2 RC與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

TRLs與糖尿病的發(fā)病有關(guān)。膽固醇是人體代謝不可缺少的物質(zhì)，體內(nèi)含量超過(guò)一定范圍會(huì)引發(fā)多種健康問(wèn)題。膽固醇蓄積誘發(fā)的組織器官功能損害，與其在細(xì)胞內(nèi)過(guò)量導(dǎo)致的線(xiàn)粒體應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、膜蛋白功能紊亂等多種細(xì)胞毒性效應(yīng)有關(guān)。TRLs富含膽固醇，由此新提出的“膽固醇毒性”這一概念使RC的致病能力受到關(guān)注，這也為糖尿病領(lǐng)域提供了新的視角[19]。糖尿病前期以葡萄糖耐量受損（IGT）和空腹血糖受損（IFG）為特征，是2型糖尿病發(fā)病前的關(guān)鍵指征，在糖尿病預(yù)防和管理中起著至關(guān)重要的作用[20]。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)15 019名IFG患者的回顧性研究結(jié)果顯示，RC水平升高與IFG逆轉(zhuǎn)的概率呈負(fù)性非線(xiàn)性關(guān)系，RC增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，血糖逆轉(zhuǎn)至正常的可能性降低20%（HR值：0.80，95%CI值：0.77～0.82）；當(dāng)RC水平達(dá)到或超過(guò)41.38 mg/dL時(shí)，逆轉(zhuǎn)為正常血糖的可能性逐漸降低并隨之穩(wěn)定；將RC水平維持在41.38 mg/dL以下可以顯著提高IFG患者血糖逆轉(zhuǎn)至正常的概率，尤其是在60歲或以上的人群中效果更加顯著[21]。RC與新發(fā)2型糖尿病發(fā)病之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系，是獨(dú)立于其他傳統(tǒng)糖尿病危險(xiǎn)因素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且RC對(duì)新發(fā)2型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值超過(guò)了傳統(tǒng)的血脂參數(shù)，測(cè)量RC有助于區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)患者和易患糖尿病的患者[22-23]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)通過(guò)隨訪(fǎng)11 468名農(nóng)村非糖尿病成人的研究發(fā)現(xiàn)，RC每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加34% [24]。一項(xiàng)為期3年的關(guān)于RC與中國(guó)普通人群未來(lái)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，RC與未來(lái)發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間存在獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系（HR值：1.134，95%CI值：1.016～1.267），即使HDL-C水平大于1.04 mmol/L，正性相關(guān)仍存在（HR值：1.167，95%CI值：1.050～1.297）；且敏感性和分層分析顯示，RC與未來(lái)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)關(guān)系是穩(wěn)定的[25]。并且在腎移植患者中也發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)RC與移植后新發(fā)糖尿病有明顯相關(guān)性[26]。因此，RC水平升高，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，IGT和IFG患者血糖逆轉(zhuǎn)的可能性降低，這提示在臨床上關(guān)注2型糖尿病患者血清HDL-C和LDL-C水平的同時(shí)，還要關(guān)注RC水平。

3 RC導(dǎo)致2型糖尿病的可能致病機(jī)制

3.1 RC對(duì)胰島β細(xì)胞的影響 TRLs和LDL-C的特定的顆粒直徑與胰島β細(xì)胞功能有關(guān)，RC比LDL-C顆粒更豐富、更大、攜帶更多的膽固醇，因此推斷RC攜帶的膽固醇對(duì)胰島β細(xì)胞的危害更大[27-28]。盡管RC引起的血糖代謝紊亂的機(jī)制尚未完全明了，但膽固醇超載對(duì)胰島β細(xì)胞的損害有據(jù)可查，過(guò)量的膽固醇會(huì)聚集在胰島β細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、胰島素顆粒及線(xiàn)粒體中。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過(guò)多的膽固醇也會(huì)被輸送至高爾基復(fù)合體，在高爾基復(fù)合體中積聚引起高爾基復(fù)合體變形，從而導(dǎo)致從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸過(guò)來(lái)的原胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)和定位障礙、胰島素顆粒包裝、向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等；膽固醇超載還積聚在胰島素顆粒中，而胰島素顆粒必須處在最佳膽固醇濃度范圍內(nèi)才能發(fā)揮其正常功能；膽固醇超載還會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙，促進(jìn)胰島β細(xì)胞中活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致含胰島素顆粒的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，影響胰島素的生成[29]。最近的研究表明，胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中膽固醇超載會(huì)導(dǎo)致SERCA2（一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵）功能障礙，從而影響胰島β細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白和胰島素原的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞制造、處理和儲(chǔ)存胰島素的能力下降[30]。此外，還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了膽固醇超載對(duì)胰島β細(xì)胞有影響。動(dòng)物體內(nèi)的高膽固醇環(huán)境會(huì)抑制胰島β細(xì)胞活性，導(dǎo)致胰島素分泌受到抑制，降低膽固醇水平后胰島β細(xì)胞活性呈恢復(fù)趨勢(shì)[31]。

3.2 RC與胰島素抵抗之間的雙向調(diào)節(jié) RC與胰島素抵抗之間存在雙向調(diào)節(jié)作用，RC刺激胰島素抵抗發(fā)生，胰島素抵抗會(huì)反過(guò)來(lái)干擾RC代謝[32-33]。RC水平升高誘發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生慢性低度炎癥，隨之生成的炎癥因子（如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α）影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生[34]。此外，RC中的膽固醇含量更多，并且RC水平升高會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)沉積在肝臟、肌肉及胰島等組織中，膽固醇毒性會(huì)導(dǎo)致靶器官上的胰島素受體的功能障礙[35-36]。OHNISHI等[37]分析了472名農(nóng)村社區(qū)居民的血脂指標(biāo)與胰島素抵抗之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)空腹RC與胰島素抵抗密切相關(guān)。FUNADA等[38]隨后的研究發(fā)現(xiàn)，餐后RC也與胰島素抵抗密切相關(guān)，并且可以作為獨(dú)立于年齡、BMI和其他血脂指標(biāo)的胰島素抵抗的預(yù)測(cè)因子。有關(guān)于脂蛋白亞類(lèi)的研究發(fā)現(xiàn)，VLDL和LDL-C（作為RC的主要成分）的粒徑和濃度與糖尿病前期人群的胰島素抵抗有關(guān)[39]。這些研究結(jié)果均說(shuō)明了RC與胰島素抵抗之間有著穩(wěn)定的聯(lián)系。當(dāng)2型糖尿病患者已經(jīng)存在胰島素抵抗時(shí)，胰島素抵抗反過(guò)來(lái)會(huì)干擾RC正常代謝，最終結(jié)果是RC在體內(nèi)積聚。胰島素抵抗可以通過(guò)抑制載脂蛋白B的降解來(lái)增加VLDL的產(chǎn)生；肝臟胰島素抵抗使低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1從細(xì)胞內(nèi)囊泡到肝細(xì)胞質(zhì)膜的易位過(guò)程受阻，可導(dǎo)致TG清除率降低和RC水平升高，最終導(dǎo)致RC在體內(nèi)積聚[40]。RC與胰島素抵抗存在雙向調(diào)節(jié)的關(guān)系，2型糖尿病患者常伴有胰島素抵抗，因此會(huì)出現(xiàn)RC與胰島素抵抗相互促進(jìn)的惡性循環(huán)。如果及時(shí)對(duì)RC進(jìn)行干預(yù)，有希望會(huì)改善胰島素抵抗，更有利于2型糖尿病患者血糖的控制。

4 RC促進(jìn)2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展

2型糖尿病患者由于長(zhǎng)期高血糖，可導(dǎo)致大血管和微血管的損害，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。高血糖還可引起血液黏稠度增高，易形成血栓，導(dǎo)致急性心腦血管疾病的發(fā)生。有研究表明，2型糖尿病患者的RC水平明顯升高，高水平的RC積聚可增加2型糖尿病患者并發(fā)大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[41-42]。

4.1 RC與2型糖尿病大血管并發(fā)癥 糖尿病前期即存在血脂異常，并不斷促進(jìn)糖尿病病情的進(jìn)展。2型糖尿病患者脂質(zhì)異常的特點(diǎn)是血清TG、LDL-C水平升高和HDL-C水平降低。但是在臨床上對(duì)患者進(jìn)行血清TG、LDL-C和HDL-C水平控制后，2型糖尿病患者仍存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)，因此人們開(kāi)始關(guān)注RC。近年來(lái)，大量的流行病學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)研究表明，RC是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵組成部分，有穿透動(dòng)脈壁并侵入內(nèi)膜的能力，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[43-44]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，RC而非LDL-C，是動(dòng)脈硬化性心血管疾病的主要致病原因，RC水平每增加10 mg/dL（約0.26 mmol/L），主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加21% [45]。關(guān)于RC的致動(dòng)脈硬化的機(jī)制尚不完全明確，可能與下列因素有關(guān)：⑴血液中的LPL分解RC中的TG，導(dǎo)致單酰甘油、游離脂肪酸等分解產(chǎn)物水平增加，誘發(fā)血管壁的局部炎癥，促進(jìn)炎癥因子釋放，加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程；⑵與LDL-C不同，RC不需氧化可直接被巨噬細(xì)胞攝取，更加容易在血管壁內(nèi)皮下形成泡沫細(xì)胞；⑶RC可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變；同時(shí)還可以刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖加速；⑷RC體積比LDL-C要大，因此可攜帶更多的膽固醇顆粒，具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化作用；⑸RC破壞機(jī)體胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，還可以誘發(fā)胰島素抵抗，加劇糖脂代謝紊亂，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[46]。通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，即使LDL-C水平控制在最佳范圍[≤100 mg/dL（2.59 mmol/L）]，RC水平≥31 mg/dL的患者發(fā)生重大不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍然要高于RC水平lt;31 mg/dL的患者，在發(fā)生重大不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高的2型糖尿病患者中，RC是膽固醇毒性的主要貢獻(xiàn)者[47]。有一項(xiàng)觀(guān)察性研究表明，RC水平升高與2型糖尿病患者和偶發(fā)性糖尿病腎病患者死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，呈正性相關(guān)性[48]。這表明高水平的RC預(yù)示著2型糖尿病患者有高心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，最終會(huì)導(dǎo)致重大不良心血管事件發(fā)生，基線(xiàn)RC水平可用作2型糖尿病患者心肌功能和重大不良心血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4.2 RC與2型糖尿病微血管并發(fā)癥 動(dòng)物研究表明，有致動(dòng)脈粥樣硬化作用的血脂與內(nèi)皮功能障礙、腎小球硬化之間均存在聯(lián)系[49]。一項(xiàng)首次采用包括橫斷面和前瞻性分析在內(nèi)的綜合設(shè)計(jì)研究證明，RC水平升高與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病患者發(fā)生腎功能衰竭和腎功能快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可能機(jī)制是，RC濃度升高不僅會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)促進(jìn)全身慢性低度炎癥反應(yīng)，從而引起血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)生，該研究為RC與2型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)提供了有力的證據(jù)[50]。有研究觀(guān)察了不伴有心血管疾病的2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，高RC水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[51]。王鈺哲等[52]的研究發(fā)現(xiàn)，RC水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，并且可以作為2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)測(cè)指標(biāo)。高水平RC可引起動(dòng)脈壁炎癥和氧化應(yīng)激，上調(diào)VEGF表達(dá)，VEGF是發(fā)生致盲性糖尿病視網(wǎng)膜病變的驅(qū)動(dòng)因子，也是血管生成過(guò)程中的調(diào)控因子，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與相應(yīng)受體結(jié)合，激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，破壞內(nèi)皮細(xì)胞連接，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成，同時(shí)增加視網(wǎng)膜血管通透性，破壞血 - 視網(wǎng)膜屏障，引起視網(wǎng)膜滲出、出血和黃斑水腫。由此推測(cè)，如果在2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變1期對(duì)RC進(jìn)行干預(yù)，有可能會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的控制有一定幫助。

5 小結(jié)與展望

既往對(duì)于2型糖尿病患者血脂控制目標(biāo)大多集中在LDL-C和HDL-C上，但是在臨床上觀(guān)察到即使HDL-C和LDL-C水平控制在推薦水平，糖尿病患者仍然存在心腦血管及各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著大量的動(dòng)物及臨床試驗(yàn)，人們開(kāi)始逐步關(guān)注RC，越來(lái)越多的證據(jù)表明，RC對(duì)2型糖尿病患者的影響遠(yuǎn)大于LDL-C和HDL-C。RC能影響和破壞胰島β細(xì)胞，干擾胰島素的產(chǎn)生；還能刺激胰島素抵抗的發(fā)生，同時(shí)胰島素抵抗會(huì)促進(jìn)RC的分泌；RC促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，與2型糖尿病大血管并發(fā)癥及微血管并發(fā)癥都具有高度相關(guān)性。但是目前RC對(duì)2型糖尿病的影響的具體機(jī)制尚不完全明確，仍需臨床進(jìn)一步開(kāi)展深入研究探索。

參考文獻(xiàn)

【1】中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)基層內(nèi)分泌代謝病學(xué)組. 基層糖尿病微血管疾病篩查與防治專(zhuān)家共識(shí)（2024）[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2024， 27（32）： 3969-3986.

【2】SAEEDI P， PETERSOHN I， SALPEA P， et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045： Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas， 9th edition[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2019，157："107843.

【3】YOUSRI N A， SUHRE K， YASSIN E， et al. Metabolic and metabo-clinical signatures of type 2 diabetes， obesity， retinopathy， and dyslipidemia[J]. Diabetes， 2022， 71（2）： 184-205.

【4】吳延莉， 蘇旭， 王藝穎， 等. LDL-C/HDL-C比值與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的隊(duì)列研究[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2023， 50（12）： 2252-2258.

【5】趙峰， 曹藝明， 石雪麗， 等. 老年2型糖尿病患者病程及血脂指標(biāo)與心臟結(jié)構(gòu)及功能改變的相關(guān)性[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 20（11）： 1156-1159.

【6】馬一鳴. 2型糖尿病患者殘余膽固醇水平對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及彈性影響的超聲評(píng)價(jià)[D]. 新鄉(xiāng)： 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院， 2023.

【7】SASC?U R， CLEMENT A， RADU R， et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants as silent promoters of atherosclerotic cardiovascular disease and other metabolic disorders： A review[J]. Nutrients， 2021， 13（6）： 1774.

【8】RAPOSEIRAS-ROUBIN S， ROSSELLó X， OLIVA B， et al. Triglycerides and residual atherosclerotic risk[J]. J Am Coll Cardiol， 2021， 77（24）： 3031-3041.

【9】ZHOU P Y， LIU J C， WANG L Y， et al. Association of small dense low-density lipoprotein cholesterol with stroke risk， severity and prognosis[J]. J Atheroscler Thromb， 2020， 27（12）： 1310-1324.

【10】CHEN X， LI L H. Remnant cholesterol， a valuable biomarker for assessing arteriosclerosis and cardiovascular risk： A systematic review[J]. Cureus， 2023， 15（8）： e44202.

【11】WU Y X， WEI Q F， LI H S， et al. Association of remnant cholesterol with hypertension， type 2 diabetes， and their coexistence： The mediating role of inflammation-related indicators[J]. Lipids Health Dis， 2023， 22（1）： 158.

【12】GONG R P， LIU Y Y， LUO G， et al. Associations of TG/HDL ratio with the risk of prediabetes and diabetes in Chinese adults： A Chinese population cohort study based on open data[J]. Int J Endocrinol， 2021： 9949579.

【13】尹純， 孫藝紅. 2型糖尿病血脂異常及治療[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2017， 38（5）： 488-492.

【14】STüRZEBECHER P E， KATZMANN J L， LAUFS U. What is 'remnant cholesterol'？[J]. Eur Heart J， 2023， 44（16）： 1446-1448.

【15】杜孝亮， 徐靜， 李樊丹， 等. 殘余膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2024， 45（8）： 732-736， 752.

【16】曹紫晨， 付真彥. 殘余膽固醇與心血管疾病相關(guān)的研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2024， 14（2）： 4474-4478.

【17】郭天揚(yáng)， 周慧， 程迎迎. 三酰甘油葡萄糖指數(shù)、殘余膽固醇與糖尿病腎病的相關(guān)性分析[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志， 2024， 42（4）： 256-260.

【18】付梟梟. 體檢人群殘余膽固醇參考區(qū)間的建立及影響因素分析[D]. 南充： 川北醫(yī)學(xué)院， 2020.

【19】SONG Y F， LIU J J， ZHAO K， et al. Cholesterol-induced toxicity： An integrated view of the role of cholesterol in" multiple diseases[J]. Cell Metab， 2021， 33（10）： 1911-1925.

【20】中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)， 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)， 等. 中國(guó)成人糖尿病前期干預(yù)的專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2020， 36（5）： 371-380.

【21】KONG L X， WU Y Q， YANG H Q， et al. Nonlinear association between remnant cholesterol and reversion from impaired fasting glucose to normoglycemia： A multicenter cohort study[J]. Lipids Health Dis， 2024， 23（1）： 303.

【22】XIE G B， ZHONG Y J， YANG S， et al. Remnant cholesterol is an independent predictor of new-onset diabetes： A single-center cohort study[J]. Diabetes Metab Syndr Obes， 2021， 14： 4735-4745.

【23】YU D H， WANG Z， ZHANG X X， et al. Remnant cholesterol and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes and incident diabetic nephropathy[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2021， 106（12）： 3546-3554.

【24】YUAN L J， LIU J， HUANG Z L， et al. Elevated remnant cholesterol increase 6-year type 2 diabetes mellitus onset risk[J]. Clin Chim Acta， 2023， 541： 117253.

【25】LI B， LIU Y， ZHOU X， et al. Remnant cholesterol， but not other traditional lipids or lipid ratios， is independently and positively related to future diabetes risk in Chinese general" population： A 3 year cohort study[J]. J Diabetes Investig， 2024， 15（8）： 1084-1093.

【26】SZILI-TOROK T， SOKOOTI S， OSTé M C J， et al. Remnant lipoprotein cholesterol is associated with incident new onset diabetes after transplantation（NODAT） in renal transplant recipients： results of the transplantLines biobank and cohort studies[J]. Cardiovasc Diabetol， 2022， 21（1）： 41.

【27】CARVALHO L S F， BENSE?OR I M， NOGUEIRA A C C， et al. Increased particle size of triacylglycerol-enriched remnant lipoproteins， but not their plasma concentration or lipid content， augments risk prediction of incident type 2 diabetes[J]. Diabetologia， 2021， 64（2）： 385-396.

【28】SOKOOTI S， FLORES-GUERRERO J L， HEERSPINK H J L， et al. Triglyceride-rich lipoprotein and LDL particle subfractions and their association with incident type 2 diabetes： The PREVEND study[J]. Cardiovasc Diabetol， 2021， 20（1）： 156.

【29】GALLI A， ARUNAGIRI A， DULE N， et al. Cholesterol Redistribution in Pancreatic β-Cells： A flexible path to regulate insulin secretion[J]. Biomolecules， 2023， 13（2）： 224.

【30】IIDA H， KONO T， LEE C C， et al. SERCA2 regulates proinsulin processing and processing enzyme maturation in pancreatic beta cells[J]. Diabetologia， 2023， 66（11）： 2042-2061.

【31】P?TH G， PERAKAKIS N， MANTZOROS C S， et al. PCSK9 inhibition and cholesterol homeostasis in insulin producing β-cells[J]. Lipids Health Dis， 2022， 21（1）： 138.

【32】NORDESTGAARD B G. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease： New insights from epidemiology， genetics， and biology[J]. Circ Res， 2016， 118（4）： 547-563.

【33】WAGNER R， JAGHUTRIZ B A， GERST F， et al. Pancreatic steatosis associates with impaired insulin secretion in genetically predisposed individuals[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2020， 105（11）： 3518-3525.

【34】REHMAN K， AKASH M S H. Mechanisms of inflammatory responses and development of insulin resistance： How are they interlinked？[J]. J Biomed Sci， 2016， 23（1）： 87.

【35】SANDESARA P B， VIRANI S S， FAZIO S， et al. The forgotten lipids： Triglycerides， remnant cholesterol， and atherosclerotic cardiovascular disease risk[J]. Endocr Rev， 2019， 40（2）： 537-557.

【36】SAPONARO C， GAGGINI M， CARLI F， et al. The subtle balance between lipolysis and lipogenesis： A critical point in metabolic homeostasis[J]. Nutrients， 2015， 7（11）： 9453-9474.

【37】OHNISHI H， SAITOH S， TAKAGI S， et al. Relationship between insulin-resistance and remnant-like particle cholesterol[J]. Atherosclerosis， 2002， 164（1）： 167-170.

【38】FUNADA J， SEKIYA M， OTANI T， et al. The close relationship between postprandial remnant metabolism and insulin resistance[J]. Atherosclerosis， 2004， 172（1）： 151-154.

【39】HU X M， LIU Q Z， GUO X Y， et al. The role of remnant cholesterol beyond low-density lipoprotein cholesterol in diabetes mellitus[J]. Cardiovasc Diabetol， 2022， 21（1）： 117.

【40】張若萱， 孫子林， 邱山虎. 殘余膽固醇與糖尿病前期轉(zhuǎn)歸相關(guān)性的研究[J]. 中國(guó)糖尿病雜志， 2024， 32（8）： 561-566.

【41】SIGFRIDS F J， DAHLSTR?M E H， FORSBLOM C， et al. Remnant cholesterol predicts progression of diabetic nephropathy and retinopathy in type 1 diabetes[J]. J Intern Med， 2021， 290（3）： 632-645.

【42】宋翼. 外周血細(xì)胞衍生炎癥指標(biāo)和血漿殘余膽固醇與2型糖尿病下肢動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究[D]. 武漢： 華中科技大學(xué)，"2023.

【43】陳林滔， 田清平， 劉梅林. 殘余膽固醇預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2022， 43（6）： 492-494.

【44】曹巖， 顏培實(shí). 殘余膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2021， 42（10）： 920-923.

【45】CASTA?ER O， PINTó X， SUBIRANA I， et al. Remnant cholesterol， not LDL cholesterol， is associated with incident cardiovascular disease[J]. J Am Coll Cardiol， 2020， 76（23）： 2712-2724.

【46】任巢偉， 朱俊， 鄭諶， 等. 基于低密度脂蛋白膽固醇/殘余膽固醇協(xié)調(diào)性對(duì)2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[J]. 成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2024， 19（3）： 467-470.

【47】FU L Y， TAI S， SUN J X， et al. Remnant cholesterol and its visit-to-visit variability Predict cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes： Findings from the ACCORD cohort[J]. Diabetes Care， 2022， 45（9）： 2136-2143.

【48】DESPRéS J. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease： an update[J]. Circulation， 2012， 126（10）： 1301-1313.

【49】CHEN H C， GUH J Y， SHIN S J， et al. Pravastatin suppress superoxide and fibronectin production of glomerular mesangial cells induced by oxidized-LDL and high glucose[J]. Atherosclerosis， 2002， 160（1）： 141-146.

【50】LI Q H， WANG T D， SHAO X， et al. Association of remnant cholesterol with renal function and its progression in patients with type 2 diabetes related chronic kidney disease[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2024， 15： 1331603.

【51】SHAN Y Y， WANG Q， ZHANG Y T， et al. High remnant cholesterol level is relevant to diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus[J]. Lipids Health Dis， 2022， 21（1）： 12.

【52】王鈺哲， 孔璐璐， 葛丹， 等. 殘余膽固醇與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性的研究[J]. 中國(guó)糖尿病雜志， 2023， 31（10）： 741-744.

作者簡(jiǎn)介：張?chǎng)析危?022級(jí)在讀碩士生，研究方向：糖尿病慢性并發(fā)癥的防治。

通信作者：張凌云，博士研究生，副教授，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病慢性并發(fā)癥的防治。E-mail：gpzhang2022@126.com