海洋膠原基生物材料在組織修復方面的應用進展

[摘要]膠原是轉化醫(yī)學中應用廣泛的支架材料之一，現(xiàn)有市售產品的膠原蛋白主要來源于哺乳類動物，此類產品存在人畜共患病傳播的風險和宗教限制。海洋膠原與陸地哺乳動物膠原的結構基本類似，在動物體內的分布、功能也大致相仿，為其替代哺乳動物膠原用于轉化醫(yī)學提供了結構基礎，有望成為哺乳動物膠原的替代來源。通過廣泛查閱國內外相關文獻、專利、書籍等相關資料，本文就海洋膠原的特性、制備工藝以及產品開發(fā)情況進行綜合分析，探究其作為生物醫(yī)用材料的可能性，為合理地應用此類材料提供科學依據(jù)。

[關鍵詞]海洋膠原；轉化醫(yī)學；生物材料；組織修復；應用

[中圖分類號]R622" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）01-0186-05

Application of Marine Collagen-based Biomaterials in Tissue Repair

WANG Yuanyuan1， SONG Wenshan1， CAO Wanxiu1，2， LIU Chuyi1，2， LI Bafang1， DAI Yuankun1，2

（ 1.Marine Biomedical Research Institute of Qingdao， Qingdao 266100， Shandong， China; 2.School of Medicine and Pharmacy， Ocean University of China， Qingdao 266003， Shandong， China ）

Abstract： Collagen is one of the scaffold materials widely used in translational medicine. The collagen of the existing commercially available products is mainly derived from mammals， which has the risk of zoonosis and religious restrictions. The structure of marine collagen is basically similar to the collagen of land mammals， and its distribution and function in animals are also roughly similar， which provides the structural basis for its replacement of mammalian collagen in translational medicine and is expected to become an alternative source of mammalian collagen. By extensively consulting relevant literature， patents， books and other relevant materials at home and abroad， we conducted a comprehensive analysis on the characteristics， preparation process and product development of marine collagen， exploring its possibility as biomedical materials， and providing scientific basis for the reasonable application of such materials.

Key words： marine collagen; translational medicine; biomaterials; tissue repair; application

地球超過70%的面積被海洋所覆蓋，生物種類豐富，蘊含著巨大的原料資源。在海洋來源生物材料中，目前開發(fā)利用最成熟的包括殼聚糖、海藻酸及膠原。但相較于多糖基海洋生物材料而言，海洋膠原盡管在保健品、化妝品等領域已有穩(wěn)定市場，但在醫(yī)學領域的開發(fā)則仍顯不足。1976年，美國FDA將膠原制品列入醫(yī)療器械管理，此后膠原作為一種重要的生物醫(yī)用材料在臨床醫(yī)學有廣泛應用[1]。但這些市售產品主要來源于陸地哺乳動物，成本高、存在人畜共患病傳播的風險和宗教限制，因此尋找臨床安全性更高的替代性膠原逐漸成為研究熱點[2]。海洋膠原與陸地哺乳動物膠原的結構基本類似，在動物體內的分布、功能也大致相仿，為其替代哺乳動物膠原用于轉化醫(yī)學提供了結構基礎，有望成為哺乳動物膠原的替代來源。

迄今，海洋膠原在臨床領域的應用屬于研究熱點，但成果轉化不多，其主要原因是對海洋膠原認識不清晰，未建立標準化體系和科學系統(tǒng)的評價體系。針對上述情況，本文從海洋膠原的特性、作為生物醫(yī)用材料的優(yōu)勢、相關醫(yī)用產品開發(fā)標準、制備工藝、產品開發(fā)現(xiàn)況、產品質量控制重點關注內容等方面對近些年來在臨床領域中應用的最新進展和需關注問題作一綜述。

1" 海洋膠原的特性

與陸生哺乳動物膠原相比較，海洋膠原有如下特性。①氨基酸組成：海洋膠原中蛋氨酸、異亮氨酸和酪氨酸含量要更低；②變性溫度：海洋膠原蛋白比較低，這是因為海洋膠原蛋白的羥脯氨酸含量比陸生哺乳動物低，從而更容易受到溫度、pH、酶等外部條件的影響，便于通過交聯(lián)改性調節(jié)性能；③溶解性：海洋膠原在低溫下也易溶于中性鹽溶液或稀酸，易調制可溶性膠原溶液。

2" 海洋膠原作為生物醫(yī)用材料的優(yōu)勢

2.1 來源廣泛，成本低廉：海洋膠原的制備原料來源于水產品加工的廢棄物。我國是水產養(yǎng)殖、捕撈及加工大國，每年由此產生的水產廢棄物高達上千萬噸，具備大規(guī)模生產的基礎[3]。這樣不僅大大提高了技術附加值，延長產業(yè)鏈條，而且符合環(huán)保型經(jīng)濟發(fā)展的要求。

2.2 免疫原性低，臨床安全性良好：海洋膠原免疫原性更低、生物相容性良好，其人畜共患病毒傳播風險遠低于陸地哺乳動物來源的膠原，臨床使用的安全性更高[4]。α-gal抗原是存在于靈長目以外的哺乳動物體內的主要異種抗原，能夠引起人體的免疫排斥反應，海洋生物組織中不存在α-gal抗原，其免疫排斥反應更小[5]。

2.3 無宗教文化壁壘，應用無地域限制：由于宗教信仰等問題，陸生哺乳動物源性膠原的產品在一些國家和地區(qū)不能進入臨床應用，海洋膠原基醫(yī)用產品則不存在此問題[6]。而穆斯林、印度教徒和猶太人占全球人口38.4%[7]，海洋膠原的出現(xiàn)大大改善了臨床應用的宗教限制情況。

3" 海洋膠原的制備工藝

海洋膠原的制備通用工藝一般包括原料預處理、膠原蛋白的提取及膠原蛋白的純化等[8]。

3.1 原料預處理：主要通過清洗、切割以及化學預處理等方式去除雜質，便于膠原的提取。預處理中，氫氧化鈉溶液或鹽溶液常用于黏液、脂肪、非膠原蛋白等的去除。對于礦物質含量較高的組織，需采用酸溶液或乙二胺四乙酸進行預處理。

3.2 膠原提?。禾崛∈侵苽浜Ｑ竽z原的關鍵步驟，該步驟中需要嚴格控制工藝參數(shù)以保證膠原的三股螺旋不被破壞的前提下提高膠原提取率。目前常規(guī)提取方法主要是酸提取法和酶提取法，詳細情況見表1。酸提取法得率低、步驟繁瑣，并在提取過程中會產生大量酸性廢液，對環(huán)境造成影響；酶提取法反應條件溫和，溶出率高，但是水解不夠徹底，且成本較高，常用于附加值較高的海洋膠原的制備。此外還有熱水提取法、堿提取法、鹽提取法。但熱水提取法易導致膠原蛋白變性分解，常用于海洋明膠或多肽的制備；堿提取法可能破壞膠原蛋白的三螺旋結構甚至產生有毒氨基酸，且提取率較低；鹽溶液提取法操作相對繁瑣，需要反復透析去除鹽分，并且易造成膠原蛋白的結構破壞，另外，部分魚類中鹽溶性膠原蛋白較少。不同的膠原提取方法各有優(yōu)缺點，在實際提取過程中更多情況下是結合多種分離提取法，互相補充，以提高膠原提取率和純度。

3.3 膠原純化：提取的膠原溶液中仍含有少量雜質，經(jīng)上述分離提取后所得的產物還需經(jīng)過鹽析、離心、透析、冷凍干燥后才可獲得高純度的膠原蛋白。

4" 相關醫(yī)用產品開發(fā)標準

海洋膠原在醫(yī)療用品中的應用剛剛起步，應用基礎研究尚不完善，行業(yè)指南或標準尚未建立。鑒于海洋膠原與陸地動物源性膠原的高度相似性，目前國內外已有的海洋膠原類產品生產中，通常參考陸地源性膠原的相關標準[18]。

4.1 國內標準：目前，國內醫(yī)用膠原類產品可供參考的標準或規(guī)范均為陸地源性，主要為《中華人民共和國藥典》《YY 0954-2015無源外科植入物I型膠原蛋白植入劑專用要求》《YY/T 1453-2016組織工程醫(yī)療器械產品I型膠原表征方法》《YY/T 1511-2017膠原蛋白海綿》《YY /T 1794-2021 口腔膠原膜通用技術要求》等。

4.2 國外標準：膠原的國際標準也相對較少，其中美國材料與試驗協(xié)會的ASTMF 2212標準是醫(yī)用膠原的常用參考標準，包括《ASTM F 3089-23可聚合膠原基產品和相關膠原細胞相互作用的表征和標準化的標準指南》《ASTM F 2212-09作為組織工程醫(yī)療產品（TEMPs）用外科植入物和底層原材料的I型膠原特性的標準指南》《ASTM F 2212-11醫(yī)用組織加固產品外科移植和培養(yǎng)基中作為開始材料的類型I膠原質的特性描述標準指南》《ASTM F 2212-19組織工程醫(yī)療產品（TEMPs）用外科植入物和基質用I型膠原的特性的標準指南》《ASTM F2212-20作為組織工程醫(yī)療產品（TEMP）外科植入物和基質起始材料的I型膠原蛋白特性的標準指南》。另外，還有德國標準化主管機關發(fā)布的《DIN 58924-2009止血學VWF的膠原質粘合活性的測定用參考方法》。

目前，尚缺乏通用的海洋膠原醫(yī)用產品開發(fā)標準，導致無法提供統(tǒng)一化表征方法，增加了其產業(yè)化難度，因此想要將海洋膠原用于醫(yī)學領域，必須首先解決行業(yè)標準的難題，這需要國家監(jiān)管部門、企業(yè)界、科研界和醫(yī)學界的共同努力。

5" 產品開發(fā)情況

5.1 已上市產品開發(fā)情況：印度EUCARE公司、冰島Kerecis公司和青島海大倍爾信公司是目前全球僅有的海洋膠原基醫(yī)療器械的制造商[18]。其中印度EUCARE公司主要開發(fā)魚膠原基系列產品，包括Periocol?-GTR、Periocol?-CG、KolSpon? cubes等產品，其產品臨床適應證包括口腔修復、止血、潰瘍及燒創(chuàng)傷愈合等，可有效止血且促進創(chuàng)面愈合，并可即時緩解患者傷痛。該類產品大部分已獲歐盟CE認證，可在歐盟國家銷售[19]。Kerecis公司的產品則為脫細胞魚基質類產品[20]，非提純膠原制備而成，2013年美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準的首例海洋膠原基醫(yī)用產品脫細胞鱈魚皮產品來自于該公司，產品包括Kerecis? MariGenTM、Kerecis? MariGen MicroTM、Kerecis?? MariGen ExpanseTM等產品，用于外科手術和傷口治療，尤其是慢性傷口的愈合，該魚皮脫細胞基質表現(xiàn)出優(yōu)異的抗炎性能，可有效促進難愈性創(chuàng)面的愈合。中國青島海大倍爾信生物科技有限公司的“倍爾信止血愈合海綿”主要由甲殼胺及其衍生物、魚鰾膠制作而成，適用于多種手術中創(chuàng)面止血和傷口愈合，還可用于意外創(chuàng)傷、戰(zhàn)場救護、工礦事故創(chuàng)傷等急救止血處理。

5.2 在研產品開發(fā)情況：海洋膠原的低免疫原性、可促進細胞增殖、可生物降解性、臨床高、安全性高等特點，使其成為生物醫(yī)學材料領域的研究熱點。圖1展示了2000-2022年以來Scopus收錄的與海洋膠原蛋白相關的出版物數(shù)量的發(fā)展趨勢。近些年來海洋膠原應用基礎研究中最活躍的方向主要有創(chuàng)面敷料、骨組織再生、軟骨再生及藥物緩釋材料等。

5.2.1 創(chuàng)面敷料：普通創(chuàng)傷，一般正常機體可以自我修復。然而由于各種原因常常導致皮膚缺損，缺損后自體很難恢復原有的形態(tài)和功能，利用膠原制備的組織工程皮膚修復物可以用于解決皮膚重構問題，促進傷口的愈合并改善修復效果。

Zhou T等[22]通過靜電紡絲技術，利用羅非魚皮開發(fā)了一種復合型膠原蛋白/生物活性玻璃納米纖維。該材料具有良好的拉伸強度，可釋放生物活性離子，提高了抗菌活性和誘導皮膚再生的能力。Rethinam S等[23]從藍鰭鲹的魚骨提取膠原蛋白，并復配克氏兔頭鲀的魚皮明膠和烏賊墨汁制備出生物支架。該支架具有較好的力學性能，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的抑菌性能；與對照組相比，該支架對小鼠具有良好的創(chuàng)面促愈作用，顯示出良好的生物相容性，有望用作傷口愈合材料。Kumar V等[24]以羅湖鯉魚鰾為原料，制得富含膠原的脫細胞魚鰾基質，交聯(lián)改性制備成具有雙層支架結構的敷料。動物實驗證明敷料與傷口相容性好，且新生表皮中有新血管生成，證明該材料作為醫(yī)用敷料有良好前景。

5.2.2 骨組織再生：由于創(chuàng)傷、感染或骨骼異常等原因引起的缺損而導致的骨骼再生過程中需要大量的骨再生，組織工程骨移植成為目前最有效的治療方式。海洋膠原基骨材料，具有可降解、良好的生物相容性、能促進細胞生長及植入體內無明顯排異反應的特點，成為最具應用前景的功能材料之一，具有巨大的市場前景。

Zhou T等[25]以魚膠原為原料制備了一種具有仿生細胞外基質的魚膠原/生物活性玻璃/殼聚糖復合納米纖維膜。比格犬動物模型實驗證明了復合膜可以促進根分叉缺損的骨再生，在引導組織再生中具有潛在的應用價值。Lau CS等[26]對羅非魚皮脫細胞得到支架，并評估了其作為組織工程支架的適用性。通過大鼠顱骨缺損模型用于評估支架的體內性能，支架實現(xiàn)了關鍵缺損處的骨再生。這項研究表明，羅非魚來源的支架在組織工程應用中具有巨大的潛力。Rachmawati R等[27]研究了水母膠原蛋白支架作為新的生物材料在牙槽骨缺損修復過程中的潛力。在大鼠牙槽骨缺損模型中植入了水母膠原蛋白支架，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)成骨細胞明顯增多，破骨細胞減少，骨鈣素表達顯著提高，說明水母膠原蛋白支架可以有效引導牙槽骨再生。

5.2.3 軟骨再生：軟骨損傷通常難以自發(fā)愈合修復，因此手術干預是必要的。組織工程軟骨可以模擬天然細胞外基質的結構和組成，海洋膠原因具有低免疫原性、多孔隙結構、良好的生物相容性和生物降解性等優(yōu)勢，符合組織工程軟骨支架的設計需求。

Diogo GS等[28]研究了藍鯊皮膚膠原蛋白誘導人脂肪干細胞軟骨分化的潛力。制備了由膠原蛋白和透明質酸構成的高孔隙支架。體外研究發(fā)現(xiàn)人脂肪干細胞在支架上充分地伸展附著，說明了這些細胞早期的軟骨分化，在后期研究中，發(fā)現(xiàn)了編碼與軟骨相關標志物的mRNA表達，說明了使用藍鯊膠原蛋白生物材料作為構建軟骨方面有巨大潛力。Rigogliuso S等[29]將水母膠原蛋白與羥基苯基丙酸復合制備了可注射水凝膠，這種水凝膠可在交聯(lián)過程中捕獲細胞，并不產生細胞毒性，細胞培養(yǎng)試驗中可見軟骨細胞分化，說明材料可以用于再生醫(yī)學領域。Bernhardt A等[30]通過冷凍干燥和交聯(lián)制備了鮭魚膠原蛋白和水母膠原蛋白的雙相支架。通過分析細胞密度和TGF-β對支架中細胞成骨分化的影響，進行了基因表達和軟骨細胞外基質成分分析，實現(xiàn)了骨髓間充質干細胞在支架上軟骨分化，說明這一材料適用于骨軟骨復合體的開發(fā)。

5.2.4 藥物緩釋材料：由于海洋膠原的低免疫原性和可生物降解性，膠原可以作為藥物載體在體內運送藥物。近年來，海洋膠原在藥物緩釋材料領域也有相關研究逐步開展。

Veeruraj A等[31]成功從海鰻的外表皮中分離了I型酸溶性膠原蛋白和胃溶性膠原蛋白，熱變性溫度分別為38.5℃和35.0℃，與哺乳動物膠原接近，并將其應用為藥物載體，將氨芐青霉素和四環(huán)素成功地釋放到指定部位，該材料有希望應用于生物醫(yī)學。Pathan IB等[32]成功制備負載了姜黃素的魚鱗膠原-羥丙基甲基纖維素納米凝膠，并將其應用于皮膚創(chuàng)面。體外滲透實驗表明，與其他制劑相比，納米凝膠的釋放時間延長。體內研究表明，與其他配方相比，納米凝膠的傷口收縮值更高；并通過皮膚刺激研究和穩(wěn)定性研究表明，該納米凝膠在創(chuàng)面愈合方面具有良好的應用前景。Muthukumar T等[33]使用尖吻鱸魚魚鱗制備多孔膠原蛋白海綿，并分別與莫匹羅星和雙花扁豆提取物制備了具有抗微生物活性的復合膠原蛋白。結果表明，復合海綿能夠保持良好的抗菌性能。使用成纖維細胞和角質形成細胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)具有良好的體外生物相容性，是可用于燒燙傷的優(yōu)質載藥敷料。

5.2.5 其他生物醫(yī)學應用：海洋膠原在生物醫(yī)學領域應用廣泛，還包括血管再生[34]、組織器官填充物[35]、縫合線[36]、神經(jīng)再生[37]、角膜修復[38-39]等方面。

5.3" 產品質量控制重點關注內容

5.3.1 風險因素的控制：海洋膠原基醫(yī)用產品屬于動物源性醫(yī)療器械，應充分考慮動物來源的材料可能攜帶病毒和傳染因子的風險。動物的地理來源、年齡、取材部位、組織類型的不同也直接影響著風險的高低。企業(yè)進行產品開發(fā)時應按照醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范的相關要求在生產質量體系中建立一套專門針對動物源性風險因素的控制和追溯體系，還應采取有效的措施去除或滅活動物組織或器官中的病毒和傳染因子。

5.3.2 產品安全性：海洋膠原基醫(yī)用產品安全性與膠原蛋白來源、純度、雜蛋白含量及加工助劑殘留量等相關。對于醫(yī)用級的海洋膠原來說，原料中雜質越少，免疫原性越低，需要著重考慮生產工藝除雜以提高純度，并建立相應的檢測方法對雜質殘留量進行測定。

6" 小結

海洋膠原來源廣泛、產量豐富，是重要的海洋源性生物材料之一，因其具有良好的生物相容性，有望替代陸地哺乳動物源性膠原應用于臨床，但我國在該領域的研究相對較少，應進行系統(tǒng)、科學、有效的研究，并對比研究其與哺乳動物膠原在結構、功能、工藝、效果等方面的差異，可以指導海洋膠原在整形科醫(yī)用產品的開發(fā)和改良，促進其臨床應用。

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[收稿日期]2023-05-16

本文引用格式：王園園，宋文山，曹婉秀，等.海洋膠原基生物材料在組織修復方面的應用進展[J].中國美容醫(yī)學，2025，34（1）：186-190.