恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療乙型肝炎肝硬化的效果及安全性觀察

【摘要】目的 探討恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素 α-2b治療乙型肝炎肝硬化的效果，并分析其安全性。方法 選取2019年1月至2023年10月貴陽市公共衛(wèi)生救治中心收治的80例乙型肝炎肝硬化患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各40例。給予對照組患者恩替卡韋治療，觀察組患者加用聚乙二醇干擾素α-2b。比較兩組患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)[層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ ）、透明質(zhì)酸（HA）]、炎癥因子[白細(xì)胞介素（IL）-4、 干擾素 -α（INF-α）、IL-17]水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平均降低，且觀察組均更低（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者肝纖維化指標(biāo)水平均降低，且觀察組均更低（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者炎癥因子水平均改善，且觀察組均更優(yōu)（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 乙型肝炎肝硬化患者接受恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療的效果顯著，不僅能有效優(yōu)化肝功能，減緩肝纖維化，并減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】恩替卡韋；聚乙二醇干擾素α-2b；乙型肝炎肝硬化；肝功能

【中圖分類號】R575.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.03.0073.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.024

目前，臨床對于乙型肝炎肝硬化主要采取抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等方法治療，以抑制病毒感染，改善肝功能。恩替卡韋為核苷（酸）類似物，具有安全性好、抗病毒效果較強(qiáng)等特點，可通過抑制乙型肝炎病毒（HBV）的增殖，達(dá)到緩解臨床癥狀的目的，但長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，整體療效有待提高[1]。聚乙二醇干擾素α-2b為長效干擾素，不僅可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制HBV，緩解肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制肝硬化發(fā)生、發(fā)展，還可提高機(jī)體免疫功能，提高血清學(xué)應(yīng)答率[2]。有研究顯示，長效干擾素與核苷（酸）類似物聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化患者具有一定效果[3]?；诖?，本研究探討上述藥物用于乙型肝炎肝硬化患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2023年10月貴陽市公共衛(wèi)生救治中心收治的80例乙型肝炎肝硬化患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各40例。對照組患者中男性23例，女性17例；年齡27～63歲，平均年齡（47.13±10.34）歲；病程1～6年，平均病程（4.22±0.33）年；BMI 21～25 kg/m2，平均BMI（22.62±1.32）kg/m2；肝功能Child-Pugh分級[4]：A級14例，B級16例，C級10例。觀察組患者中男性22例，女性18例；年齡26～62歲，平均年齡（46.98±10.79）歲；病程2～6年，平均病程（4.19±0.42）年；BMI 20～25 kg/m2，平均BMI（22.59±1.48）kg/m2；肝功能Child-Pugh分級：A級13例，B級18例，C級9例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)貴陽市公共衛(wèi)生救治中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵年齡gt;18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在藥物過敏史者；⑵存在甲型病毒性肝炎等其他類型肝炎者；⑶妊娠期、哺乳期婦女；⑷存在心、肺等臟器功能障礙者；⑸存在凝血、免疫功能障礙者；⑹存在消化道出血等合并癥者；⑺合并精神、認(rèn)知功能障礙者；⑻存在惡性腫瘤者；⑼伴有肝癌等其他肝臟病變者。

1.2 治療方法 對照組：恩替卡韋分散片（海南中和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100064，規(guī)格：0.5 mg/片）口服，0.5 mg/次，1次/d。觀察組：加用聚乙二醇干擾素α-2b注射液[廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg（66萬U）/0.5 mL、0.5 mL支（預(yù)充式）]180 μg/次，皮下注射，1次/周。均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者肝功能指標(biāo)。包括白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），抽取患者3 mL空腹靜脈血，使用離心機(jī)以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液，使用全自動生化分析儀（羅氏診斷公司，型號：cobas 8 000 c 702）于治療前后檢測。⑵比較兩組患者肝纖維化指標(biāo)。包括層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ ）、透明質(zhì)酸（HA），抽取患者3 mL空腹靜脈血，離心方式同⑴，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀于治療前后檢測。⑶比較兩組患者炎癥因子水平。包括白細(xì)胞介素（IL）-4、干擾素-α（INF-α）、IL-17，抽取患者3 mL空腹靜脈血，離心方式同⑴，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定，于治療前后檢測。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、發(fā)熱及脫發(fā)）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前ALT、AST和治療前后ALB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者ALT、AST水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者肝纖維化指標(biāo)水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者炎癥因子水平均改善，且觀察組均更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

乙型肝炎肝硬化常用治療藥物為恩替卡韋，能夠高效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，從而減輕肝臟炎癥，改善肝功能。此外，恩替卡韋的耐藥屏障高，乙型肝炎病毒對其產(chǎn)生耐藥性的概率相對較低，但遠(yuǎn)期療效及預(yù)后仍需進(jìn)一步觀察和研究，且停藥后易復(fù)發(fā)[6]。聚乙二醇干擾素α-2b具有抗病毒、調(diào)控免疫功能等作用，可促使細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白合成，增強(qiáng)殺傷病毒的作用，同時還可增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞活力而調(diào)節(jié)其免疫功能，進(jìn)一步抑制HBV增殖[7-8]。對于乙型肝炎肝硬化患者而言，聚乙二醇干擾素α-2b的治療效果主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，其通過抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥損傷，有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生；其次，它具有一定的抗纖維化作用，可以延緩肝硬化的進(jìn)展；對于部分代償期肝硬化患者，聚乙二醇干擾素α-2b治療還可能帶來明顯益處。

在乙型肝炎肝硬化患者中，肝臟細(xì)胞受損，導(dǎo)致ALT和AST水平升高。ALT水平升高通常提示肝細(xì)胞受損，而AST水平升高則可能反映肝臟、心肌或肌肉等多種組織的損傷。乙型肝炎肝硬化患者ALT和AST的升高程度與肝臟病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者ALT、AST水平均降低，且觀察組均更低；治療后，兩組患者肝纖維化指標(biāo)均降低，且觀察組均更低，提示觀察組方案可優(yōu)化肝功能，延緩肝纖維化。分析原因為，聚乙二醇干擾素α-2b通過皮下注射進(jìn)入人體后，能夠有效地誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的抗病毒活性。這種誘導(dǎo)作用可激活細(xì)胞內(nèi)的多種抗病毒蛋白，使病毒的RNA分子發(fā)生降解，抑制HBV的復(fù)制過程，減輕對患者肝細(xì)胞的持續(xù)損傷，從而有利于改善ALT、AST等肝功能指標(biāo)水平。此外，聚乙二醇干擾素α-2b還能夠與肝細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，觸發(fā)一系列的生物反應(yīng)，改變相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。通過這種方式，聚乙二醇干擾素α-2b可影響與肝纖維化相關(guān)的基因表達(dá)，從而降低膠原蛋白的合成。而膠原蛋白合成的減少有利于延緩患者肝纖維化的進(jìn)程[9-10]。另外，聚乙二醇干擾素α-2b還具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，包括促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。這種免疫調(diào)節(jié)作用有利于清除體內(nèi)的病毒，進(jìn)一步保護(hù)肝臟免受損傷[11]。

在乙型肝炎肝硬化的治療中，INF-α能夠通過抑制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等途徑，有效延緩疾病的進(jìn)展。而IL-4、IL-17則主要參與炎癥的發(fā)展，其在乙型肝炎肝硬化患者中的水平通常升高，并與肝纖維化指標(biāo)及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者炎癥因子各指標(biāo)均改善，且觀察組改善均更優(yōu)，提示觀察組方案可緩解炎癥反應(yīng)。分析原因為，聚乙二醇干擾素α-2b不僅能增強(qiáng)人白細(xì)胞抗原在細(xì)胞膜表面的表達(dá)，還能有效地結(jié)合至受體上，通過抑制病毒復(fù)制，聚乙二醇干擾素α-2b能夠有效緩解患者肝臟的炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的損傷，緩解炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善IL-4、INF-α、IL-17等炎癥因子水平[12-13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，提示觀察組治療方案不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定安全性。分析原因為，聚乙二醇干擾素α-2b不良反應(yīng)輕微，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和發(fā)熱等，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，患者基本可耐受[14]，且藥物代謝動力學(xué)特性使其在具有較長的半衰期，這提示患者可以通過減少用藥頻率來達(dá)到相似的治療效果，從而提高患者的依從性和生活質(zhì)量。同時，這也減少因頻繁用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)和風(fēng)險。另外，可能與本研究中患者樣本量相對較小有關(guān)。為了得出更具說服力的結(jié)論，今后應(yīng)當(dāng)在研究設(shè)計上加以改進(jìn)，擴(kuò)大樣本量，提高統(tǒng)計分析的效力，使研究結(jié)果更穩(wěn)健和可靠。

綜上所述，對乙型肝炎肝硬化的治療采用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b的效果顯著，不僅能有效優(yōu)化肝功能，減緩肝纖維化，并減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

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