達(dá)雷妥尤單抗用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果觀察

【摘要】目的 觀察達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的效果，并分析其安全性。方法 選取2023年1月至2024年5月東臺市人民醫(yī)院收治的50例RRMM患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各25例。對照組患者接受硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松（BCD方案）治療，觀察組患者接受BCD方案聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療。比較兩組患者療效、骨髓異常漿細(xì)胞含量、M蛋白含量、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值）水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者療效更優(yōu)，疾病控制率更高（均Plt;0.05）。兩組患者治療后骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量均降低，且觀察組均更低（均Plt;0.05）。兩組患者治療后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且觀察組改善均更優(yōu)（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 在RRMM患者的治療中采用BCD方案聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗能有效控制疾病進(jìn)展，調(diào)節(jié)骨髓異常漿細(xì)胞和M蛋白含量，提高免疫功能，安全性理想。

【關(guān)鍵詞】達(dá)雷妥尤單抗；復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤；免疫功能

【中圖分類號】R733.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.03.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.001

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者多出現(xiàn)骨痛、貧血、腎功能損傷、高鈣血癥和反復(fù)感染等癥狀，威脅患者的生命安全[1]。目前，臨床主要以延長患者生存時間為目的，多采用免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等藥物進(jìn)行治療，但長時間用藥可能使患者出現(xiàn)耐受性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapse or refractory multiple myeloma，RRMM），影響患者預(yù)后[2]。硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松（BCD方案）是一種常用的化療方案，但由于RRMM患者的腫瘤細(xì)胞對多種藥物產(chǎn)生耐藥性[3]。因此，如何提升治療效果、改善患者生活質(zhì)量成為近年來的研究重點(diǎn)。有研究顯示，達(dá)雷妥尤單抗能夠與骨髓瘤細(xì)胞表面的CD38分子特異性結(jié)合，觸發(fā)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用[4]。基于此，本研究分析BCD方案聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗用于RRMM患者的效果，旨在為臨床治療RRMM時提供更多科學(xué)、有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2023年1月至2024年5月東臺市人民醫(yī)院收治的50例RRMM患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各25例。對照組患者年齡35～80歲，平均年齡（59.63±6.37）歲；男性13例，女性12例；病程1～4年，平均病程（2.20±0.94）年；修訂國際分期系統(tǒng)（R-ISS）分期[5]：Ⅱ期、Ⅲ期分別為10例、15例。觀察組患者年齡38～80歲，平均年齡（59.30±6.22）歲；男性14例，女性11例；病程1～4年，平均病程（2.03±0.85）年；R-ISS分期為Ⅱ期、Ⅲ期分別為12例、13例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），可比。本研究經(jīng)東臺市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合RRMM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)骨髓檢查、病理活檢等確診；⑵年齡gt;18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并重要臟器功能、認(rèn)知功能障礙者；⑵合并其他惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；⑶對本研究使用藥物過敏者；⑷預(yù)計生存期lt;6個月者。

1.2 治療方法 所有患者在耐受情況下，繼續(xù)采用初次誘導(dǎo)治療的方案。對照組患者實(shí)施BCD方案治療，其中，注射用硼替佐米（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20204018，規(guī)格：2.5 mg/瓶）皮下注射，1.3 mg/m2，最大劑量不超過3.0 mg/m2，第1～4周，2次/周，分別在第1、4、8、11、15、18、22、25天使用；第5～8周，1次/周，分別在第1、8、15、22天使用，用藥時間最少間隔72 h；注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g/瓶）靜脈注射，0.8 g/次，1次/周，連用8周；地塞米松磷酸鈉注射液（百正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022446，規(guī)格：1 mL∶2 mg）靜脈注射，20 mg/次，1次/周。8周為1個療程，治療2個療程。觀察組患者在BCD方案的基礎(chǔ)上加用達(dá)雷妥尤單抗注射液[Cilag AG，國藥準(zhǔn)字SJ20190029，規(guī)格：100 mg（5 mL）/瓶]，16 mg/kg（最大劑量不超過24 mg/kg），將藥物溶于500 mL的0.9%的氯化鈉注射液后靜脈滴注，第1～4周，1次/周，分別在第1、8、15、22天使用；第5～8周，每2周使用1次（第1天）。8周為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者療效。完全緩解（CR）：患者無軟組織腫瘤，血清、尿免疫固定電泳呈陰性，骨髓漿細(xì)胞lt;5%；部分緩解（PR）：患者髓外軟組織腫瘤直徑減少程度gt;50%，血清M蛋白減少≥50%且尿M蛋白減少≥90%，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞減少gt;50%；疾病穩(wěn)定（SD）：經(jīng)治療患者未達(dá)到CR、PR標(biāo)準(zhǔn)，但無骨質(zhì)病進(jìn)展；疾病進(jìn)展（PD）：經(jīng)治療患者存在新的髓外軟組織腫瘤，血清M蛋白增加≥25%，骨髓漿細(xì)胞增加≥25%[7]。疾病控制率=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵比較兩組患者骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量。采集患者3 mL空腹靜脈血，采用離心機(jī)離心處理（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為15 cm，時間為20 min），通過生化分析儀（寧波美康盛德生物科技有限公司，型號：MS-1280）檢測治療前后骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量。⑶比較兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平。治療前后采集患者2 mL空腹靜脈血，制備成細(xì)胞混懸液后檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，并計算CD4+/CD8+比值[儀器為流式細(xì)胞儀（鄭州華沃生物科技有限公司，型號：HwCyte-1026）]。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（貧血+血小板減少+胃腸系統(tǒng)反應(yīng)+皮疹+疲乏+神經(jīng)性頭痛+感染）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗或秩和檢驗；計量資料以（x）表示，行t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者整體療效更優(yōu)，疾病控制率更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量比較 兩組患者治療前骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；兩組患者治療后骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 兩組患者治療前各項T淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；兩組患者治療后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且觀察組改善均更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

RRMM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)異常是RRMM發(fā)生的重要基礎(chǔ)，隨著疾病的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞可能會發(fā)生新的基因突變，導(dǎo)致對現(xiàn)有治療的耐受性增強(qiáng)；同時，腫瘤細(xì)胞的自我更新能力增強(qiáng)、對凋亡信號的抵抗，也是RRMM復(fù)發(fā)的重要原因[8]。因此，如何抑制剩余腫瘤的擴(kuò)展是治療RRMM的研究重點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者整體療效更優(yōu)，疾病控制率更高；兩組患者治療后骨髓異常漿細(xì)胞含量和M蛋白含量均降低，且觀察組均更低，這提示達(dá)雷妥尤單抗用于RRMM患者能有效調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞和M蛋白含量，控制疾病進(jìn)展。分析原因為，BCD方案中，硼替佐米通過與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，阻斷其降解蛋白質(zhì)的過程，影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡的目的；環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，能夠干擾DNA的合成和復(fù)制過程，破壞DNA結(jié)構(gòu)，阻止腫瘤細(xì)胞分裂；地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素，能夠抑制炎癥細(xì)胞的聚集和活化，降低炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)；還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、降低腫瘤細(xì)胞的生存率。這3種藥物聯(lián)合使用，可通過多個機(jī)制共同作用于腫瘤細(xì)胞，控制疾病進(jìn)展[9]。達(dá)雷妥尤單抗能夠特異性地結(jié)合MM細(xì)胞表面的CD38分子，屬于CD38的單克隆抗體，直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞[10]。同時，達(dá)雷妥尤單抗還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而減少M(fèi)蛋白的產(chǎn)生和骨髓異常漿細(xì)胞的惡性增生[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，且觀察組改善均更優(yōu)，這提示達(dá)雷妥尤單抗能提高RRMM患者免疫功能。分析原因為，T淋巴細(xì)胞具有識別和消滅腫瘤細(xì)胞的能力，而達(dá)雷妥尤單抗能夠減少腫瘤細(xì)胞對T淋巴細(xì)胞的抑制作用，還能通過激活免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒性機(jī)制，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和免疫清除功能，共同促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)，改善T淋巴細(xì)胞亞群的水平[12]。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，這提示加用達(dá)雷妥尤單抗并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性理想。分析原因為，達(dá)雷妥尤單抗主要通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮藥理作用，靶向作用于腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白，減少對正常細(xì)胞的非特異性毒性作用，因此，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率[13]。

綜上所述，在RRMM患者的治療中采用BCD方案聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗能有效控制疾病進(jìn)展，調(diào)節(jié)骨髓異常漿細(xì)胞和M蛋白含量，提高免疫功能，安全性理想。

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