血清淀粉樣蛋白A、白介素6、腫瘤壞死因子α及微小RNA在膿毒癥并發(fā)急性腎損傷患兒中的表達(dá)及預(yù)后評(píng)估價(jià)值研究

【摘要】 背景 急性腎損傷（AKI）是膿毒癥常見(jiàn)并發(fā)癥，機(jī)體免疫-炎癥指標(biāo)是預(yù)測(cè)膿毒癥并發(fā)AKI患兒預(yù)后的常用指標(biāo)，目前從微小RNA（miR）方面評(píng)估的研究較少，有待臨床探究。目的 探究血清淀粉樣蛋白A（SAA）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及miR在膿毒癥并發(fā)AKI患兒中的表達(dá)，并分析其對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。方法 選取2020年3月—2023年3月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的100例膿毒癥并發(fā)AKI患兒為觀察組，另選取同期80例單純膿毒癥患兒為對(duì)照組。收集患者一般資料，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清SAA、IL-6、TNF-α水平，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p相對(duì)表達(dá)量。比較兩組序貫性器官功能衰竭（SOFA）評(píng)分、急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評(píng)分。采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性。繪制受試者工作特征（ROC）曲線探究血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI患兒死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。結(jié)果 觀察組SOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p水平均高于對(duì)照組（Plt;0.05）。住院28 d后觀察組74例患兒生存，26例患兒死亡。生存患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p均低于死亡患兒（Plt;0.05）。血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分均呈正相關(guān)（Plt;0.05）。ROC曲線結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.926（95%CI=0.856～0.969，Plt;0.05）。結(jié)論 膿毒癥并發(fā)AKI患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p異常高表達(dá)，臨床檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)水平對(duì)患兒預(yù)后評(píng)估有較高價(jià)值及預(yù)警作用。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥；急性腎損傷；血清淀粉樣蛋白A；白介素6；腫瘤壞死因子α

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 631 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0763

Expression and Prognostic Value of Serum SAA，IL-6，TNF-α and microRNAs in Children with Sepsis Complicated with Acute Kidney Injury

WANG Linna*，ZHANG Jinghui

Neonatal Intensive Care Unit，the First People's Hospital of Pingdingshan，Pingdingshan 467000，China

*Corresponding author：WANG Linna，Associate chief physician；E-mail：zhangqian2177@163.com

【Abstract】 Background Acute kidney injury（AKI）is a common complication of sepsis. Immune-inflammatory markers are commonly used to assess the prognosis of these patients. However，studies evaluating microRNAs（miR）in this context are scarce，indicating a need for further clinical investigation. Objective To investigate the expression of serum amyloid A（SAA），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor alpha（TNF-α），and miR in pediatric patients with sepsis-induced AKI and analyze their prognostic assessment value. Methods This study included 100 pediatric patients with sepsis-induced AKI admitted to the First People's Hospital of Pingdingshan from March 2020 to March 2023 as the observation group，and 80 pediatric patients with sepsis alone as the control group. General patient data were collected，and serum levels of SAA，IL-6，and TNF-α were measured using enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）. The relative expression of miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p was quantified using real-time quantitative PCR. The Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）score and the Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ（APACHE Ⅱ）score were compared between the groups. Pearson correlation analysis was used to evaluate the relationship between the levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，and miRs and the SOFA and APACHEⅡ scores. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted to explore the predictive value of these markers for mortality in pediatric patients with sepsis-induced AKI and to calculate the area under the ROC curve（AUC）. Results The observation group showed significantly higher SOFA scores，APACHE Ⅱ scores，and levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p compared to the control group（Plt;0.05）. After 28 days of hospitalization，74 patients in the observation group survived，while 26 died. Surviving patients had lower levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p compared to those who died（Plt;0.05）. Levels of serum SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，and miR-128-3p were positively correlated with SOFA and APACHEⅡ scores（Plt;0.05）. ROC curve results showed a combined predictive AUC of 0.926（95%CI=0.856-0.969，Plt;0.05）. Conclusion The serum levels of SAA，IL-6，TNF-α，miR-21-3p，miR-182-5p，miR-128-3p are abnormally high in children with sepsis complicated with AKI. Clinical detection of these indicators has a high value and early warning effect on the prognosis of children.

【Key words】 Sepsis；Acute kidney injury；Serum amyloid A；Interleukin-6；Tumor necrosis factor alpha

膿毒癥是因感染造成免疫反應(yīng)失調(diào)累及機(jī)體各系統(tǒng)導(dǎo)致的各器官功能障礙，世界范圍內(nèi)每年有120萬(wàn)例膿毒癥患兒，病死率達(dá)4%～50%；急性腎損傷（AKI）是威脅膿毒癥患兒生命的常見(jiàn)并發(fā)癥之一［1-2］。血清淀粉樣蛋白A（SAA）對(duì)機(jī)體感染、炎癥刺激過(guò)程具有調(diào)控作用，有研究表明SAA與膿毒癥嚴(yán)重程度有關(guān)，在膿毒癥休克中呈高表達(dá)［3-4］。白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）是臨床常用免疫炎性因子，在膿毒癥患兒全身炎癥反應(yīng)進(jìn)展過(guò)程中可促使機(jī)體炎癥加重［5］。微小RNA（microRNAs，miR）作為基因調(diào)控因子可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖等多種生物學(xué)功能，在腎臟疾病中發(fā)揮重要作用，研究表明miR參與了AKI的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程［6］。但miR-182-5p、miR-21-3p、miR-128-3p在膿毒癥并發(fā)AKI患兒的研究較少，基于此，本研究嘗試聯(lián)合血清SAA、IL-6、TNF-α及miR評(píng)估膿毒癥并發(fā)AKI患兒預(yù)后，旨在為患兒的早期臨床干預(yù)提供參考，改善患兒預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年3月—2023年3月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的100例膿毒癥并發(fā)AKI患兒為觀察組，另選取同期80例單純膿毒癥患兒為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒癥診斷符合《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專(zhuān)家共識(shí)（2015版）》［7］；（2）AKI診斷符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）急性腎損傷臨床實(shí)踐指南［8］，符合以下任意1項(xiàng)①血肌酐（Scr）水平上升至基線150%，②48 h內(nèi)Scr較基線上升26.5 μmol/L，③尿量連續(xù)6 h以上減少（lt;0.5 mL·kg-1·h-1）；（3）無(wú)免疫抑制劑、激素長(zhǎng)期用藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在急、慢性腎衰竭史；（2）有腎臟移植手術(shù)史；（3）病情危急，入院24 h內(nèi)死亡；（4）有腎毒性藥物用藥史；尿路梗阻、腎炎等腎后性因素所致AKI；（5）近期曾接受造影劑檢查；（6）伴有良、惡性腫瘤疾病。本研究通過(guò)平頂山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（審核號(hào)：202003268），所有患兒家屬知情同意并簽字。

1.2 方法

1.2.1 SAA、IL-6、TNF-α檢測(cè)：于入院次日采集4 mL

空腹肘靜脈血，以3 500 r/min離心10 min（離心半徑

8 cm），取血清，采用磁敏免疫分析儀（深圳博識(shí)診斷技術(shù)有限公司，型號(hào)：M16），以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清SAA、IL-6、TNF-α水平。

1.2.2 miR檢測(cè)：于入院次日采集4 mL空腹肘靜脈血，離心處理，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)miR。應(yīng)用血清RNA提取分離試劑（德國(guó)Qiagen公司）進(jìn)行總RNA提取，加入特異性反轉(zhuǎn)錄引物，進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，取cDNA，加入引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng)，反應(yīng)條件：95℃ 2 min，95℃ 30 s，62℃ 30 s，72℃ 20 s，共40個(gè)循環(huán)。以U6為內(nèi)參基因，引物序列如下，miR-21-3p正向：5'-ACTCCTACGACTTAGACATG-3'，反向：5'-GACTGTATGCTGTCGTAG-3'；miR-182-5p正向：5'-ACTACTTCGACTGAGACACG-3'，反向：5'-GTCTGCATGCTGTCCTTG-3'；miR-128-3p正向：5'-GGTCACAGTGAAC-CGGTG-3'，反向：5'- GTGCAGGGTCCGAGGT-3'。采用2-ΔΔCt法計(jì)算miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p相對(duì)表達(dá)量，重復(fù)3次取平均值。

1.3 觀察指標(biāo)

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者一般資料。比較兩組序貫性器官功能衰竭（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評(píng)分、急性生理與慢性健康（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分，其中SOFA評(píng)分包括機(jī)體6項(xiàng)系統(tǒng)功能（心血管、肝臟、呼吸、中樞神經(jīng)、腎臟及血液系統(tǒng)），每項(xiàng)計(jì)4分，總計(jì)24分；APACHE Ⅱ評(píng)分包括3個(gè)維度，共計(jì)71分［年齡（0～6分）、急性生理學(xué)（0～60分）、慢性健康狀況（2～5分）］，兩項(xiàng)評(píng)估量表均以分值越高表示病情越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性。繪制受試者工作特征（ROC）曲線探究血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI患兒死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況

觀察組患兒年齡2～13歲，BMI 13～19 kg/m2，呼吸20～30次/min，心率101～132次/min。對(duì)照組患兒年齡2～12歲，BMI 12～19 kg/m2，呼吸20～32次/min，心率102～136次/min。兩組患兒性別、年齡、BMI、感染部位、呼吸、心率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組SOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較

觀察組SOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組SOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（x-±s，分）

Table 2 Comparison of SOFA scores and APACHE Ⅱ scores between the two groups

組別 例數(shù) SOFA評(píng)分 APACHE Ⅱ評(píng)分

對(duì)照組 80 4.22±1.39 15.06±4.07

觀察組 100 5.64±1.71 17.09±5.03

t值 6.007 2.924

P值 lt;0.001 0.004

注：SOFA=序貫性器官功能衰竭，APACHE Ⅱ=急性生理與慢性健康。

2.3 兩組血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平比較

觀察組血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性分析

血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分均呈正相關(guān)（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 觀察組不同預(yù)后生存狀態(tài)患兒血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平比較

住院28 d后觀察組74例患兒生存，26例患兒死亡。生存患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p均低于死亡患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表5。

2.6 血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI患兒死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-128-3p、miR-182-5p預(yù)測(cè)患兒死亡的ROC曲線，獲取曲線下面積（AUC）。構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)模型并計(jì)算AUC。ROC曲線結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.926（95%CI=0.856～0.969，Plt;0.05），見(jiàn)表6、圖1。

表4 血清SAA、IL-6、TNF-α及miR水平與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性分析

Table 4 Correlation analysis of serum levels of SAA，IL-6，TNF-α and miR with SOFA and APACHEⅡ scores

指標(biāo) SOFA評(píng)分 APACHE Ⅱ評(píng)分

r值 P值 r值 P值

SAA 0.638 lt;0.05 0.572 lt;0.05

IL-6 0.743 lt;0.05 0.624 lt;0.05

TNF-α 0.624 lt;0.05 0.617 lt;0.05

miR-21-3p 0.755 lt;0.05 0.746 lt;0.05

miR-182-5p 0.801 lt;0.05 0.741 lt;0.05

miR-128-3p 0.763 lt;0.05 0.724 lt;0.05

3 討論

膿毒癥是一種復(fù)雜綜合性疾病，以免疫紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)受損、代謝異常為主要特征。AKI病程進(jìn)展快、病死率高，是膿毒癥病情進(jìn)展中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［9］。臨床認(rèn)為，膿毒癥并發(fā)AKI的主要機(jī)制在于炎癥反應(yīng)失衡，可引起腎組織損傷、腎小管炎性壞死，同時(shí)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)還會(huì)影響腎髓質(zhì)灌注，導(dǎo)致腎臟局部缺血，進(jìn)而造成腎臟功能急性損傷［10-11］。

本研究顯示，膿毒癥并發(fā)AKI患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p水平明顯高于單純膿毒癥患兒，提示血清SAA、IL-6、TNF-α及miR可能參與膿毒癥患兒AKI的發(fā)生。其中SAA屬急性時(shí)相蛋白，合成于肝臟，存在于血液循環(huán)，健康狀態(tài)下機(jī)體SAA水平較低。IL-6、TNF-α是臨床常用炎癥因子，機(jī)體感染發(fā)生后IL-6、TNF-α等因子高表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)SAA分泌，使SAA水平在3～6 h內(nèi)迅速升高。目前臨床發(fā)現(xiàn)SAA在2型糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥中均有升高［12-13］。SAA可結(jié)合機(jī)體高密度脂蛋白，通過(guò)上調(diào)ERK通路磷酸化，促進(jìn)IL-6、白介素8（IL-8）等多種細(xì)胞因子釋放，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過(guò)程［14-16］。劉向龍等［17］研究顯示，膿毒癥休克預(yù)后不良患者中血清SAA水平上調(diào)，在患者預(yù)后評(píng)估中有一定價(jià)值。本研究顯示，血清SAA、IL-6、TNF-α與SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分均呈正相關(guān)，表明SAA、IL-6、TNF-α參與膿毒癥并發(fā)AKI患兒病情進(jìn)展，能一定程度反映腎損傷情況。

有研究發(fā)現(xiàn)，miR作為內(nèi)源非編碼小RNA，可通過(guò)細(xì)胞增殖、代謝、凋亡、缺血缺氧等生物學(xué)過(guò)程及炎癥反應(yīng)對(duì)AKI的發(fā)生進(jìn)展起到調(diào)控作用，可作為膿毒癥并發(fā)AKI診斷的特異性標(biāo)志物［18-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單純膿毒癥患兒，膿毒癥并發(fā)AKI患兒血清miR-182-5p、miR-21-3p、miR-128-3p水平較高，說(shuō)明miR可能參與膿毒癥患兒AKI的發(fā)生。左爽等［21］研究表明，血清miR-128-3p在膿毒癥并發(fā)AKI患兒高表達(dá)。宋微等［22］指出，血清miR-21-3p水平對(duì)重癥急性胰腺炎患者AKI發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，該結(jié)果表明miR-21-3p參與AKI病情發(fā)生、進(jìn)展。郭艷梅等［23］研究結(jié)果顯示，膿毒癥患兒中伴有AKI者血清miR-182-5p水平高于無(wú)AKI者。本研究相關(guān)性分析顯示血清miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與膿毒癥并發(fā)AKI患兒SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分均呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示血清miR水平與膿毒癥并發(fā)AKI患兒病情程度有關(guān)，其表達(dá)升高可能是膿毒癥并發(fā)AKI患兒腎細(xì)胞嚴(yán)重受損，主動(dòng)或被動(dòng)分泌miR進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致外周血中miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p表達(dá)升高［24］。進(jìn)一步研究顯示，與死亡患兒相比較，生存患兒血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p均較低，提示上述指標(biāo)與膿毒癥并發(fā)AKI患兒預(yù)后有關(guān)。本研究繪制了血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p預(yù)測(cè)膿毒癥并發(fā)AKI患兒預(yù)后的ROC曲線，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC最大，為0.926，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)可提升對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，且血清SAA、IL-6、miR-182-5p、TNF-α、miR-21-3p、miR-128-3p不同表達(dá)水平可預(yù)測(cè)患兒死亡危險(xiǎn)度，對(duì)臨床早期干預(yù)有指導(dǎo)意義。

4 小結(jié)

血清SAA、IL-6、TNF-α、miR-21-3p、miR-182-5p、miR-128-3p與膿毒癥并發(fā)AKI患兒病情程度聯(lián)系密切，臨床檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)水平對(duì)評(píng)估、及時(shí)干預(yù)患兒預(yù)后有一定作用。

作者貢獻(xiàn)：王林娜設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)，實(shí)施研究過(guò)程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；張靖輝實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2023-09-11；修回日期：2024-04-22）

（本文編輯：鄒琳）

基金項(xiàng)目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃（聯(lián)合共建）項(xiàng)目（LHGJ20191532）

引用本文：王林娜，張靖輝. 血清淀粉樣蛋白A、白介素6、腫瘤壞死因子α及微小RNA在膿毒癥并發(fā)急性腎損傷患兒中的表達(dá)及預(yù)后評(píng)估價(jià)值研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2025，28（3）：293-298. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0763. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.